XIII Zjazd PTD. „Prawda jest rzadko czysta, nigdy prosta”, czyli o kontrowersjach na temat leczenia cukrzycy
Panie Profesorze, od wielu lat nieustannie słyszymy, że
rośnie liczba chorych na cukrzycę. Czy jest to rzeczywista tendencja, czy
jedynie skutek popularyzacji tego tematu przez środki masowego przekazu?
Nie, to nie jest złudzenie. Od lat obserwuje się trendy wzrostowe w zachorowalności, które pozwalają przewidzieć, że częstość występowania cukrzycy w naszej szerokości geograficznej, w obecnym systemie ekonomicznym, wzrośnie w ciągu najbliższych 20 lat o jedną piątą, a w krajach rozwijających się o prawie 70%. Wynika to ze zmian ekonomicznych, które zapewniają mieszkańcom tych rejonów pełną dostępność pokarmu i przyczyniają się do eliminacji długich okresów głodu czy niedożywienia. Jednak nadmierne korzystanie z pełnej dostępności pokarmu skutkuje zmianami zdrowotnymi, których konsekwencje lekarze obserwują w codziennej praktyce, między innymi w postaci większej liczby zachorowań na cukrzycę.
Czy to znaczy, że cukrzyca może dotknąć każdego z nas?
Jak najbardziej. Cukrzyca nie jest chorobą elitarną, lecz egalitarną, dotyczy wszystkich zawodów, grup społecznych, statusów finansowych. Chorują artyści, politycy i przeciętni obywatele. Chorowało wiele postaci historycznych, a także sportowcy. Choruje także wielu współczesnych, znanych Polaków, lecz nie można podawać ich nazwisk ze względu na ustawę o ochronie danych osobowych, choć niektórzy mówią publicznie o swojej chorobie.
Jak wielu chorych jest w Polsce?
Szacujemy, że obecnie mamy około dwa miliony chorych. Mówię „około”, ponieważ należy wziąć pod uwagę także przypadki niezdiagnozowane. Wcześniej przyjmowało się, że na jeden przypadek rozpoznanej cukrzycy przypadały dwa nieznane, jednak obecnie proporcje są odwrócone. Jest to efekt przeprowadzanych akcji przesiewowych oraz zwiększenia świadomości lekarzy, że należy badać nie tylko pacjentów z objawami klinicznymi, ale też osoby z grup ryzyka. Co piąty mężczyzna po ukończeniu 60 lat ma cukrzycę i kolejny, co piąty ma nieprawidłową tolerancję glukozy. W sumie więc w tej grupie wiekowej około 40% populacji ma zaburzenia metabolizmu węglowodanów.
Jak w naszym kraju wygląda sytuacja z prowadzeniem badań
epidemiologicznych dotyczących cukrzycy?
Nie jest z tym najlepiej, ale zdarzają się ciekawe badania. Przykładowo, kilka lat temu zgłosił się do mnie lekarz z Rudy Śląskiej, który zdecydował się na doktorat z epidemiologii. Dzięki dobrej współpracy z władzami miasta miał do dyspozycji obszerną listę nazwisk do przeprowadzenia ewentualnych ankiet, a dodatkowo, ksiądz proboszcz zgodził się na podanie informacji o prowadzonych badaniach podczas niedzielnych mszy. Dzięki temu lekarz mógł przebadać prawie całą populację Rudy Śląskiej. Jest to jedna z nielicznych prac z epidemiologii, która obiektywnie określa częstość cukrzycy w populacji wielkoprzemysłowej, w tym przypadku Rudy Śląskiej. W tym tygodniu ukazała się w Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej nowa publikacja w której pokuszono się o analizę epidemiologiczną cukrzycy w oparciu o bazę danych badania WOBASZ. Potwierdziła ona podane wcześniej liczby chorych.
Cukrzyca nie jest chorobą nową. Jak daleko sięgają
początki leczenia cukrzycy i jakie postępy poczyniła medycyna od tamtego czasu?
