W naturalnym przebiegu cukrzycy, niezależnie od jej typu, dochodzi w miarę upływu czasu jej trwania do rozwoju późnych powikłań naczyniowych o typie mikro- i makroangiopatii. Pomimo ogromnego postępu medycyny ostatnich lat, rozwój późnych powikłań naczyniowych cukrzycy pozostaje najistotniejszym problemem współczesnej diabetologii. Prowadzą one zarówno do istotnego pogorszenia jakości życia, jak i skrócenia czasu przeżycia. Dostępne badania, zarówno obserwacyjne jak też interwencyjne, wskazują na istnienie ścisłego związku pomiędzy nasileniem i czasem trwania hiperglikemii a ryzykiem rozwoju przewlekłych powikłań naczyniowych cukrzycy, zwłaszcza o charakterze mikroangiopatii. Zależność tę wykazano zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i cukrzycę typu 2. Wśród metod kontroli glikemii, a tym samym poprawy wyrównania metabolicznego, wyróżnić należy stosowanie insuliny, hormonu niezbędnego do prawidłowego metabolizmu zarówno węglowodanów, jak i białek oraz lipidów.

Insulinoterapia w cukrzycy jest sposobem utrzymywania chorych przy życiu, zaś intensywna insulinoterapia jest sposobem na zapobieganie powikłaniom, inwalidztwu i przedwczesnej śmierci. Ma ona dać szansę chorym na pełny udział w życiu społecznym i ekonomicznym.

Tak prowadzona terapia prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju późnych powikłań cukrzycy. Wieloletnie badania prospektywne wskazują jednoznacznie, że u chorych na cukrzycę typu 1, sposób leczenia ma istotny wpływ na występowanie i progresję późnych powikłań choroby, takich jak nefropatia, retinopatia, czy neuropatia cukrzycowa . W cytowanych badaniach, u chorych leczonych metodą intensywnej insulinoterapii stwierdzono znacznie mniejszą częstość pojawienia się późnych powikłań choroby, a u chorych, u których powikłania już występowały, zauważono istotnie spadającą szybkość ich progresji.

U chorych na cukrzycę typu 1 intensywna insulinoterapia powinna być zasadniczym sposobem leczenia. Ten model leczenia pozwala na lepsze wyrównanie cukrzycy i unikanie znacznej hiperglikemii, przy równocześnie mniejszym ryzyku hipoglikemii. Pozwala to także na zachowanie dotychczasowej aktywności życia.

U osób zdrowych we krwi i płynach ustrojowych zawsze znajduje się insulina w stężeniu podstawowym. Po bodźcach pokarmowych, które powodują wzrost wartości glikemii, następuje dodatkowe wydzielanie insuliny warunkujące utrzymanie homeostazy glikemii. Ocenia się, że sekrecja insuliny u osoby zdrowej o masie 70 kg waha się między 0,5 a 1 u/h (20-40 U/d). Na podstawie tych danych można ocenić dobowe zapotrzebowanie u chorych na cukrzycę typu 1, u których występuje brak endogennej insuliny. Analiza fizjologicznego dobowego profilu insulinemii wskazuje, że nie jest możliwe uzyskanie homeostazy glikemii w przypadku podawania insuliny w jednym czy w dwóch wstrzyknięciach na dobę. Taki sposób insulinoterapii nie odwzorowuje wydzielania fizjologicznego i nie zapewnia zniesienia poposiłkowych wzrostów poziomu glukozy.

Intensywna, funkcjonalna insulinoterapia polega na podawaniu insuliny krótko działającej lub jej analogów bezpośrednio przed posiłkiem oraz na podawaniu insuliny o przedłużonym działaniu (dwa razy dziennie) lub insuliny długo działającej (1 raz dziennie, wieczorem). Intensywną funkcjonalną insulinoterapię, poza wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny w ciągu doby cechują:

 

Niemożliwe jest prowadzenie intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii bez prowadzenia samokontroli. Polega ona na kontrolowaniu stężenia glukozy we krwi włośniczkowej kilkakrotnie (przynajmniej 4-krotnie) w ciągu dnia.

