Zalety i wady oznaczania stężenia 1,5-anhydroglucitolu we krwi w monitorowaniu glikemii
Występowanie 1,5-anhydroglucitolu w organizmie ludzkim
1,5-anhydroglucitol (1,5-AG, 1-deoxyglukoza), monosacharyd strukturalnie zbliżony do D-glukozy, został odkryty i wyizolowany z rośliny rodzaju Polygalaceae w 1888 r. przez Chodata. Obecność 1,5-AG w organizmie ludzkim wykazano dopiero prawie sto lat później w 1972 r. [1-5]. Choć należy do głównych polioli występujących w surowicy [6-8], jego fizjologiczna rola nie jest znana [9,10]. Prawidłowe stężenie waha się w granicach 12–40 µg/ml [10,11], a jego poziom w surowicy nie zależy od płci, masy ciała, wieku, ani czasu spożywania posiłku [13]. Całkowita pula 1,5-AG obecna w ustroju, obejmująca wszystkie narządy i tkanki, wynosi 500–1000 mg i jest kilkakrotnie większa od jego stężenia we krwi, z czego 90%, czyli 4,0–5,5 mg na dobę jest dostarczane z pożywieniem i łatwo wchłaniane w jelicie cienkim, 0,4-0,5 mg na dobę syntezowane de novo, a 4,76 mg na dobę jest wydzielane do moczu i nie podlega metabolizmowi [2,3,7,9-12]. Okres półtrwania 1,5-AG we krwi wynosi 1–2 tygodnie [3,5]. Szacuje się, że aż 99,9% 1,5-anhydroglucitolu filtrowanego w nerkach ulega aktywnej reabsorpcji w proksymalnych cewkach nerkowych [9,12] za pośrednictwem transportera sodowo-glukozowego SGLT-4 [14,15]. Kiedy poziom glikemii we krwi przekracza próg nerkowy (zwykle >180 mg/dl), glukoza kompetycyjnie hamuje reabsorpcję nerkową 1,5-AG, co powoduje jego utratę z moczem i obniżenie stężenia w surowicy krwi [11,12]. Istnieje możliwość, że na nerkową reabsorpcję tego związku mogą wpływać także inne monosacharydy wchłaniane zwrotnie w cewkach nerkowych przy użyciu tego samego kotransportera, takie jak: mannoza, fruktoza i galaktoza [10,14]. Udowodniono, że stężenie 1,5-anhydroglucitolu w osoczu dokładnie odzwierciedla epizody hiperglikemii [7]. Wystąpienie glukozurii skutkuje natychmiastowym spadkiem tego monosacharydu we krwi, proporcjonalnym do jej wielkości [7,16]. Po uzyskaniu normoglikemii dochodzi do wzrostu poziomu 1,5-AG, trwającego nawet 5 tygodni, z szybkością ok. 0,3 µg/ml/d, zależną od wielkości i czasu trwania hiperglikemii [3,16]. 1,5-anhydroglucitol jest więc bardziej wrażliwy na pogorszenie niż poprawę kontroli glikemii [7,17].
Metody oznaczania stężenia 1,5-anhydroglucitolu
Stężenie 1,5-anhydroglucitolu może być oznaczane zarówno we krwi (surowica, osocze), jak i w moczu. Do pomiarów poziomu 1,5-AG we krwi używa się wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), chromatografii gazowej sprzężonej ze spektometrem mas (GC/MS) oraz metod enzymatycznych, które są wygodniejsze i mniej pracochłonne [5,13]. Oba dostępne testy enzymatyczne: z wykorzystaniem oksydazy pyranozy używany w USA i z wykorzystaniem ADP-zależnej heksokinazy i diaforazy NADPH używany w Japonii, dają porównywalne wyniki i mogą być stosowane zamiennie [5,10]. Oznaczanie stężenia 1,5-AG w moczu wymaga niezwykle czułej metody, ponieważ jego ilość wydalana z moczem jest zdecydowanie mniejsza niż obecna w osoczu. W tym celu stosuje się wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) oraz chromatografię cieczową sprzężoną ze spektometrem mas (LC/MS3) [13].
