Cukrzyca ciążowa a ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego u matki i dziecka
Cukrzyca ciążowa (GDM, ang. gestational diabetes melitus), definiowana jako różnego stopnia zaburzenia tolerancji węglowodanów, po raz pierwszy rozpoznane lub rozwijające się w czasie ciąży, stanowi powikłanie 0,6–15% ciąż (w Polsce około 3,4%) [1,2]. Patogeneza GDM pozostaje dyskusyjna, wiadomo jednak, że kluczową rolę w jej rozwoju odgrywają, podobnie jak w cukrzycy typu 2, narastająca insulinooporność i nieadekwatna w stosunku do potrzeb sekrecja insuliny, będąca wynikiem defektu wydzielniczego komórek β trzustki [1].
Zaburzenia tolerancji glukozy zwykle ustępują po porodzie, jednak u ponad połowy pacjentek w okresie następnych 5–10 lat ujawniają się stany przedcukrzycowe lub cukrzyca typu 2 [3]. Badania Damma i wsp., opublikowane w latach dziewięćdziesiątych, wykazały zaburzenia tolerancji glukozy u 34,4% pacjentek, które przebyły cukrzycę ciążową, w porównaniu z 5,3% u kobiet bez GDM w wywiadzie [4]. Jeszcze bardziej niepokojące wyniki przyniosły badania Lauenborg i wsp., przeprowadzone kilka lat później, które ujawniły cukrzycę typu 2 u 40% oraz upośledzoną tolerancję glukozy u 27% kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej [5]. Autorzy zwracają uwagę, że częstość zaburzeń tolerancji glukozy w tej grupie wzrosła znacząco w ostatnich latach, co wiąże się prawdopodobnie z epidemią otyłości i cukrzycy typu 2 w krajach rozwiniętych. Natomiast badania Konarzewskiej i wsp. wykazały, że średnio 6 lat po porodzie zaburzenia tolerancji glukozy dotyczyły ponad 50% pacjentek z cukrzycą ciążową w wywiadzie, w tym 63,3% leczonych insuliną w trakcie ciąży oraz 30,1% leczonych wyłącznie dietą [6]. Z kolei Cypryk i wsp. dowiedli w swoich badaniach, że w ciągu 5–10 lat po porodzie cukrzyca rozwinęła się u 18,7%, natomiast upośledzona tolerancja glukozy u 13,5% pacjentek z GDM w wywiadzie [7]. Opublikowana przez Kim i wsp. metaanaliza 28 badań dotyczących częstości i czynników ryzyka cukrzycy typu 2 u kobiet leczonych z powodu cukrzycy ciążowej wykazała, że zależnie od grupy etnicznej i kryteriów diagnostycznych, ryzyko to wynosiło od 2,6% do 70%, zaś główny czynnik predysponujący stanowiły wysokie wartości glikemii w momencie rozpoznania GDM [8]. Niektórzy autorzy zwracają ponadto uwagę na wczesne ujawnienie się cukrzycy w czasie ciąży (przed 24. tygodniem) oraz konieczność leczenia insuliną [6,8]. Najnowsze badania sugerują, że cukrzyca ciążowa i cukrzyca typu 2 mogą mieć wspólne podłoże genetyczne, tj. niektóre warianty genów (TCF7L2, CDKAL1, SLC30A8, HHEX/IDE, CDKN2A/2B, IGF2BP2, FTO, TCF2, PPARG i KCNJ11) związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, mogą predysponować również do wystąpienia GDM [9–11]. Szczególne zainteresowanie budzi polimorfizm genu kodującego czynnik transkrypcyjny TCF7L2 (ang. transcription factor 7-like 2), związany z upośledzeniem sekrecji insuliny stymulowanej przez glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) [10,11].