W modelu intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii możliwe jest przesunięcie pory posiłków a nawet ich opuszczenie:

 

Skuteczność intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii zależy również od przyjęcia wyraźnie określonych, docelowych wartości glikemii, akceptacji przez chorego systematycznej edukacji oraz możliwości jego kontaktu ze specjalistycznym zespołem leczącym .

Intensywną insulinoterapię z użyciem klasycznych, rozpuszczalnych insulin ludzkich cechuje niestety szereg ograniczeń. Po podskórnym wstrzyknięciu insulina rozpuszczalna nie jest zdolna do naśladowania fizjologicznego wzorca wydzielania insuliny endogennej obserwowanego po posiłkach u osób bez cukrzycy. Początek działania jest opóźniony (30-60 min po wstrzyknięciu), co wynika z czasu koniecznego do przejścia postaci heksamerowej do monomerowej. Powinna zatem być wstrzykiwana 30-60 min przed posiłkiem. Jednocześnie charakteryzuje się przedłużonym, 6-8 h po wstrzyknięciu, działaniem. Należy również pamiętać, że im wyższa dawka tym dłuższy czas działania. Ponadto wchłanianie i czas działania zależne są także od miejsca wstrzyknięcia. W efekcie, zwłaszcza przy nieprzestrzeganiu przez chorego reżimu czasowego podskórnego podania insuliny klasycznej, możemy obserwować wyższe wartości glikemii w okresach okołoposiłkowych, a także zwiększone, wynikające z następowej hiperinsulinemii, ryzyko epizodów hipoglikemii w okresach międzyposiłkowych. To w efekcie prowadzi do stosowania dodatkowych przekąsek, przyrostu masy ciała i w konsekwencji nasilenia insulinooporności z wszystkimi następstwami.

Zastosowanie szybko i krótko działającego analogu insuliny, w porównaniu do klasycznej rozpuszczalnej insuliny ludzkiej charakteryzuje się większą wygodą dla chorego – możliwość wstrzyknięcia bezpośrednio przed a nawet po posiłku i lepszego dopasowania dawki insuliny do zawartości węglowodanowej posiłku, niższymi wartościami glikemii 2 godziny po posiłku, a także mniejszym ryzykiem hipoglikemii, zwłaszcza ciężkich hipoglikemii w okresie międzyposiłkowym oraz w godzinach wieczorno-nocnych.

Modyfikacja struktury cząsteczki insuliny powoduje zdecydowanie łatwiejsząw porównaniu do klasycznej insuliny ludzkiej, dysocjację heksamerów do dimerów a następnie monomerów, co powoduje, że insuliny analogowe podane podskórnie utrzymują się w obrębie tkanki podskórnej w postaci monomerycznej. Pozwala to na bardzo szybkie wchłanianie i wytwarzanie stężenia terapeutycznego we krwi, najczęściej już w czasie 0-5 minut od momentu wstrzyknięcia. Szczytowe działanie osiąga po 40-60 minutach, a całkowity czas działania nie przekracza 4-5 godzin, co powoduje, że przy stosowaniu krótko działających insulin analogowych w schemacie intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii bezpośrednio przed posiłkiem, szczyt aktywności preparatu pokrywa się ze szczytem narastania glikemii poposiłkowej. Z jednej strony powoduje to skuteczniejsze w odniesieniu do insulin klasycznych obniżanie posiłkowych przyrostów glikemii, z drugiej natomiast zmniejsza też ryzyko międzyposiłkowej hiperinsulinemii i następowej hipoglikemii zmuszającej chorego do stosowania przekąsek. Powyższe cechy farmakodynamiczne pozwalają także na ewentualne dostrzyknięcia krótko działających analogów w przypadku spożycia dodatkowych posiłków bez zwiększania ryzyka hipoglikemii. Co ważne, powinowactwo insulin analogowych do receptora insulinowego nie różni się od prezentowanego przez klasyczne insuliny ludzkie.