Leczenie cukrzycy zaczęło się w 1921 roku odkryciem insuliny, w 1922 roku podano ją po raz pierwszy pacjentowi, którym był kilkuletni chłopiec. Około 1960 roku zidentyfikowano insulinopodobny czynnik wzrostu, a wiedza na jego temat rosła wraz z upływem czasu. Później wprowadzono jeszcze leczenie immunosupresyjne oraz transplantację. Hiperglikemia w przebiegu cukrzycy może być efektem wielu czynników. Praktycznie na większość elementów patogenetycznych możemy oddziaływać farmakologicznie. Mamy do dyspozycji wiele leków hipoglikemizujących, które – mówiąc najprościej – albo stymulują wydzielanie insuliny, albo działają na inne elementy skutkując zmniejszeniem insulinooporności. Dysponujemy też wieloma rodzajami preparatów insuliny, np. insuliną ludzką i insulinami analogowymi.
Jakie konsekwencje niesie za sobą nieleczona lub
nieprawidłowo leczona cukrzyca?
Cukrzyca to nie tylko problem podwyższonego stężenia glukozy czy ryzyko śmierci z powodu kwasicy ketonowej. Obecnie najgroźniejszym i najczęstszym problemem są powikłania, takie jak uszkodzenie wzroku, nerek, serca. Prawie co drugi pacjent chory na cukrzycę ma chorobę serca, podobny odsetek cierpi z powodu retinopatii. Inne powikłania są równie częste. Skala zjawiska jest bardzo duża. Ostatnio pojawiła się również kwestia związku pomiędzy cukrzycą i nowotworzeniem. W ciągu ostatnich 10 lat liczba publikacji na ten temat wzrosła trzykrotnie. W samym tylko roku 2010 opublikowano 240 prac.
Wynika z tego, że mamy nowy problem – cukrzyca i
nowotwory?
Nie, problem nie jest nowy. Swego czasu profesor Czupryniak zacytował dwie prace z końca lat 60., z których wynika, że być może u podłoża związku cukrzycy bądź nieprawidłowego metabolizmu glukozy oraz nowotworów leży mutagenny efekt insuliny. Obecnie pojawia się wiele analiz epidemiologicznych dotyczących związku tych dwóch schorzeń. Są to wyniki dużych badań klinicznych, prospektywnych, przeprowadzonych z udziałem wielu tysięcy osób z cukrzycą lub bez. Z tych analiz i metaanaliz wynika, że ryzyko nowotworu rośnie wraz ze wzrostem glikemii na czczo, bez względu na to czy pacjent ma cukrzycę, czy nie. Częstość zgonów z powodu nowotworów jest również wprost proporcjonalna do poziomu glikemii na czczo i cukrzycy. Cukrzyca zwiększa ryzyko zgonu i pogarsza rokowanie u pacjentów z nowotworem (np. wątroby, trzustki czy jajników). Można powiedzieć, że istnieje szereg wspólnych czynników ryzyka zarówno cukrzycy, jak i schorzenia nowotworowego. Wśród nich większość stanowią pochodne zespołu metabolicznego, którego integralną częścią jest cukrzyca.
Co Pan Profesor ma na myśli mówiąc o mutagennym efekcie
insuliny?
Zacznijmy od wyjaśnienia kilku pojęć. Mitogenność, czyli nasilenie mitozy, podziału komórkowego, jest procesem absolutnie fizjologicznym. Nie powoduje karcynogenezy, czyli nowotworzenia, które może wystąpić, jeżeli mitogenności towarzyszą dodatkowe czynniki modyfikujące DNA i powodujące niewłaściwy rozwój komórek. Tak w wielkim skrócie można by to opisać. Insulina oddziałuje poprzez specyficzny receptor. W naszych komórkach są dwa takie receptory: pierwszy – insulinowy, stymulowany przez insulinę, i drugi – stymulowany przez insulinopodobny czynnik wzrostu, tzw. IGF. Receptor insulinowy przekazuje sygnał i początkuje proces metaboliczny, jakim jest spalanie glukozy. Igf inicjuje procesy mitogenezy. Tak dzieje się w warunkach fizjologicznych, natomiast przy podwyższonym stężeniu insuliny może ona oddziaływać, poza własnym receptorem, także na receptor Igf. Na tym polega mutagenność insuliny w sytuacji hiperinsulinemii, która towarzyszy każdemu stanowi związanemu z insulinoopornością.
Dlaczego insulina może stymulować receptor IGF?