Praktyczne zastosowanie kliniczne oznaczeń 1,5-anhydroglucitolu w surowicy
Poposiłkowa hiperglikemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i może występować także u pacjentów z cukrzycą typu 2 względnie dobrze kontrolowanych [18,19]. Ważnym krokiem, prowadzącym do osiągnięcia prawidłowego poposiłkowego stężenia glukozy we krwi jest zastosowanie niezawodnego markera wzrostu glikemii. Zarówno HbA1c, dostarczająca informacji o średnim poziomie glukozy w ciągu ostatnich 2–3 miesięcy, jak i glikowana fruktozamina, informująca o średnich glikemiach z 2–3 tygodni poprzedzających badanie, nie odzwierciedlają krótkotrwałych epizodów poposiłkowej i ostrej hiperglikemii [16,20]. Dlatego słusznym zdaje się być stosowanie 1,5-AG, mającego maksymalnie 2 tygodniowy okres półtrwania, jako wrażliwego markera krótkotrwałych wzrostów glikemii [21,22]. Ten monosacharyd idealnie odzwierciedla zwyżki poziomu glukozy, które mogą być niedostrzeżone także w samokontroli, szczególnie u pacjentów, osiągających docelowe war tości HbA1c [8,23]. Stettler i wsp. uważają, że oznaczanie tego parametru może zastępować pomiar glikemii poposiłkowych w dobowych profilach glikemii, z korzyścią dla pacjenta, i być dopełnieniem do HbA1c w kontroli wyrównania metabolicznego cukrzycy [22]. Ponadto dowiedziono, że pacjenci z obniżonym poziomem 1,5-AG mają zarówno zwiększoną insulinooporność, jak i zmniejszone wydzielanie insuliny [16]. Niezwykle cennych informacji dostarczyło również badanie kohortowe populacji japońskiej, w którym wykazano, że pomiar 1,5-AG w surowicy może być przydatny w wykrywaniu zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, szczególnie u mężczyzn, niezależnie od współistnienia cukrzycy [24]. Sugeruje się, że 1,5-AG może stać się w przyszłości jednym z czynników predykcyjnych rozwoju miażdżycy [8].
Ponadto opisano zastosowanie 1,5-anhydroglucitolu w diagnostyce różnicowej typów cukrzycy [17,35]. Pal i wsp. uważają, że 1,5-AG jest użytecznym parametrem pozwalającym odróżnić cukrzycę typu HNF1A-MODY od GCK-MODY i cukrzycy typu 2 [35]. Badania wskazują, że pacjenci z HNF1A-MODY charakteryzują się niższym progiem nerkowym dla glukozy i niższym o 50% poziomem 1,5-AG we krwi. Oznaczanie może pomóc w podjęciu decyzji o ewentualnym wykonaniu badań genetycznych [25,35].
Prowadzono również badania nad zastosowaniem 1,5-AG u pacjentów z piorunująco postępującą cukrzycą typu 1 (FT1DM) [17]. Ten podtyp cukrzycy, charakteryzujący się w momencie rozpoznania ostrą i całkowitą destrukcją komórek ß wysp trzustkowych, brakiem przeciwciał antyGAD i antyIA2 oraz często prawidłowym poziomem HbA1c przy jednocześnie znacznie podwyższonej glikemii, został po raz pierwszy opisany w 2000 r. [26]. Koga i wsp. uważają, że 1,5-AG, którego stężenie jest niższe u chorych z FT1DM w porównaniu z pacjentami z cukrzycą insulinoniezależną, może być nie tylko dobrym wskaźnikiem pogorszenia kontroli glikemii, ale także służyć w diagnostyce różnicowej z cukrzycą typu 2, co jest niezwykle istotne w szybkim wdrożeniu insulinoterapii i uniknięciu powikłań [17].
Sugeruje się również przydatność oznaczania 1,5-AG w okresie przedoperacyjnym, przedkoncepcyjnym, w ciąży oraz w szybkiej ocenie modyfikacji leczenia cukrzycy [3].
