Jesteś tu:
>
>
>
Znaczenie badania stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) we krwi w monitorowaniu poposiłkowej hiperglikemii
Znaczenie badania stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) we krwi w monitorowaniu poposiłkowej hiperglikemii
Dr hab. n. med. Marzena Dworacka
Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik: prof. dr hab. Teresa Bobkiewicz-Kozłowska

Trudności i ograniczenia związane z rutynową kontrolą poposiłkowej glikemii


Monitorowanie poposiłkowej hiperglikemii stało się koniecznością. Wyniki badań prowadzonych od wielu lat wskazują niezmiennie na związek pomiędzy nasileniem poposiłkowych epizodów hiperglikemii, a częstszym występowaniem powikłań o charakterze makroangiopatii, zwłaszcza pod postacią choroby niedokrwiennej serca [1-4]. Niestety, sposób prowadzenia ciągłego monitorowania poposiłkowej hiperglikemii tylko pozornie wydaje się oczywisty. Pomijając, nierealne obecnie na szerszą skalę, zastosowanie bardzo interesującej skądinąd metody ciągłego monitorowania glikemii (CGMS, ang. continuous glucose monitoring system), pomiar glikemii poposiłkowej w czasie rzeczywistym stosowany na co dzień nastręcza sporo problemów, takich jak dość powszechny brak akceptacji przez większość chorych, możliwość przeoczenia istotnych klinicznie epizodów hiperglikemii oraz znaczne ryzyko błędów związanych z niewłaściwą obsługą glukometru [5,6]. Pomiar stężenia HbA1c, parametru niezwykle użytecznego dla oceny przewlekłej hiperglikemii, w przypadku pojawiania się krótkotrwałych epizodów poposiłkowej (ostrej) hiperglikemii również nie stanowi zadowalającego rozwiązania. Stężenie HbA1c uwarunkowane jest wprawdzie zarówno nasileniem hiperglikemii na czczo, jak i dłużej utrzymującej się hiperglikemii poposiłkowej, jego wartości jednak najsilniej korelują ze średnią glikemią dobową. Zmiany stężenia HbA1c w odpowiedzi na pojawienie się poposiłkowej hiperglikemii uwidaczniają się po upływie dłuższego czasu, dlatego wskaźnik ten nie może służyć jako podstawa do interwencji terapeutycznej w tym zakresie [7-9]. W tej sytuacji ciekawym, pomocnym i coraz powszechniej akceptowanym rozwiązaniem jest monitorowanie poposiłkowej glikemii z zastosowaniem pomiaru stężenia 1,5-anhydroglucitolu w surowicy.
 

Charakterystyka 1,5-anhydroglucitolu jako wskaźnika poposiłkowej hiperglikemii


1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG, 1,5-anhydro-D-glucitol, właśc. 1,5-deoksyglukoza) jest monosacharydem występującym m.in. w surowicy krwi, pod względem budowy chemicznej niezwykle podobnym do D-glukozy (ryc. 1). Jego stężenie u osób zdrowych nie podlega istotnym wahaniom w ciągu doby, głównie dlatego, że 1,5-AG tylko w nieznacznym stopniu uczestniczy w procesach metabolicznych, jego podstawowym źródłem jest pokarm, a ilość 1,5-AG przyjmowana z pokarmem jest równa ilości wydalanej. Co więcej, ilość ta stanowi tylko niewielki odsetek całkowitej puli 1,5-AG obecnej w ustroju ludzkim (4,5-5,0 mg/24 h vs. 500-1000 mg). Warto dodać, że chociaż poszczególne składniki pokarmowe różnią się dość wyraźnie pod względem zawartości 1,5-AG, różnice w ich spożyciu w diecie określonego typu (dieta charakterystyczna dla krajów wschodnioazjatyckich, zachodni model żywienia) nie mają wpływu na wahania stężenia tego związku w surowicy krwi [10,11].
 


 
1,5-AG wydalany jest przez nerki i resorbowany zwrotnie w 99,9% z udziałem transportera wspólnego dla 1,5-AG, fruktozy i mannozy. W warunkach hiperglikemii związanej z przekroczeniem progu nerkowego dla glukozy obserwuje się natychmiastowy wzrost wydalania 1,5-AG z moczem, a w konsekwencji obniżenie jego stężenia w surowicy. Glukoza pojawiająca się w znacznych ilościach w moczu jest bowiem transportowana zwrotnie nie tylko z udziałem swoistych dla niej mechanizmów transportowych w cewkach nerkowych, ale także współzawodniczy z 1,5-AG o dostęp do transportera 1,5-AG/fruktoza/mannoza (ryc. 2 i 3) [12,13]. To właśnie zjawisko pozwala na podstawie zmian stężenia 1,5-AG w surowicy wykrywać epizody ostrej hiperglikemii u chorych na cukrzycę, a w tym ich najczęstszą postać – hiperglikemię poposiłkową.
 