Dlatego, że struktura obu białek jest niezwykle podobna. Pamiętajmy, że insulina jest hormonem anabolicznym. Indukuje proces przemiany glukozy przez spalanie, wytwarzanie CO2, wody i przede wszystkim energii. IGF jest czynnikiem mitogennym, pobudzającym proliferację komórkową. Wzajemne powinowactwo insuliny i IGF do odpowiednich receptorów jest niewielkie, dlatego przy dużych stężeniach insuliny może ona oddziaływać na receptor IGF, a także na receptory hybrydowe znajdujące się na powierzchni praktycznie wszystkich komórek. Należy pamiętać, że żadna z tych dróg nie inicjuje procesu nowotworowego, a jedynie ewentualnie przyspiesza wzrost nowotworów. Na pewno nie jest to indukcja, czyli powstanie nowotworu.
Wspomniał Pan Profesor, że stężenia insuliny przy
cukrzycy są wyższe niż w warunkach fizjologicznych. Czy to oznacza, że leczenie
cukrzycy insuliną lub jej analogami może przyczyniać się do rozwoju nowotworów
u pacjentów? Czy w związku z tym leczenie cukrzycy może być groźne? Co mówią na
ten temat doniesienia naukowe?
Dotychczasowe dane sugerujące związek między leczeniem cukrzycy a nowotworzeniem skupiają się przede wszystkim na analizach epidemiologicznych, stojących dość nisko w hierarchii dowodów EBM, czyli medycyny opartej na dowodach naukowych. Na ich podstawie można co najwyżej postawić hipotezę, natomiast jej udokumentowanie wymaga przeprowadzenia precyzyjnie zaplanowanych, długoterminowych badań, które pozwolą ustalić rzeczywisty efekt działania leków, co dopiero będzie można uznać za autentyczny dowód naukowy. Całą burzę wywołała publikacja niemiecka, w której dokonano analizy danych wielu pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia nowotworów w zależności od tego czy pacjentom podawano analogi szybko działające, czy długo działające, czy insulinę ludzką. W podstawowej analizie nie wykazano żadnych różnic, natomiast gdy dodatkowo wzięto pod uwagę ryzyko wystąpienia procesu nowotworowego w zależności od dawki insuliny, to wykazano wzrost ryzyka w przypadku zwiększania dawki glarginy. Ta praca już na etapie recenzji wzbudziła bardzo wiele kontrowersji, doprowadzając do tego, że redakcja czasopisma Diabetologia postanowiła wstrzymać się z jej publikacją do czasu ukazania się innych prac dotyczących tego samego zagadnienia. Spośród trzech publikacji ogłoszonych razem z pracą niemiecką, w jednej z nich, ze Szwecji, stwierdzono wzrost ryzyka progresji raka sutka, a w pozostałych dwóch nie obserwowano absolutnie żadnego wpływu. Dane te są na tyle wątpliwe, że żadne gremia rządowe (m.in. FDA, EMEA, NICE) czy naukowe (m.in. ADA, EASD czy nasze rodzime PTD) nie zmieniły rekomendacji dla glarginy uznając, że nie ma wystarczających przesłanek do zaprzestanie jej stosowania. Później okazało się, że najmniejsze ryzyko rozwoju nowotworów jest związane ze stosowaniem metforminy, a największe ze stosowaniem insuliny. Pomiędzy nimi znajduje się skojarzone leczenie insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika. Ryzyko wystąpienia nowotworów przy leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika jest zbliżone do ryzyka występującego u pacjentów bez cukrzycy. Proszę zauważyć, że tu często pada stwierdzenie „jest związane z”, co jeszcze nie oznacza związku przyczynowo-skutkowego. Nie należy też zapominać, że wynik może być uzależniony od rodzaju zastosowanych metod analizy statystycznej. Jednak wielokrotnie potwierdza się obserwacja, że leki stymulujące wydzielanie insuliny, czyli zwiększające stężenie insuliny w organizmie, są związane ze wzrostem ryzyka nowotworów, natomiast leki wpływające na insulinooporność zmniejszają takie ryzyko. Z wyników jednej z prac doświadczalnych, przeprowadzonej na komórkach raka sutka poddanych ekspozycji na metforminę, można wysnuć wniosek o korzystnym wpływie leku na nowotwór. Za wcześnie jest jednak na stwierdzenie, że metformina chroni przed nowotworami, natomiast ze wszystkich opublikowanych dotychczas analiz wynika, że zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu. Na konkrety musimy jeszcze poczekać, bo jak mówił Oscar Wilde „Prawda jest rzadko czysta i nigdy prosta”.
Dziękuję serdecznie za rozmowę.
Wywiad autoryzowany.