Wpływ diety na stężenie 1,5-anhydroglucitolu we krwi
Wpływ spożywanych produktów na poziom 1,5-AG we krwi jest dyskutowany. Z jednej strony uważa się, że ze względu na dużą pulę tego związku w organizmie zwykła codzienna dieta nie wpływa na jego poziom w surowicy [2]. Z drugiej strony obserwowane są różnice etniczne w całkowitym poziomie 1,5-AG we krwi, spowodowane nawykami dietetycznymi [27,28]. Herman i wsp. opisali wyższy poziom 1,5-AG w surowicy krwi u Azjatów i Afrykanów niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej [27]. Koga i wsp. twierdzą, że spożywanie produktów mlecznych może wiązać się z obniżeniem stężenia 1,5-AG we krwi, niezależnie od poziomu glukozy, co tłumaczą możliwością kompetycyjnego hamowania reabsorpcji tego monosacharydu w cewkach nerkowych przez galaktozę, choć badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały, że galaktoza bardzo słabo współzawodniczy z 1,5-AG o transporter SGLT-4 [14,15]. Całkowite żywienie dojelitowe powoduje wyraźny wzrost 1,5-AG we krwi z powodu dużej podaży omawianego związku w diecie tego typu [2]. Podobny wzrost zaobserwowano przy stosowaniu tradycyjnej medycyny chińskiej - Kampo (zioła należące do rodzaju Polygalaceae) [2,10]. Natomiast spożywanie soi bogatej w 1,5-AG nie wpływało na poziom tego związku [14].
Różnice te nie negują jednak przydatności oznaczania 1,5-anhydroglucitolu w monitorowaniu glikemii [27], ale sugeruje się konieczność ustalenia oddzielnych norm poziomu 1,5-AG we krwi dla poszczególnych grup etnicznych [8,27,28].
Wpływ marskości wątroby i chorób nerek na stężenie 1,5-anhydroglucitolu we krwi
W przeprowadzonych badaniach wykazano, że chorzy z marskością wątroby mają obniżony poziom 1,5-AG we krwi [11,29,30]. Wiadomo, że nieznaczna część tego związku syntezowana jest de novo [2,3,11]. Postuluje się rolę wątroby w syntezie 1,5-AG, co także potwierdzają badania wykonane na szczurach [6]. Stężenie 1,5-AG u pacjentów z marskością wątroby wykazuje dodatnią korealcję z poziomem cholinoesteraz i albumin w surowicy krwi. Nie zaobserwowano takich korelacji z innymi markerami funkcji wątroby: czasem protrombinowym, stężeniem bilirubiny i cholesterolu [6].
Ponadto udowodniono, że wysoka hipertriglicerydemia (30 mmol/l) wiąże się z niższym poziomem 1,5-AG. Natomiast prawidłowy lub tylko nieznacznie podwyższony poziom lipidów we krwi nie wpływał na oznaczenia [3].
Wiadomo, że stężenie 1,5-AG we krwi zależy od progu nerkowego dla glukozy [1,23] oraz funkcji cewek nerkowych [11,23]. Zmiany progu nerkowego opisywane są nie tylko w okresie ciąży, ale także u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Ponadto próg nerkowy dla glukozy zwiększa się wraz z wiekiem, przyczyniając do zróżnicowania stężenia tego monosacharydu w surowicy, aczkolwiek w mniejszym stopniu niż jest to obserwowane w trakcie ciąży. Fakt ten uwzględniono w określeniu wartości referencyjnych stężenia 1,5-AG w surowicy krwi u osób zdrowych, a zakres ten jest odpowiednio szeroki w porównaniu z innymi markerami glikemii takimi jak HbA1c i fruktozamina [1]. Istnieje pozytywna korelacja pomiędzy poziomem 1,5-anhydroglucitolu i ß2-mikroglobulin w moczu, co wskazuje na konieczność zachowania szczególnej ostrożności w stosowaniu 1,5-AG jako markera kontroli glikemii u pacjentów cukrzycą i z dysfunkcją cewek nerkowych [31]. Znaczący spadek jego poziomu w przewlekłej niewydolności nerek, niezależnie od współistnienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej, powoduje, że ten parametr nie może służyć jako wskaźnik hiperglikemii w tej grupie pacjentów [7,11]. Zarówno stosowanie dializ otrzewnowych, jak i hemodializ obniża osoczowe stężenie 1,5-AG [11,32].
