Znaczenie badania stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) we krwi w monitorowaniu poposiłkowej hiperglikemii
Trudności i ograniczenia związane z rutynową kontrolą poposiłkowej glikemii
Monitorowanie poposiłkowej hiperglikemii stało się koniecznością. Wyniki badań prowadzonych od wielu lat wskazują niezmiennie na związek pomiędzy nasileniem poposiłkowych epizodów hiperglikemii, a częstszym występowaniem powikłań o charakterze makroangiopatii, zwłaszcza pod postacią choroby niedokrwiennej serca [1-4]. Niestety, sposób prowadzenia ciągłego monitorowania poposiłkowej hiperglikemii tylko pozornie wydaje się oczywisty. Pomijając, nierealne obecnie na szerszą skalę, zastosowanie bardzo interesującej skądinąd metody ciągłego monitorowania glikemii (CGMS, ang. continuous glucose monitoring system), pomiar glikemii poposiłkowej w czasie rzeczywistym stosowany na co dzień nastręcza sporo problemów, takich jak dość powszechny brak akceptacji przez większość chorych, możliwość przeoczenia istotnych klinicznie epizodów hiperglikemii oraz znaczne ryzyko błędów związanych z niewłaściwą obsługą glukometru [5,6]. Pomiar stężenia HbA1c, parametru niezwykle użytecznego dla oceny przewlekłej hiperglikemii, w przypadku pojawiania się krótkotrwałych epizodów poposiłkowej (ostrej) hiperglikemii również nie stanowi zadowalającego rozwiązania. Stężenie HbA1c uwarunkowane jest wprawdzie zarówno nasileniem hiperglikemii na czczo, jak i dłużej utrzymującej się hiperglikemii poposiłkowej, jego wartości jednak najsilniej korelują ze średnią glikemią dobową. Zmiany stężenia HbA1c w odpowiedzi na pojawienie się poposiłkowej hiperglikemii uwidaczniają się po upływie dłuższego czasu, dlatego wskaźnik ten nie może służyć jako podstawa do interwencji terapeutycznej w tym zakresie [7-9]. W tej sytuacji ciekawym, pomocnym i coraz powszechniej akceptowanym rozwiązaniem jest monitorowanie poposiłkowej glikemii z zastosowaniem pomiaru stężenia 1,5-anhydroglucitolu w surowicy.
Charakterystyka 1,5-anhydroglucitolu jako wskaźnika poposiłkowej hiperglikemii
1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG, 1,5-anhydro-D-glucitol, właśc. 1,5-deoksyglukoza) jest monosacharydem występującym m.in. w surowicy krwi, pod względem budowy chemicznej niezwykle podobnym do D-glukozy (ryc. 1). Jego stężenie u osób zdrowych nie podlega istotnym wahaniom w ciągu doby, głównie dlatego, że 1,5-AG tylko w nieznacznym stopniu uczestniczy w procesach metabolicznych, jego podstawowym źródłem jest pokarm, a ilość 1,5-AG przyjmowana z pokarmem jest równa ilości wydalanej. Co więcej, ilość ta stanowi tylko niewielki odsetek całkowitej puli 1,5-AG obecnej w ustroju ludzkim (4,5-5,0 mg/24 h vs. 500-1000 mg). Warto dodać, że chociaż poszczególne składniki pokarmowe różnią się dość wyraźnie pod względem zawartości 1,5-AG, różnice w ich spożyciu w diecie określonego typu (dieta charakterystyczna dla krajów wschodnioazjatyckich, zachodni model żywienia) nie mają wpływu na wahania stężenia tego związku w surowicy krwi [10,11].
1,5-AG wydalany jest przez
nerki i resorbowany zwrotnie w 99,9% z udziałem transportera wspólnego
dla 1,5-AG, fruktozy i mannozy. W warunkach hiperglikemii związanej
z przekroczeniem progu nerkowego dla glukozy obserwuje się natychmiastowy
wzrost wydalania 1,5-AG z moczem, a w konsekwencji obniżenie jego stężenia
w surowicy. Glukoza pojawiająca się w znacznych ilościach w moczu
jest bowiem transportowana zwrotnie nie tylko z udziałem swoistych dla
niej mechanizmów transportowych w cewkach nerkowych, ale także współzawodniczy
z 1,5-AG o dostęp do transportera 1,5-AG/fruktoza/mannoza (ryc. 2
i 3) [12,13]. To właśnie zjawisko pozwala na podstawie zmian stężenia
1,5-AG w surowicy wykrywać epizody ostrej hiperglikemii u chorych na
cukrzycę, a w tym ich najczęstszą postać – hiperglikemię poposiłkową.
