Nefropatia cukrzycowa zaliczana jest do późnych powikłań cukrzycy o charakterze mikroangiopatii. Charakteryzuje się zwyrodnieniem małych naczyń krwionośnych kłębków nerkowych w przebiegu długotrwale występującej hiperglikemii. Nefropatia cukrzycowa manifestuje się obecnością mikroalbuminurii lub białkomoczu. Prowadzić to może do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek.

Epidemiologia

Klinicznie jawna nefropatia u chorych na cukrzycę typu 1 rozwija się u około 35–45% pacjentów. Wśród osób chorych na cukrzycę typu 2 częstość tego powikłania wynosi około 20%. Nefropatia cukrzycowa stanowi najważniejszą przyczynę schyłkowej niewydolności nerek, obejmując około 30% wszystkich jej przypadków.

Patogeneza

Najistotniejszym niekorzystnym czynnikiem metabolicznym wpływającym na rozwój nefropatii cukrzycowej jest hiperglikemia. Hiperglikemia powoduje zwiększenie przemiany glukozy (szlak poliolowy) i produkcji sorbitolu, redukcję ilości mioinozytolu w tkankach, wzrost aktywności kinazy białkowej C, co prowadzi do patologicznego wzrostu i syntezy w komórkach śródbłonka i mięśniach gładkich naczyń. Ponadto hiperglikemia wywiera wpływ na nieenzymatyczną glikację błony podstawnej kłębków nerkowych oraz macierzy mezangium, powoduje utratę ujemnego ładunku błony filtracyjnej, przyczyniając się do wzrostu ciśnienia wewnątrzkłębkowego i hiperfiltracji kłębków.

W rozwoju nefropatii cukrzycowej znaczenie posiada również wpływ czynników wzrostowych angiotensyny II, płytkopochodnego czynnika wzrostowego (PDGF), endoteliny, transformującego czynnika wzrostowego (TGFß), insulinopodobnego czynnika wzrostowego (IGF‑1). Znaczącą rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej, u chorych na cukrzycę typu 1, odgrywają czynniki genetyczne (polimorfizm genów układu renina-angiotensyna-aldosteron). Stwierdzono także podwyższoną aktywność enzymu konwertującego angiotensynę w surowicy krwi i w kłębkach nerkowych u chorych na cukrzycę typu 2 powikłaną nefropatią cukrzycową. Do czynników ryzyka wystąpienia nefropatii cukrzycowej należą choroby układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie rodzinnym, podwyższone stężenie proreniny w osoczu, obecność mikroalbuminurii i nadciśnienia tętniczego.

Obraz kliniczny i rozpoznanie nefropatii cukrzycowej

Podział nefropatii cukrzycowej (wg Mogensena) obejmuje 5 okresów.

I okres nefropatii cukrzycowej występuje od początku choroby. Stwierdza się w nim powiększenie rozmiarów nerek i kłębków nerkowych, wzrost filtracji kłębkowej o 20–50% (ponad150 ml/min), prawidłowe wydalanie albumin (ponad 30 mg/dobę). Podczas właściwej kontroli metabolicznej zmiany w tym okresie są odwracalne. U chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego, u chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się często podwyższone wartości ciśnienia tętniczego.