 
Wydawać by się mogło, że istotnym ograniczeniem dla takiego zastosowania badań stężenia 1,5-AG w surowicy są międzyosobnicze różnice w zakresie progu nerkowego dla glukozy. Wykazano jednak, że nie mają one znaczenia w przypadku seryjnych pomiarów stężeń 1,5-AG wykonywanych u tej samej osoby [11]. Natomiast niewydolność nerek praktycznie uniemożliwia zastosowanie pomiaru stężenia 1,5-AG jako wykładnika poposiłkowej hiperglikemii [14].
Pojawienie się ostrej, nawet krótkotrwałej, hiperglikemii prowadzi zatem do natychmiastowego obniżania się stężenia 1,5-AG w surowicy. 1,5-AG jest, podobnie jak białka glikowane, retrospektywnym markerem hiperglikemii. Jego stężenie zdradza wystąpienie pojedynczego epizodu hiperglikemii w ciągu 1-2 dni przed badaniem lub wielokrotnych takich epizodów występujących w czasie 5 tygodni poprzedzających badanie [15].
Żaden z dotychczas stosowanych retrospektywnych wskaźników, takich jak stężenie HbA1c czy fruktozaminy, nie wykazuje dostatecznej czułości wobec szybkich i krótkotrwałych zwyżek glikemii, tak charakterystycznych dla zaburzeń obserwowanych zwłaszcza u chorych we wczesnej fazie cukrzycy typu 2, u chorych z upośledzeniem tolerancji glukozy oraz u wielu chorych na cukrzycę typu 1. Rzecz jasna, stężenie 1,5-AG w surowicy ulega gwałtownemu obniżeniu w odpowiedzi na każdy epizod hiperglikemii związanej z przekroczeniem progu nerkowego dla glukozy, nie tylko w związku z hiperglikemią poposiłkową. Wyniki jednego z licznych badań dotyczących zastosowania 1,5-AG w kontroli cukrzycy w bardzo prosty sposób wskazują na użyteczność tego wskaźnika przede wszystkim u osób chorujących na cukrzycę typu 2 nieprowadzących codziennego monitorowania glikemii poposiłkowej z użyciem glukometru, u których stężenie HbA1c przyjmuje wartości docelowe [16]. Wyniki badań pokazują, że osoby takie można zaliczyć do jednej z dwóch grup: z prawidłowym lub z obniżonym stężeniem 1,5-AG w surowicy.
U chorych z drugiej grupy, mimo pozornie dobrej kontroli metabolicznej (HbA1c <6,0%), występują więc wyraźne zaburzenia w zakresie ostrej hiperglikemii, potencjalnie związane ze wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, a sygnalizowane przez niskie stężenie 1,5-AG (ryc. 4). Co więcej, na stężenie 1,5-AG w surowicy, w przeciwieństwie do HbA1c, nie ma wpływu hipoglikemia. Z tych też przyczyn u dwóch osób o tym samym poziomie HbA1c we krwi mogą występować znaczne różnice w zakresie stężeń 1,5-AG.
Postuluje się więc, mając na uwadze niepokojące dane dotyczące szczególnego i niezależnego związku pomiędzy nasileniem poposiłkowej hiperglikemii a występowaniem powikłań o charakterze makroangiopatii, stosowanie oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy jako retrospektywnego markera kontroli metabolicznej, uzupełniającego w stosunku do pomiaru stężeń białek glikowanych i glikemii [17,18].


 
 

Metody oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy


Referencyjną metodą oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy jest metoda wysokosprawnej chromatogra
i cieczowej (HPLC, ang. high performance liquid chromatography), ale równie użyteczne, dokładne oraz, co istotne, znacznie wygodniejsze i mniej pracochłonne są metody enzymatyczne [19,20]. Od niedawna stosuje się całkowicie zautomatyzowaną enzymatyczną metodę oznaczania stężenia 1,5-AG w surowicy [21]. Badanie to może być przeprowadzone z zastosowaniem powszechnie dostępnych w laboratoriach analizatorów automatycznych (np. Hitachi 917).
Pierwszy etap oznaczenia polega na konwersji glukozy zawartej w próbce do glukozo-6-fosforanu, niewchodzącego w reakcje katalizowane przez oksydazę pyranozy. Ten enzym bowiem katalizuje kolejną reakcję – utleniania 1,5-AG. Produkty tej reakcji oznaczane są metodą kolorymetryczną. Współczynniki zmienności wewnątrzseryjnej i międzyseryjnej dla opisywanej metody wynoszą odpowiednio 1,3-3,8% i 0,8-3,8%. Metoda ta wykazuje liniowość w zakresie stężeń 1,5-AG od 0,49 do 110 mg/ml. Przy tym zakres stężeń referencyjnych dla osób zdrowych różni się nieco w zależności od stosowanej metody, zwykle jednak zawiera się w przedziale 12-40 mg/ml [20,21].
Stężenie 1,5-AG może być oceniane zarówno w surowicy, jak i w osoczu krwi. Pacjent nie wymaga żadnego specjalnego przygotowania do badania.
 