Zaburzenia tolerancji glukozy zwykle ustępują po porodzie, jednak u ponad połowy pacjentek w okresie następnych 5–10 lat ujawniają się stany przedcukrzycowe lub cukrzyca typu 2 [3]. Badania Damma i wsp., opublikowane w latach dziewięćdziesiątych, wykazały zaburzenia tolerancji glukozy u 34,4% pacjentek, które przebyły cukrzycę ciążową, w porównaniu z 5,3% u kobiet bez GDM w wywiadzie [4]. Jeszcze bardziej niepokojące wyniki przyniosły badania Lauenborg i wsp., przeprowadzone kilka lat później, które ujawniły cukrzycę typu 2 u 40% oraz upośledzoną tolerancję glukozy u 27% kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej [5]. Autorzy zwracają uwagę, że częstość zaburzeń tolerancji glukozy w tej grupie wzrosła znacząco w ostatnich latach, co wiąże się prawdopodobnie z epidemią otyłości i cukrzycy typu 2 w krajach rozwiniętych. Natomiast badania Konarzewskiej i wsp. wykazały, że średnio 6 lat po porodzie zaburzenia tolerancji glukozy dotyczyły ponad 50% pacjentek z cukrzycą ciążową w wywiadzie, w tym 63,3% leczonych insuliną w trakcie ciąży oraz 30,1% leczonych wyłącznie dietą [6]. Z kolei Cypryk i wsp. dowiedli w swoich badaniach, że w ciągu 5–10 lat po porodzie cukrzyca rozwinęła się u 18,7%, natomiast upośledzona tolerancja glukozy u 13,5% pacjentek z GDM w wywiadzie [7]. Opublikowana przez Kim i wsp. metaanaliza 28 badań dotyczących częstości i czynników ryzyka cukrzycy typu 2 u kobiet leczonych z powodu cukrzycy ciążowej wykazała, że zależnie od grupy etnicznej i kryteriów diagnostycznych, ryzyko to wynosiło od 2,6% do 70%, zaś główny czynnik predysponujący stanowiły wysokie wartości glikemii w momencie rozpoznania GDM [8]. Niektórzy autorzy zwracają ponadto uwagę na wczesne ujawnienie się cukrzycy w czasie ciąży (przed 24. tygodniem) oraz konieczność leczenia insuliną [6,8]. Najnowsze badania sugerują, że cukrzyca ciążowa i cukrzyca typu 2 mogą mieć wspólne podłoże genetyczne, tj. niektóre warianty genów (TCF7L2, CDKAL1, SLC30A8, HHEX/IDE, CDKN2A/2B, IGF2BP2, FTO, TCF2, PPARG i KCNJ11) związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, mogą predysponować również do wystąpienia GDM [9–11]. Szczególne zainteresowanie budzi polimorfizm genu kodującego czynnik transkrypcyjny TCF7L2 (ang. transcription factor 7-like 2), związany z upośledzeniem sekrecji insuliny stymulowanej przez glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) [10,11].
Badania ostatnich lat wykazały ponadto, że u pacjentek, które przebyły cukrzycę ciążową występują klasyczne i „nieklasyczne” czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W omawianej grupie stwierdzono między innymi wyższe wartości ciśnienia tętniczego, niższe stężenia cholesterolu frakcji HDL, a wyższe – cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i VLDL oraz triglicerydów, jak również prozapalnych cytokin, takich jak interleukina 6 (IL-6) i białko C-reaktywne (CRP), w porównaniu z kobietami, które nie przebyły GDM [12-16].
Podstawową metodę profilaktyki cukrzycy typu 2 u pacjentek z GDM w wywiadzie stanowi modyfikacja stylu życia (dieta i systematyczna aktywność fizyczna), normalizacja masy ciała, a także karmienie piersią po porodzie [3]. Badanie DPP (ang. Diabetes Prevention Program) wykazało ponadto, że u kobiet z przebytą GDM i upośledzoną tolerancją glukozy wysoką skuteczność w profilaktyce cukrzycy typu 2 (redukcja ryzyka o 50%) wykazuje metformina [3].