Wydawać by się mogło, że
istotnym ograniczeniem dla takiego zastosowania badań stężenia 1,5-AG w surowicy
są międzyosobnicze różnice w zakresie progu nerkowego dla glukozy.
Wykazano jednak, że nie mają one znaczenia w przypadku seryjnych pomiarów
stężeń 1,5-AG wykonywanych u tej samej osoby [11]. Natomiast
niewydolność nerek praktycznie uniemożliwia zastosowanie pomiaru stężenia
1,5-AG jako wykładnika poposiłkowej hiperglikemii [14].
Pojawienie się ostrej, nawet
krótkotrwałej, hiperglikemii prowadzi zatem do natychmiastowego obniżania się
stężenia 1,5-AG w surowicy. 1,5-AG jest, podobnie jak białka glikowane,
retrospektywnym markerem hiperglikemii. Jego stężenie zdradza wystąpienie
pojedynczego epizodu hiperglikemii w ciągu 1-2 dni przed badaniem lub
wielokrotnych takich epizodów występujących w czasie 5 tygodni
poprzedzających badanie [15].
Żaden z dotychczas
stosowanych retrospektywnych wskaźników, takich jak stężenie HbA1c
czy fruktozaminy, nie wykazuje dostatecznej czułości wobec szybkich i krótkotrwałych
zwyżek glikemii, tak charakterystycznych dla zaburzeń obserwowanych zwłaszcza
u chorych we wczesnej fazie cukrzycy typu 2, u chorych z upośledzeniem
tolerancji glukozy oraz u wielu chorych na cukrzycę typu 1. Rzecz
jasna, stężenie 1,5-AG w surowicy ulega gwałtownemu obniżeniu w odpowiedzi
na każdy epizod hiperglikemii związanej z przekroczeniem progu nerkowego
dla glukozy, nie tylko w związku z hiperglikemią poposiłkową. Wyniki
jednego z licznych badań dotyczących zastosowania 1,5-AG w kontroli
cukrzycy w bardzo prosty sposób wskazują na użyteczność tego wskaźnika
przede wszystkim u osób chorujących na cukrzycę typu 2 nieprowadzących
codziennego monitorowania glikemii poposiłkowej z użyciem glukometru,
u których stężenie HbA1c przyjmuje wartości docelowe [16].
Wyniki badań pokazują, że osoby takie można zaliczyć do jednej z dwóch
grup: z prawidłowym lub z obniżonym stężeniem 1,5-AG w surowicy.
U chorych z drugiej grupy,
mimo pozornie dobrej kontroli metabolicznej (HbA1c <6,0%),
występują więc wyraźne zaburzenia w zakresie ostrej hiperglikemii,
potencjalnie związane ze wzrostem śmiertelności z przyczyn
sercowo-naczyniowych, a sygnalizowane przez niskie stężenie 1,5-AG (ryc. 4).
Co więcej, na stężenie 1,5-AG w surowicy, w przeciwieństwie do HbA1c,
nie ma wpływu hipoglikemia. Z tych też przyczyn u dwóch osób o tym
samym poziomie HbA1c we krwi mogą występować znaczne różnice w zakresie
stężeń 1,5-AG.
Postuluje się więc, mając na
uwadze niepokojące dane dotyczące szczególnego i niezależnego związku pomiędzy
nasileniem poposiłkowej hiperglikemii a występowaniem powikłań o
charakterze makroangiopatii, stosowanie oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy
jako retrospektywnego markera kontroli metabolicznej, uzupełniającego w stosunku
do pomiaru stężeń białek glikowanych i glikemii [17,18].
Metody oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy
Referencyjną metodą oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy jest metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC, ang. high performance liquid chromatography), ale równie użyteczne, dokładne oraz, co istotne, znacznie wygodniejsze i mniej pracochłonne są metody enzymatyczne [19,20]. Od niedawna stosuje się całkowicie zautomatyzowaną enzymatyczną metodę oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy [21]. Badanie to może być przeprowadzone z zastosowaniem powszechnie dostępnych w laboratoriach analizatorów automatycznych (np. Hitachi 917).
Pierwszy etap oznaczenia polega
na konwersji glukozy zawartej w próbce do glukozo-6-fosforanu, niewchodzącego
w reakcje katalizowane przez oksydazę pyranozy. Ten enzym bowiem
katalizuje kolejną reakcję – utleniania 1,5-AG. Produkty tej reakcji oznaczane
są metodą kolorymetryczną. Współczynniki zmienności wewnątrzseryjnej i międzyseryjnej
dla opisywanej metody wynoszą odpowiednio 1,3-3,8% i 0,8-3,8%. Metoda ta
wykazuje liniowość w zakresie stężeń 1,5-AG od 0,49 do 110 mg/ml.