Stężenie 1,5-AG we krwi w wybranych populacjach


Nie można wykluczyć, że wśród osób zdrowych istnieje niewielkie zróżnicowanie stężenia 1,5-AG we krwi w zależności od płci badanych – u kobiet stężenie 1,5-AG może być nieci niższe.
Nie wszyscy badacze są jednak zgodni w tym względzie. Można jednak przyjąć, że ewentualne nieznaczne różnice nie utrudniają interpretacji pomiarów stężeń 1,5-AG [22,23]. Wiek badanych nie wpływa znacząco na stężenie 1,5-AG we krwi, pod warunkiem wykluczenia niektórych schorzeń towarzyszących (patrz poniżej) [23,24].
Zagadnienie przydatności badania stężenia 1,5-AG dla wykrywania poposiłkowej hiperglikemii u kobiet w ciąży wymaga bardziej szczegółowych badań niż dotychczas przeprowadzone. Nie są z pewnością znane w chwili obecnej zakresy wartości prawidłowych dla kobiet ciężarnych, ale wstępne wyniki badań wskazują, że i w tej populacji 1,5-AG mógłby być markerem poposiłkowej hiperglikemii [25,26]. Wykazano bowiem, że pomimo zmian w zakresie progu nerkowego dla glukozy obserwowanych u kobiet ciężarnych, stężenie 1,5-AG koreluje z maksymalnymi wartościami glikemii [25].
 

Wpływ niektórych stanów klinicznych na stężenie 1,5-AG we krwi


Niestety, badanie stężenia 1,5-AG staje się nieprzydatne dla oceny nasilenia epizodów ostrej hiperglikemii nie tylko u chorych z niewydolnością nerek, ale także z niektórymi schorzeniami nerek przebiegajacymi z uszkodzeniem cewek nerkowych [11,14]. Na stężenie 1,5-AG w surowicy mają też wpływ takie schorzenia jak marskość wątroby [27] czy nowotwory złośliwe [28].

Podsumowanie


Informacja o stanie wyrównania metabolicznego chorego na cukrzycę uzyskana na podstawie oceny stężenia 1,5-AG we krwi stanowi cenne uzupełnienie dla standardowej kontroli cukrzycy prowadzonej na podstawie pomiaru glikemii i stężenia białek glikowanych. 1,5-AG to jedyny retrospektywny marker szybkich i krótkotrwałych zmian stężenia glukozy we krwi, a dzięki temu niezwykle użyteczny w monitorowaniu poposiłkowej hiperglikemii.