Związek pomiędzy cukrzycą w okresie ciąży a ryzykiem rozwoju zespołu metabolicznego u dziecka pozostaje dyskusyjny. Badania prowadzone w różnych grupach etnicznych wykazały między innymi wyższe wartości ciśnienia skurczowego i średniego ciśnienia tętniczego, wyższy wskaźnik masy ciała oraz większy odsetek zaburzeń tolerancji glukozy (19,3% vs. 2,5%) u dzieci z ciąż powikłanych cukrzycą ciążową i cukrzycą typu 1 [17–19]. Niektórzy autorzy nie potwierdzają jednak związku pomiędzy cukrzycą u matki w okresie ciąży a otyłością u dzieci [20,21]. Dabelea i wsp. przeprowadzili badania w populacji Indian Pima, które ujawniły znacznie częstsze występowanie cukrzycy typu 2 u potomstwa matek chorujących na cukrzycę przed lub w trakcie ciąży, w porównaniu z dziećmi kobiet, które zachorowały na cukrzycę już po porodzie [22]. Co więcej, wykazano również znamiennie wyższy odsetek przypadków cukrzycy typu 2 u dzieci urodzonych z ciąż powikłanych cukrzycą, w porównaniu z ich braćmi lub siostrami urodzonymi przed zdiagnozowaniem cukrzycy u matki [22]. Tego typu różnic nie obserwowano natomiast u rodzeństwa urodzonego przed i po zdiagnozowaniu cukrzycy u ojca [22]. Wydaje się również, że ryzyko zaburzeń tolerancji glukozy u dzieci jest zależne od stopnia hiperglikemii u matki w okresie ciąży, nie zaś od typu cukrzycy. Plagemann i wsp. wykazali, że odsetek zaburzeń tolerancji glukozy w wieku 1–9 lat w grupie dzieci kobiet z cukrzycą ciążową i cukrzycą typu 1 był porównywalny i istotnie wyższy niż w populacji ogólnej [23]. U dzieci matek z cukrzycą typu 1 obserwowano ponadto relatywnie wyższe stężenia glukozy i insuliny oraz wysoki i opóźniony wyrzut insuliny w odpowiedzi na podanie glukozy, podczas gdy dzieci kobiet z GDM charakteryzowały się niewielkim przyrostem stężenia insuliny po podaniu glukozy [23]. Badania eksperymentalne ujawniły, że cukrzyca u matki przebiegająca z wysoką hiperglikemią powoduje hiperinsulinemię i insulinooporność u potomstwa, natomiast łagodna hiperglikemia u matki predysponuje do upośledzonej tolerancji glukozy oraz niewielkiej odpowiedzi insulinowej u dziecka [24]. Niektórzy autorzy dowodzą ponadto, że czynnikami ryzyka otyłości i zespołu metabolicznego u dziecka są: przyrost masy ciała matki w okresie ciąży oraz duża masa urodzeniowa [20,25,26]. Boney i wsp. wykazali dwukrotny wzrost ryzyka zespołu metabolicznego u dzieci z cechami LGA (ang. large for gestational age fetus), szczególnie z ciąż powikłanych GDM (15% dzieci z tej grupy spełniało kryteria zespołu metabolicznego w 11 roku życia) [26]. Należy jednak pamiętać, że zgodnie z tzw. „hipotezą oszczędnego fenotypu”, niska masa urodzeniowa również stanowi czynnik ryzyka rozwoju insulinooporności, cukrzycy typu 2 i chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszych latach życia [27].
Piśmiennictwo
1. Buchanan T.A., Xiang A., Kjos S.L., Waranabe R. What is gestational diabetes? Diabetes Care 2007;30 (Suppl 2):S105–S111
2. Wójcikowski C., Królikowska B., Konarzewska J., Kanadys W., Drożdżal M., Olszewski J., Łukaszuk K. The prevalence of gestational diabetes mellitus in Polish population. Ginekol. Pol. 2002;73:811–816
3. Ratner R.E. Prevention of type 2 diabetes in women with previous gestational diabetes. Diabetes Care. 2007;30 (Suppl 2):S242–S245
4. Damm P., Kühl C., Bertelsen A., Mølsted-Pedersen L. Predictive factors for the development of diabetes in women with previous gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;167:607–616
5. Lauenborg J., Hansen T., Jensen D.M., Vestergaard H., Mølsted-Pedersen L., Hornnes P., Locht H., Pedersen O., Damm P. Increasing incidence of diabetes after gestational diabetes: a long-term follow-up in a Danish population. Diabetes Care. 2004;27:1194–1199
6. Konarzewska J., Wójcikowski C. Risk of diabetes mellitus after pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus (GDM). Ginekol. Pol. 2004;75:754–759
7. Cypryk K., Czupryniak L., Wilczyński J., Lewiński A. Diabetes screening after gestational diabetes mellitus: poor performance of fasting plasma glucose. Acta Diabetol. 2004;41:5–8