Przy tym zakres stężeń referencyjnych dla osób zdrowych różni się nieco w zależności
od stosowanej metody, zwykle jednak zawiera się w przedziale 12-40 mg/ml [20,21].
Stężenie 1,5-AG może być
oceniane zarówno w surowicy, jak i w osoczu krwi. Pacjent nie wymaga żadnego
specjalnego przygotowania do badania.
Stężenie 1,5-AG we krwi w wybranych populacjach
Nie można wykluczyć, że wśród osób zdrowych istnieje niewielkie zróżnicowanie stężenia 1,5-AG we krwi w zależności od płci badanych – u kobiet stężenie 1,5-AG może być nieci niższe.
Nie wszyscy badacze są jednak
zgodni w tym względzie. Można jednak przyjąć, że ewentualne nieznaczne różnice
nie utrudniają interpretacji pomiarów stężeń 1,5-AG [22,23]. Wiek badanych
nie wpływa znacząco na stężenie 1,5-AG we krwi, pod warunkiem wykluczenia
niektórych schorzeń towarzyszących (patrz poniżej) [23,24].
Zagadnienie przydatności
badania stężenia 1,5-AG dla wykrywania poposiłkowej hiperglikemii u kobiet
w ciąży wymaga bardziej szczegółowych badań niż dotychczas przeprowadzone.
Nie są z pewnością znane w chwili obecnej zakresy wartości prawidłowych
dla kobiet ciężarnych, ale wstępne wyniki badań wskazują, że i w tej
populacji 1,5-AG mógłby być markerem poposiłkowej hiperglikemii [25,26]. Wykazano
bowiem, że pomimo zmian w zakresie progu nerkowego dla glukozy
obserwowanych u kobiet ciężarnych, stężenie 1,5-AG koreluje z maksymalnymi
wartościami glikemii [25].
Wpływ niektórych stanów klinicznych na stężenie 1,5-AG we krwi
Niestety, badanie stężenia 1,5-AG staje się nieprzydatne dla oceny nasilenia epizodów ostrej hiperglikemii nie tylko u chorych z niewydolnością nerek, ale także z niektórymi schorzeniami nerek przebiegajacymi z uszkodzeniem cewek nerkowych [11,14]. Na stężenie 1,5-AG w surowicy mają też wpływ takie schorzenia jak marskość wątroby [27] czy nowotwory złośliwe [28].
Podsumowanie
Informacja o stanie wyrównania metabolicznego chorego na cukrzycę uzyskana na podstawie oceny stężenia 1,5-AG we krwi stanowi cenne uzupełnienie dla standardowej kontroli cukrzycy prowadzonej na podstawie pomiaru glikemii i stężenia białek glikowanych. 1,5-AG to jedyny retrospektywny marker szybkich i krótkotrwałych zmian stężenia glukozy we krwi, a dzięki temu niezwykle użyteczny w monitorowaniu poposiłkowej hiperglikemii.
Piśmiennictwo
1. Balkau
B., Shipley M., Jarret R.J. et al. High glucose concentration is a risk
factor for mortality in middle-age nondiabetic men. 20-year follow-up in the
Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study.
Diabetes Care 1998;21:331-333
2. Pyoräla
K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of
coronary heart disease:results from two population studies in Finland. Diabetes Care
1979;2:131-141
3. The
DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group.
Glucose tolerance and mortality. Comparison of fasting and 2-h diagnostic
criteria. Arch Intern Med 1999;161:397-404
4. Bhadriraju
S., Ray K.K., DeFranco A.C. et al. Association between blood glucose and
long-term mortality in patients with acute coronary syndromes in the OPUS-TIMI
16 trial. Am J Cardiol 2006;97(11):1573-7
5. Melki
V., Ayon F., Fernandez M. et al. Value and limitations of the Continuous
Glucose Monitoring System in the management of type 1 diabetes. Diabet Metab
2006;32(2):123-9
6. Raine
C.H. 3rd. Self-monitored blood glucose:a common pitfall. Endocr Pract
2003;9(2):137-139
7. Bonora
E., Calcaterra F., Lombardi S. et al. Plasma glucose levels throughout the day
and HBA1c interrelations in type 2 diabetes. Implications for treatment and monitoring
of metabolic control. Diabetes Care 2001;24:2023–2029
8. Derr
R., Garrett E., Stacy G.A. et al. Is HbA(1c) affected by glycemic instability?
Diabetes Care 2003;26(10):2728-33
9. Monnier
L., Colette C., Boniface H. Contribution of postprandial glucose to chronic
hyperglycaemia:from the “glucose triad” to the trilogy of “sevens”. Diabetes
Metab 2006;32:2S11-6
10. Yamanouchi
T., Tachibana Y., Akanuma H., Minoda S., Shinohara T., Moromizato H. et al.