Wpływ akarbozy na stężenie 1,5-anhydroglucitolu
Inhibitory α-glukozydazy stosowane są u pacjentów z cukrzycą w celu obniżenia hiperglikemii poposiłkowej [11,33]. Badania wykazały, że stężenie 1,5-AG w surowicy nie wzrasta, a nawet maleje, u osób leczonych akarbozą, podczas gdy poziom HbA1c i glikemii poprawiają się [9,21]. Można to tłumaczyć albo zmniejszonym wchłanianiem tego monosacharydu w jelicie cienkim, albo zwiększoną utratą z moczem, spowodowaną hamowaniem cewkowej reabsorpcji przez metabolity akarbozy. Watanabe i wsp. dowiedli jednak, że wydalanie 1,5-AG z moczem u pacjentów z cukrzycą i jednakowym poziomem glikemii nie różni się pomiędzy osobami stosującymi dwa różne inhibitory α-glukozydazy: akarbozę i woglibozę, co przemawia za zmniejszeniem wchłaniania 1,5-AG z przewodu pokarmowego. Dlatego 1,5-AG nie powinien być stosowany jako marker kontroli glikemii u pacjentów leczonych akarbozą [9].
Stężenie 1,5-anhydroglucitolu u dzieci zdrowych i z cukrzycą typu 1
Zakres wartości referencyjnych stężenia 1,5-AG u dzieci nie został ustalony. Badania przeprowadzone przez Nguyen’a i wsp. wykazują, że poziom tego związku u dzieci zdrowych jest wyższy niż u dzieci z cukrzycą typu 1, bez różnic dotyczących płci [11]. Ponadto stężenie 1,5-AG negatywnie koreluje z poziomem HbA1c i stężeniem poposiłkowym glukozy, co jest zbieżne z wynikami badań przeprowadzonych u pacjentów dorosłych z nieprawidłową tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2 [10,11,23].
Stężenie 1,5-anhydroglucitolu u kobiet w ciąży
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów, obecne w trakcie ciąży stanowią poważne ryzyko zarówno dla matki, jak i dla dziecka. W okresie ciąży próg nerkowy dla glukozy, a więc i stopień glukozurii, zmienia się wraz jej zaawansowaniem oraz w ciągu dnia, co wpływa na obniżanie stężenia 1,5-AG w surowicy krwi, niezależnie od poziomu glikemii [7]. Dodatkowo należy wziąć pod uwagę także efekt rozcieńczenia, spowodowany wzrostem objętości osocza w okresie ciąży [1,36]. Istnieją wątpliwości dotyczące celowości oznaczania 1,5-AG w monitorowaniu glikemii u pacjentek ciężarnych z cukrzycą [7,23]. Tetsuo i wsp. nie dyskwalifikują tego markera [36], natomiast Kilpatrick i wsp. sugerują ograniczoną jego przydatność [1]. Dworacka i wsp. uważają, że zmienność w progu nerkowym dla glukozy stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu 1,5-AG w badaniach przesiewowych w kierunku cukrzycy, natomiast nie jest przeszkodą w jej monitorowaniu, gdyż uzyskane wyniki badań przeprowadzonych u pacjentek ciężarnych są zbieżne z opisywanymi u kobiet z cukrzycą typu 2, niebędących w ciąży [7,34]. Pomiar stężenia 1,5-AG może więc służyć jako przydatne, dodatkowe do HbA1c, narzędzie i dostarczać niezbędnych informacji odnośnie efektywności leczenia [7,10].
Podsumowanie
Wydaje się, że 1,5-anhydroglucitol jest wrażliwym i użytecznym w praktyce klinicznej markerem krótkotrwałych epizodów poposiłkowej i ostrej hiperglikemii, trudnych do uchwycenia innymi standardowo stosowanymi metodami: pomiarem HbA1c, czy dobowym profilem glikemii. Jak każdy marker cechują go pewne ograniczenia, a jego stężenie w surowicy krwi musi być szczególnie ostrożnie interpretowane u kobiet w ciąży, pacjentów leczonych akarbozą, a także u osób z chorobami nerek, wątroby oraz stosujących tradycyjną medycynę chińską. Nie dyskwalifikuje to jednak 1,5-AG od stosowania w praktyce klinicznej. Nieustające zainteresowanie tym parametrem oraz prowadzenie kolejnych badań niewątpliwie dostarczy w przyszłości dalszych cennych informacji na temat nowych możliwości jego zastosowania w praktyce diabetologicznej i kardiodiabetologicznej.