Piśmiennictwo
1. Balkau B., Shipley M., Jarret R.J. et al. High glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-age nondiabetic men. 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 1998;21:331-333
2. Pyoräla K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease:results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979;2:131-141
3. The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality. Comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria. Arch Intern Med 1999;161:397-404
4. Bhadriraju S., Ray K.K., DeFranco A.C. et al. Association between blood glucose and long-term mortality in patients with acute coronary syndromes in the OPUS-TIMI 16 trial. Am J Cardiol 2006;97(11):1573-7
5. Melki V., Ayon F., Fernandez M. et al. Value and limitations of the Continuous Glucose Monitoring System in the management of type 1 diabetes. Diabet Metab 2006;32(2):123-9
6. Raine C.H. 3rd. Self-monitored blood glucose:a common pitfall. Endocr Pract 2003;9(2):137-139
7. Bonora E., Calcaterra F., Lombardi S. et al. Plasma glucose levels throughout the day and HBA1c interrelations in type 2 diabetes. Implications for treatment and monitoring of metabolic control. Diabetes Care 2001;24:2023–2029
8. Derr R., Garrett E., Stacy G.A. et al. Is HbA(1c) affected by glycemic instability? Diabetes Care 2003;26(10):2728-33
9. Monnier L., Colette C., Boniface H. Contribution of postprandial glucose to chronic hyperglycaemia:from the “glucose triad” to the trilogy of “sevens”. Diabetes Metab 2006;32:2S11-6
10. Yamanouchi T., Tachibana Y., Akanuma H., Minoda S., Shinohara T., Moromizato H. et al. Origin and disposal of 1,5-anhydroglucitol, a major polyol in the human body. Am J Physiol 1992;263,E268-273
11. Yamanouchi T., Akanuma Y. Serum 1,5-anhydroglucitol (1,5 AG):new clinical marker for glycemic control. Diabetes Res Clin Pract 1994;24(Suppl):S261-8
12. Tazawa S., Yamato T., Fujikura H. et al. SLC5A9/SGLT4, a new Na+-dependent glucose transpoter, is an essential transporter for mannose, 1,5-anhydro-D-glucitol, and fructose. Life Sci 2005;76(9):1039-1050
13. Yamanouchi T., Shinohara T., Ogata N., Tachibana Y., Akaoka I., Miyashita H. Common reabsorption system of 1,5-anhydro-D-glucitol, fructose, and mannose in rat renal tubule. Biochim Biophys Acta 1996;1291(1):89-95
14. Fujisawa T., Ikegami H., Tsutsui T., Kawaguchi Y, Ueda H, Shintani M. i wsp. Renal tubular function affects glycosuria-related urinary excretion of 1,5-anhydroglucitol. Diabetes Care. 1999;22(5):863-4
15. Stickle D, Turk J. A kinetic mass balance model for 1,5-anhydroglucitol: applications to monitoring of glycemic control. Am J Physiol 1997;273:E821–E830
16. Dworacka M, Winiarska H. The application of plasma 1,5-anhydro-Dglucitol for monitoring type 2 diabetic patients. Dis Markers 2005;21(3),127-132
17. Yamanouchi T, Moromizato H, Shinohara T, Minoda S, Miyashita H, Akaoka I. Estimation of plasma glucose fluctuation with a combination test of A1C and 1,5-AG. Metabolism 1992;41(8):862-867
18. Dungan K, Buse J, Largay J. 1,5-anhydroglucitol and postprandial hyperglycemia as measured by continuous glucose monitoring system in moderately controlled patients with diabetes. Diabetes Care 2006;29:1214-1219
19. Chusney GD, Philippa M, Pickup J. Comparison of micro-enzymatic and high-performance liquid chromatographic methods for the assay of serum 1,5-anhydroglucitol. Clin Chim Acta 1999;5(235):91-99
20. Dworacka M, Winiarska H, Kuczyński S i wsp. Zastosowanie metody enzymatycznej dla oznaczania stężenia 1,5-anhydro-D-glucitolu w osoczu. Diagn Lab 1997;33:269-276
21. Nowatzke W, Sarno MJ, Birch NC, Stickle DF, Eden T, Cole TG. Evaluation of an assay for serum 1,5-anhydroglucitol (GlycoMarkTM) and determination of reference intervals on the Hitachi 917 analyzer. Clin Chim Acta 2004;350(1-2):201-209
22. McGill JB, Cole TG, Nowatzke W, Houghton S, Ammirati EB, Gautille T i wsp.;U.S. trial of the GlycoMark assay. Circulating 1,5-anhydroglucitol levels in adult patients with diabetes refl ect longitudinal changes of glycemia:a U.S. trial of the GlycoMark assay. Diabetes Care 2004;27(8):1859-65
23. Dworacka M. Ostra hiperglikemia - przyczyny, następstwa oraz nowe możliwości jej monitorowania u osób z typem 2 cukrzycy. Diabet Pol 2006;13 suppl. 1:1-74
24. Yamanouchi T, Minoda S, Yabuuchi M, Akanuma Y, Akanuma H, Miyashita H i wsp. Plasma 1,5-anhydro-D-glucitol as a new clinical marker of glycemic control in NIDDM patients. Diabetes 1989;38:723-729
25. Dworacka M, Wender-Ożegowska E, Winiarska H i wsp. Plasma anhydro-D-glucitol (1,5-AG) as an indicator of hyperglycaemic excursions in pregnant women with diabetes. Diabet. Med 2006;23(2):171-175
26. Tetsuo M. Hamada T, Yoshimatsu K, Ishimatsu J, Matsunaga T. Serum levels of 1,5-anhydro-D-glucitol during the normal and diabetic pregnancy and puerperium. Acta Obstet Gynecol Scand 1990;69:479-485
27. Yamagishi S, Ohta M. Serum 1,5-anhydo-D-glucitol levels in liver cirrhosis. Acta Diabetol 1998;35:65-66
28. Yamanouchi T, Akanuma H, Nakamura T, Akaoka I, Akanuma Y. Reduction of plasma (1-deoxyglucose) concentration in diabetic patients. Diabetologia 1988;31, 41-45

Słowa kluczowe:

diabeTECH
Nota prawnaPolityka prywatnościRedakcja serwisuKontakt z redakcjąMapa serwisuZgłoś uwagi