II okres choroby przebiega w 2–5 roku trwania cukrzycy. Występują w nim zmiany histologiczne (pogrubienie błony podstawnej naczyń włosowatych, rozrost mezangium kłębków ze wzrostem depozytów glikoprotein) bez objawów klinicznych, stwierdzana jest prawidłowa lub zwiększona filtracja kłębkowa oraz, u prawie wszystkich chorych, występuje normoalbuminuria (pojawienie się mikroalbuminurii w granicach wartości prawidłowych, tj. 10–20 mg/24 h może być uznane za nieprawidłowe) lub okresowo zwiększona albuminuria (np. w godzinach nocnych). Obecność mikroalbuminurii stanowi wczesny objaw uszkodzenia nerek i sugeruje dalszą progresję choroby nerek w przyszłości. W tej fazie choroby leczenie hipotensyjne wpływa na zmniejszenie frakcji filtracyjnej i redukcję wydalania albumin. Na tym etapie choroby ciśnienie tętnicze w przebiegu cukrzycy typu 1 pozostaje prawidłowe, ale następuje powolny wzrost jego wartości (około 1 mmHg na rok). Dotychczasowe badania wykazują, że nadciśnienie tętnicze nie jest czynnikiem niezbędnym do rozwoju nefropatii cukrzycowej. Wzrost ciśnienia tętniczego poprzedzony jest wystąpieniem albuminurii, jednak wystąpienie nadciśnienia tętniczego nasila zaburzenia hemodynamiczne w obrębie kłębków nerkowych, przyspieszając progresję zmian.

III okres choroby stanowi fazę rozpoczynającej się nefropatii cukrzycowej (nefropatia wczesna, utajona) u około 35% chorych między 5 a 10–15 rokiem trwania cukrzycy. Następuje dalsze zwiększanie grubości błony podstawnej i powiększanie macierzy mezangium kłębków ze stopniowym wyłączaniem ich funkcji. Wielkość filtracji kłębkowej początkowo utrzymuje się powyżej normy, natomiast w okresie późniejszym ulega zmniejszeniu do około 130 ml/min wraz ze stopniowo zwiększającą się mikroalbuminurią pochodzenia kłębkowego (30–300 mg/24 h). Wydalanie albumin wzrasta średnio o około 20% rocznie. U części chorych stwierdza się umiarkowany wzrost wartości ciśnienia tętniczego (przy braku leczenia hipotensyjnego średnio o 3 mmHg na rok). W tej fazie choroby wdrożenie leczenia hipotensyjnego przyczynia się do zmniejszenia mikroalbuminurii i stabilizacji przesączania kłębkowego, a jak wiadomo mikroalbuminuria jest czynnikiem rozwoju jawnej nefropatii. Jeżeli nie zostanie zastosowane odpowiednie leczenie, to u około 90% z nich dojdzie do rozwoju jawnej nefropatii cukrzycowej.

IV okres nefropatii cukrzycowej występuje po 15–25 latach trwania cukrzycy. U około 35% chorych dochodzi do wystąpienia klinicznie jawnej (późnej) nefropatii cukrzycowej. W fazie tej postępuje zmniejszanie przepływu krwi przez nerki i ograniczenie wielkości filtracji kłębkowej ze 130–70 ml/min do 30–10 ml/min (redukcja o około 10 ml/min na rok) uzależnione od szybkości wyłączania kłębków nerkowych. W tej fazie choroby stwierdza się klinicznie postępujący białkomocz pochodzenia kłębkowego (makroalbuminuria powyżej 300 mg/24 h). Okres ten charakteryzuje się u większości (ponad 80%) chorych podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego (przy braku leczenia hipotensyjnego – wzrost wartości ciśnienia tętniczego o 5 mmHg/rok). Leczenie hipotensyjne również w tej fazie zwalnia postęp choroby.

V okres nefropatii cukrzycowej stwierdza się po 25–30 latach trwania cukrzycy. Dochodzi w nim do schyłkowej niewydolności nerek (nefropatia schyłkowa, mocznica). Następuje zamknięcie kłębków nerkowych, znacznym ograniczeniem wielkości filtracji kłębkowej (poniżej 10 ml/min) i redukcją białkomoczu (spowodowaną zamknięciem nefronów). W tym okresie choroby nadciśnienie tętnicze występuje u wszystkich pacjentów. Schyłkowej nefropatii cukrzycowej towarzyszą późne, pozanerkowe powikłania cukrzycy, które bywają bezpośrednią przyczyną zgonów u około połowy chorych.