Piśmiennictwo
1. Kilpatrick E.S., Keevilt B.G., Richmond K.L. i wsp. Plasma 1,5-anhydroglucitol concentrations are influenced by variations in the renal threshold for glucose. Diabet. Med. 1999;16:496-499
2. Kawasaki T., Yamanouchi T., Kashiwabara A. i wsp. The influence of traditional Chinese herbal drugs on serum 1,5-anhydroglucitol levels. Diabetes Res. Clin. Pract. 2000;50:97-101
3. Januszewski A.S., Karschimku C., Davis K.E.R. i wsp. Plasma 1,5-anhydroglucitol levels, a measure of short-term glycaemia: Assay assessment and lower levels in diabetic vs. non-diabetic subjects. Diabetes Res. Clin. Pract. 2012;95:e17-e19
4. Chodat M.R. La polygalite. Arch. Sci. Phys. Mater. 1888;19:590-591
5. Selvin E., Rynders G.P., Steffes M.W. Comparison of Two Assays for Serum 1,5-Anhydroglucitol. Clinica Chimica Acta 2011;412:793-795
6. Yamagishi S., Ohta M. Serum 1,5-anhydro-D-glucitol levels in liver cirrhosis. Acta Diabetol. 1998;35:65-66
7. Dworacka M., Wender-Ożegowska H., Winiarska M i wsp. Plasma an-hydro-D-glucitol (1,5-AG) as an indicator of hyperglycaemic excursions in pregnant women with diabetes. Diabet. Med. 2006;23:171-175
8. Goto M., Yamamoto-Honda R., Shimbo T. i wsp. Correlation between baseline serum 1,5-anhydroglucitol levels and 2-hour post-challenge glucose levels during oral glucose tolerance tests. Endocr. J. 2011;58(1):13-17
9. Watanabe K., Uchino H., Ohmura C. i wsp. Different effects of two alpha-glucosidase inhibitors, acarbose and voglibose, on serum 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) level. J. Diabetes Complications 2004;18:183-186
10. Dungan K.M. 1,5 anhydroglucitol (Glyco-Mark™) as a marker of shor tterm glycemic control and glycemic excursions. Exper t. Rev. Mol. Diasgn. 2008;8(1):9-19
11. Nguyen T.M., Rodriguez L.M., Mason K.J., Heptulla R.A. Serum 1,5-anhydroglucitol (Glycomark) levels in children with and without type 1 diabetes mellitus. Pediatric Diabetes 2007;8:214-219
12. Nerby C.L., Stickle D.F. 1,5-anhydroglucitol monitoring in diabetes: a mass balance perspective. Clin. Biochem. 2009;42:158-167
13. Onorato J.M., Langish R.A., Shipkova P.A. i wsp. A novel method for the determination of 1,5-anhydroglucitol, a glycemic marker, in human urine utilizing hydrophilic interaction liquid chromatography/MS3. J. Chromatogr. B. 2008;873:144-150
14. Koga M., Murai J., Saito H. i wsp. Habitual intake of dairy products influences serum 1,5-anhydroglucitol levels independently of plasma glucose. Diabetes Res. Clin. Pract. 2010;90:122-125
15. Tazawa S., Yamato T., Fujikura H. i wsp. SLC5A9/SGLT4, a new Na+-dependent glucose transporter, is an essential transporter for mannose, 1,5-anhydro-D-glucitol, and fr uctose. Life Sci. 2005;76:1039-1050
16. Won J.C., Park C.Y., Park H.S. i wsp. 1,5-Anhydroglucitol reflects postprandial hyperglycemia and a decreased insulinogenic index, even in subjects with prediabetes and well-controlled type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2009;84:51-57
17. Koga M., Murai J., Saito H. i wsp. Serum 1,5-anhydroglucitol levels in patients with fulminant type 1 diabetes are lower than those in patients with type 2 diabetes. Clin. Biochem. 2010;43:1265-1267
18. Dungan K.M., Buse J.B., Largay J. i wsp. 1,5-anhydroglucitol and postprandial hyperglycemia as measured by continuous glucose monitoring system in moderately controlled patients with diabetes. Diabetes Care 2006;29:1214-1219