Origin and disposal of 1,5-anhydroglucitol, a major polyol in the human
body. Am J Physiol 1992;263,E268-273
11. Yamanouchi
T., Akanuma Y. Serum 1,5-anhydroglucitol (1,5 AG):new clinical marker for
glycemic control. Diabetes Res Clin Pract 1994;24(Suppl):S261-8
12. Tazawa S., Yamato T., Fujikura H. et
al. SLC5A9/SGLT4,
a new Na+-dependent glucose transpoter, is an essential transporter for
mannose, 1,5-anhydro-D-glucitol, and fructose. Life Sci 2005;76(9):1039-1050
13. Yamanouchi
T., Shinohara T., Ogata N., Tachibana Y., Akaoka I., Miyashita H. Common
reabsorption system of 1,5-anhydro-D-glucitol, fructose, and mannose in rat
renal tubule. Biochim Biophys Acta 1996;1291(1):89-95
14. Fujisawa T., Ikegami H.,
Tsutsui T., Kawaguchi Y, Ueda H, Shintani M. i wsp. Renal tubular function
affects glycosuria-related urinary excretion of 1,5-anhydroglucitol. Diabetes
Care. 1999;22(5):863-4
15. Stickle
D, Turk J. A kinetic mass balance model for 1,5-anhydroglucitol: applications
to monitoring of glycemic control. Am J Physiol 1997;273:E821–E830
16. Dworacka
M, Winiarska H. The application of plasma 1,5-anhydro-Dglucitol for monitoring
type 2 diabetic patients. Dis Markers 2005;21(3),127-132
17. Yamanouchi
T, Moromizato H, Shinohara T, Minoda S, Miyashita H, Akaoka I. Estimation of
plasma glucose fluctuation with a combination test of A1C and 1,5-AG.
Metabolism 1992;41(8):862-867
18. Dungan
K, Buse J, Largay J. 1,5-anhydroglucitol and postprandial hyperglycemia as
measured by continuous glucose monitoring system in moderately controlled
patients with diabetes. Diabetes Care 2006;29:1214-1219
19. Chusney
GD, Philippa M, Pickup J. Comparison of micro-enzymatic and high-performance
liquid chromatographic methods for the assay of serum 1,5-anhydroglucitol. Clin Chim Acta 1999;5(235):91-99
20. Dworacka M, Winiarska H, Kuczyński S
i wsp. Zastosowanie metody enzymatycznej dla oznaczania stężenia
1,5-anhydro-D-glucitolu w osoczu. Diagn Lab 1997;33:269-276
21. Nowatzke
W, Sarno MJ, Birch NC, Stickle DF, Eden T, Cole TG. Evaluation
of an assay for serum 1,5-anhydroglucitol (GlycoMarkTM) and determination of
reference intervals on the Hitachi
917 analyzer. Clin Chim Acta 2004;350(1-2):201-209
22. McGill
JB, Cole TG, Nowatzke W, Houghton S, Ammirati EB, Gautille T i wsp.;U.S.
trial of the GlycoMark assay. Circulating 1,5-anhydroglucitol levels in adult
patients with diabetes refl ect longitudinal changes of glycemia:a U.S.
trial of the GlycoMark assay. Diabetes Care
2004;27(8):1859-65
23. Dworacka M. Ostra hiperglikemia -
przyczyny, następstwa oraz nowe możliwości jej monitorowania u osób
z typem 2 cukrzycy. Diabet Pol 2006;13 suppl. 1:1-74
24. Yamanouchi T, Minoda S, Yabuuchi M,
Akanuma Y, Akanuma H, Miyashita H i wsp. Plasma 1,5-anhydro-D-glucitol as a new
clinical marker of glycemic control in NIDDM patients. Diabetes 1989;38:723-729
25. Dworacka M, Wender-Ożegowska E,
Winiarska H i wsp. Plasma anhydro-D-glucitol (1,5-AG) as an indicator of
hyperglycaemic excursions in pregnant women with diabetes. Diabet. Med
2006;23(2):171-175
26. Tetsuo
M. Hamada T, Yoshimatsu K, Ishimatsu J, Matsunaga T. Serum levels of
1,5-anhydro-D-glucitol during the normal and diabetic pregnancy and puerperium.
Acta Obstet Gynecol Scand 1990;69:479-485
27. Yamagishi
S, Ohta M. Serum 1,5-anhydo-D-glucitol levels in liver cirrhosis. Acta Diabetol
1998;35:65-66
28. Yamanouchi T, Akanuma H, Nakamura T,
Akaoka I, Akanuma Y. Reduction of plasma (1-deoxyglucose) concentration in
diabetic patients. Diabetologia 1988;31, 41-45 