Obecność nefropatii cukrzycowej przyczynia się do istotnego wzrostu ryzyka zgonów z powodu powikłań sercowo-naczyniowych.

Zapobieganie i leczenie nefropatii cukrzycowej

Skuteczne zapobieganie i leczenie nefropatii cukrzycowejpolega na ograniczaniu i likwidacji czynników patogenetycznych. Potwierdzono, że najwłaściwszym sposobem przeciwdziałania rozwojowi nefropatii cukrzycowej jest intensywna insulinoterapia (wielokrotne wstrzyknięcia insuliny lub ciągły podskórny wlew insuliny) W badaniu Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) udokumentowano, że dobre wyrównanie metaboliczne cukrzycy (dążenie do uzyskania wartości zbliżonych do normoglikemii) przyczynia się do redukcji mikroalbuminurii u 35% chorych, a albuminurii u 50%.

Również u chorych na cukrzycę typu 2, dla osiągnięcia tego celu, często niezbędne jest wdrożenie insulinoterapii. Perspektywy prewencji rozwoju nefropatii cukrzycowej polegają na próbach zastosowania: glikozaminoglikanów (mieszanina frakcji heparynowej z frakcją siarczanu dermotanu, np. sulodeksyd), analogów prostacykliny, inhibitorów reduktazy aldolazy, pochodnych aminoguanidyny, somatostatyny, leków blokujących fosfodiesterazę (np. cilostazol), kwasu acetylosalicylowego.

Leczenie nefropatii cukrzycowej obejmuje zmianę trybu życia polegającą na zwiększeniu aktywności fizycznej, redukcji masy ciała, ograniczeniu sodu w diecie poniżej 100 mmoli/dobę, zaprzestaniu palenia papierosów. Niezbędne jest ograniczenie podaży białka w diecie, gdyż dieta wysokobiałkowa powoduje wzrost filtracji kłębkowej. Wskazana podaż białka w diecie u chorych z cukrzycą bez powikłań wynosi 0,8–1,0 g/kg m.c./24 h, zaś u chorych z mikroangiopatią i makroangiopatią 0,6–0,7 g/kg m.c./24 h.

Lipidy również odgrywają pewną rolę w patogenezie nefropatii cukrzycowej, która polega na kumulacji lipoprotein w mezangium kłębków nerkowych, stymulacji rozplemu komórek i rozroście macierzy. Z tego powodu dieta powinna uwzględniać redukcję spożycia tłuszczów poniżej 30%, w tym tłuszczów nasyconych do poniżej 10% oraz cholesterolu poniżej 300 mg/24 h. Jeśli stężenie cholesterolu całkowitego wynosi powyżej 6,5 mmol/dl, a stężenie triglicerydów ponad 2,2 mmol/dl, to niezbędne jest wdrożenie leczenia farmakologicznego (statyny, fibraty). Należy zastosować leczenie farmakologiczne, tak aby uzyskać wartość ciśnienia tętniczego poniżej 130/80 mmHg, u pacjentów z proteinurią powyżej 1,0 g/24 h wartości poniżej 125/75 mmHg.

Zalecana farmakoterapia w przebiegu nefropatii cukrzycowej:

• inhibitory konwertazy angiotensyny I (długo działające) lub w przypadku złej tolerancji leków z tej grupy, antagoniści receptora AT1
• u chorych na cukrzycę z mikroalbuminurią i nefropatią, źle tolerujących terapię inhibitorami konwertazy angiotensyny I i/lub antagonistami receptora AT1 stosowane są:
  • niedihydropirydynowi antagoniści wapnia (np. werapamil), dihydropirydynowi antagoniści wapnia (np. amlodypina) zastosowani w terapii skojarzonej
  • β‑adrenolityki
  • leki moczopędne tiazydopodobne (np. indapamid) oraz leki moczopędne pętlowe – jeśli stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 167 µM (2 mg/dl).