19. Tushuizen M.E., Diamant M., Heine R.J. Postprandial dysmetabolism and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Postgrad. Med. J. 2005; 81:1-6
20. Buse J.B., Freeman J.L., Edelman S.V. i wsp. Serum 1,5-anhydroglucitol (GlycoMark): a shor t-term glycemic marker. Diabetes Technol. Ther. 2003;5:355-363
21. Suwa T., Ohta A., Matsui T. i wsp. Relationship between clinical markers of glycemia and glucose excursion evaluated by continuous glucose monitoring (CGM). Endocr. J. 2010;57(2):135-140
22. Stettler C., Stahl M., Alleman S. i wsp. Association of 1,5-Anhydroglucitol and 2-h Postprandial Blood Glucose in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2008;31:1534-1535
23. Christensen B.L., Williams M. Assessing postprandial glucose using 1,5-anhydroglucitol: An integrative literature review. J. Am. Acad. Nurse. Prac. 2009;21:542-548
24. Watanabe M., Kokubo Y., Higashiyama A. i wsp. Serum 1,5-anhydro-dglucitol levels predict first-ever cardiovascular disease: An 11-year population-based Cohort study in Japan, the Suita study. Atherosclerosis 2011; doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.02.033
25. Skupien J., Gorczynska-Kosiorz S., Klupa T. i wsp. Clinical application
of 1,5-anhydroglucitol measurements in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 2008;31:1496-1501
26. Imagawa A., Hanafusa T., Miyagawa J., Matsuzawa Y. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetesrelated antibodies. N. Engl. J. Med. 2000;342:301-307
27. Herman W.H., Dungan K.M., Wolffenbuttel B.H. i wsp. Racial and ethnic differences in mean plasma glucose, hemoglobin A1c, and 1,5-anhydroglucitol in over 2000 patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94:1689-1694
28. McGill J.B., Cole T.G., Nowatzke W. i wsp. Circulating 1,5-anhydroglucitol levels in adult patients with diabetes reflect longitudinal changes of glycemia: a U.S. trial of the GlycoMark assay. Diabetes Care 2004;27:1859-1865
29. Shibayama M., Oba N., Send A Y. i wsp. Clinical evaluation of serum 1,5-AG levels in patients with liver cirrhosis. Rinsho Byori1997;45:1187-1190
30. Yamagishi S., Ohta M. Serum 1,5-anhydro-D-glucitol levels in liver cirrhosis. Acta Diabetol. 1998;35:65-66
31. Fujisawa T., Ikegami H., Tsutsui T. i wsp. Renal Tubular Function Affects Glycosuria-Realted Urinary Excretion of 1,5-Anhydroglucitol. Diabetes Care 1999;22(5):863-864
32. Phillipov G., Ninan V.T., Mathew T.H. Plasma 1,5-anhydro-D-glucitol concentration and its relation to other plasma components in renal failure and renal transplant recipients. Clin. Chim. Acta 1996;247:51-58
33. Chiasson J.L. Acarbose for the prevention of diabetes, hyper tension, and cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance: the Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) Trial. Endocr. Pract. 2006;12(Suppl. 1):25-30
34. Dworacka M., Winiarska H., Szymańska M. i wsp. 1,5-AnhydroD-glucitol: a novel marker of glucose excursions. Int. J. Clin. Prac. 2002;129:40-44
35. Pal A., Farmer A.J., Dudley C. i wsp. Evaluation of Serum 1,5-Anhydroglucitol Levels as Clinical Test to Differentiate Subtypes of Diabetes. Diabetes Care 2010;33:252-257
36. Tetsuo M., Hamada T., Yoshimatsu K. i wsp. Serum levels of 1,5-anhydro-D-glucitol during the normal and diabetic pregnancy and puerperium. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1990; 69: 479-485