8. Kim C., Newton K.M., Knopp R.H. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2002;25:1862–1868
9. Lauenborg J., Grarup N., Damm P., Borch-Johnsen K., Jørgensen T., Pedersen O., Hansen T. Common type 2 diabetes risk gene variants associate with gestational diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94:145–150
10. Shaat N., Lernmark A., Karlsson E., Ivarsson S., Parikh H., Berntorp K., Groop L. A variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with an increased risk of gestational diabetes mellitus. Diabetologia. 2007;50:972–979
11. Waranabe R.M., Allayee H., Xiang A.H., Trigo E., Hartiala J., Lawrence J.M., Buchanan T.J.. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) is associated with gestational diabetes mellitus and interacts with adiposity to alter insulin secretion in Mexican Americans. Diabetes. 2007;56:1481–1485
12. Meyers-Seifer C.H., Vohr B.R. Lipid levels in former gestational diabetic mothers. Diabetes Care. 1996;19:1351–1356
13. Verma A., Boney C.M., Tucker R., Vohr B.R. Insulin resistance syndrome in women with prior history of gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002;87:3227–3235
14. Lauenborg J., Mathiesen E., Hansen T., Glümer C., Jørgensen T., Borch-Johnsen K., Hornnes P., Pedersen O., Damm P. The prevalence of the metabolic syndrome in a Danish population of women with previous gestational diabetes mellitus is three-fold higher than in the general population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:4004–4010
15. Albareda M., Caballero A., Badell G., Rodríguez-Espinosa J., Ordóñez-Llanos J., de Leiva A., Corcoy R. Metabolic syndrome at follow-up in women with and without gestational diabetes mellitus in index pregnancy. Metabolism. 2005;54:1115–1121
16. Heitritter S.M., Solomon C.G., Mitchell G.F., Skali-Ounis N., Seely E.W. Subclinical inflammation and vascular dysfunction in women with previous gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:3983–3988
17. Winzer C., Wagner O., Festa A., Schneider B., Roden M., Bancher-Todesca D., Pacini G., Funahashi T., Kautzky-Willer A. Plasma adiponectin, insulin sensitivity, and subclinical inflammation in women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2004;27:1721–1727
18. Silverman B.L., Rizzo T., Green O.C., Cho N.H., Winter R.J., Ogata E.S., Richards G.E., Metzger B.E. Long-term prospective evaluation of offspring of diabetic mothers. Diabetes. 1991;40 (Suppl 2):121–125
19. Silverman B.L., Rizzo T.A., Cho N.H., Metzger B.E. Long-term effects of the intrauterine environment. The Northwestern University Diabetes in Pregnancy Center. Diabetes Care. 1998;21(Suppl 2):B142–B149
20. Gillman M.W., Rifas-Shiman S., Berkey C.S., Field A.E., Colditz G.A. Maternal gestational diabetes, birth weight, and adolescent obesity. Pediatrics. 2003;111:e221–e226
21. Whitaker R.C., Pepe M.S., Seidel K.D., Wright J.A., Knopp R.H. Gestational diabetes and the risk of offspring obesity. Pediatrics. 1998;101:E9
22. Dabelea D., Pettitt D.J. Intrauterine diabetic environment confers risks for type 2 diabetes mellitus and obesity in the offspring, in addition to genetic susceptibility. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001;14:1085–1091
23. Plagemann A., Harder T., Kohlhoff R., Rohde W., Dörner G. Glucose tolerance and insulin secretion in children of mothers with pregestational IDDM or gestational diabetes Diabetologia. 1997;40:1094–1100
24. Aerts L., Holemans K., Van Assche F.A. Maternal diabetes during pregnancy: consequences for the offspring. Diabetes Metab. Rev. 1990;6:147–167
25. Mamun A.A., O’Callaghan M., Callaway L., Williams G., Najman J., Lawlor D.A. Associations of gestational weight gain with offspring body mass index and blood pressure at 21 years of age: evidence from a birth cohort study. Circulation. 2009;119:1720–727
26. Boney C.M., Verma A., Tucker R., Vohr B.R. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics. 2005;115:e290–e296
27. Phenekos C. Influence of fetal body weight on metabolic complications in adult life: review of the evidence. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001;14(Suppl 5):1361–1363 