Wprowadzenie do terapii analogowych insulin długo działających, takich jak glargine czy detemir charakteryzujących się z jednej strony wydłużonym do 24 godzin czasem działania, z drugiej natomiast bezszczytowym, w przeciwieństwie do klasycznej insuliny NPH, profilem działania odtwarzającym niemal ściśle farmakokinetykę i farmakodynamikę ciągłego, podskórnego wlewu insuliny (CSII), stworzyło nowe możliwości nowoczesnej strategii intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii. Glarginina będąca roztworem o pH 4,0, po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej o obojętnym pH tworzy mikrostrąty, z których uwalnia się powoli, dając stałe, równomierne i utrzymujące się przez 24 godziny podstawowe stężenie insuliny. W przypadku insuliny detemir efekt przedłużonego i jednocześnie bezszczytowego działania jest następstwem połączenia cząsteczki insuliny z resztą kwasu tłuszczowego. Prowadzi to do związania z albuminami osocza i dłuższe utrzymywanie w krążeniu.

Funkcjonalna, intensywna insulinoterapia łącząca podaż krótko i szybko działającej insuliny analogowej w postaci bolusów około posiłkowych z analogiem insuliny o przedłużonym do 24 godzin i bezszczytowym profilu działania pozwalającym odtworzyć zbliżone do fizjologii stężenie podstawowe insuliny w okresie międzyposiłkowym wydaje się być idealnym niemal odtworzeniem warunków fizjologii.

Co ważne, z punktu widzenia praktyki klinicznej i możliwego do uzyskania optymalnego wyrównania metabolicznego, insuliny analogowe umożliwiają jednoczesnie ich stosowanie w ścisłym związku z przyjmowanymi posiłkami, a jak wynika z badań jedynie 36% chorych na cukrzycę stosujących klasyczną insulinoterapię przestrzega odstępu czasowego 30-45 minut pomiędzy wstrzyknięciem insuliny a początkiem posiłku.

Niestety niekorzystnym aspektem intensyfikacji leczenia hipoglikemizującego jest wzrost częstości występowania epizodów hipoglikemii. W badaniu DCCT u 50% chorych leczonych intensywnie i 21% leczonych konwencjonalnie obserwowano więcej niż jeden epizod ciężkiej hipoglikemii. Należy jednak pamiętać, iż ryzyko hipoglikemii przy intensywnej insulinoterapii należy rozważać w kontekście wysokiego ryzyka powikłań naczyniowych i ich wpływu na jakość życia chorych. Dostępny od niedawna system ciągłego monitorowania glikemii (CGMS), dzięki możliwości 72-godzinnego zapisu profilu glikemii pozwala nie tylko stwierdzić wzrosty glikemii powyżej założonego celu terapeutycznego, lecz także wykryć nierozpoznane epizody hipoglikemii. Poprzez odpowiednią modyfikację insulinoterapii można zredukować ryzyko ich wystąpienia. W tym wypadku również, z uwagi na prezentowane właściwości farmakodynamiczne, insuliny analogowe wykazują przewagę w odniesieniu do intensywnej insulinoterapii z użyciem klasycznych insulin ludzkich. Całkowite ryzyko wystąpienia jakichkolwiek, w tym również ciężkich, epizodów hipoglikemii a zwłaszcza hipoglikemii w godzinach nocnych przy ich stosowaniu jest istotnie niższe, co poprawia bezpieczeństwo intensywnej insulinoterapii, ale także komfort życia chorych.

Podsumowując, wydaje się, iż optymalna strategia funkcjonalnej, intensywnej insulinoterapii winna obejmować podaż szybko i jednocześnie krótko działającego analogu insuliny w okresie posiłków oraz ciągły, podskórny wlew insuliny lub podaż analogu o przedłużonym działaniu celem odtworzenia najbardziej zbliżonego do fizjologicznego ideału stężenia podstawowego a w konsekwencji takiej terapii uzyskania optymalnego, zabezpieczającego przed rozwojem i progresją powikłań naczyniowych, wyrównania metabolicznego.