Leczenie dyslipidemii cukrzycowej
Dyslipidemia cukrzycowa to zaburzenie występujące u 60-80% chorych na cukrzycę typu 2 i u około 10% pacjentów z cukrzycą typu 1. Zaburzenia lipidowe istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, w tym incydentów sercowo-naczyniowych. Normalizacja tych zaburzeń jest jednym z warunków prawidłowego wyrównania metabolicznego chorych. Dlatego wczesne ich wykrycie i rozpoczęcie właściwej terapii stanowi jeden z ważniejszych celów leczenia pacjentów z cukrzycą. Oznaczenie profilu lipidowego powinno być wykonywane już w momencie rozpoznania cukrzycy, a następnie okresowo kontrolowane. W przypadku stwierdzenia zaburzeń gospodarki lipidowej należy niezwłocznie zalecić modyfikację stylu życia, a w przypadku jej nieskuteczności lub obecności dodatkowych wskazań rozpocząć leczenie farmakologiczne.
Profilaktyka i leczenie niefarmakologiczne dyslipidemii cukrzycowej
U chorych na cukrzycę niezwykle ważne jest dobre wyrównanie zaburzeń węglowodanowych. Dzięki optymalnej kontroli glikemii możliwa jest poprawa parametrów lipidowych osocza i to w sposób niezależny od stosowanego leczenia hipoglikemizującego. Dobre wyrównanie glikemii wywiera najkorzystniejszy wpływ na stężenie triglicerydów, a także prowadzi do istotnego spadku stężenia cholesterolu frakcji LDL, nawet o 10-15%. W badaniach potwierdzono także wpływ dobrego wyrównania glikemii na skład HDL, stwierdzając wzrost stężenia antyaterogennej frakcji HDL 2 [1]. Jak się wydaje dobra kontrola glikemii jest najlepszym sposobem poprawiającym funkcję śródbłonka naczyniowego, zapobiegającym miażdżycy naczyń krwionośnych oraz innym powikłaniom sercowo-naczyniowym w cukrzycy [2].
Podstawą leczenia współwystępujących u chorych na cukrzycę zaburzeń lipidowych, obok leczenia farmakologicznego, jest przestrzeganie zaleceń dotyczących stylu życia. Odpowiednia aktywność fizyczna, umożliwiająca również redukcję często współwystępującej nadwagi, jest – obok przestrzegania właściwej diety i rezygnacji z nałogów – jednym z najważniejszych warunków wyrównania zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej u osób chorych na cukrzycę. Regularny wysiłek fizyczny nie tylko korzystnie wpływa na wartości ciśnienia tętniczego krwi i insulinowrażliwość tkankową, ale także wykazuje korzystne działanie na profil lipidowy osocza. Natężenie wysiłku, jak i jego rodzaj powinny być uzależnione od wieku i sprawności pacjentów. Wysiłek fizyczny powinien być regularny, najlepiej wykonywany codziennie. Według zaleceń PTD wystarczające wydaje się jednak podejmowanie regularnego wysiłku co 2-3 dni. Dla osób w wieku podeszłym i/lub z nadwagą najlepszą formą aktywności fizycznej jest nieforsowny spacer 3-5 razy w tygodniu (ok. 150 minut w tygodniu). Planując aktywność fizyczną należy pamiętać o potencjalnym ryzyku ostrej lub opóźnionej hipoglikemii. W przypadku neuropatii obwodowej nie wolno zapominać o zagrożeniu wynikającym z urazu stóp. Bardzo ważna jest odpowiednia pielęgnacja stóp oraz noszenie wygodnego, dobrze dopasowanego obuwia. Chorzy stosujący insulinę powinni unikać wstrzykiwania insuliny w kończyny zaangażowane w wykonywany wysiłek. Konieczne może być spożycie dodatkowej porcji węglowodanów przed wysiłkiem i ewentualna redukcja dawki insuliny podawanej tuż po nim.
Dieta osób chorych na cukrzycę powinna być zgodna z zaleceniami dietetycznymi zdrowego żywienia. Współwystępowanie zaburzeń lipidowych wymaga jednak wprowadzenia pewnej jej modyfikacji. Zalecenia dietetyczne wg standardów PTD różnią się nieco w zależności od obrazu hiperlipidemii. Osoby chore na cukrzycę, u których występują zaburzenia lipidowe, oprócz ograniczenia ilości spożywanych kalorii, powinny też ograniczyć spożycie tłuszczów nasyconych do mniej niż 10% dziennego zapotrzebowania energetycznego. Pacjenci, u których stężenie cholesterolu frakcji LDL wynosi powyżej 100 mg/dl (≥2,6 mmol/l), ilość tę powinni zmniejszyć poniżej 7%. Postępowanie to w przypadku pacjentów z bardzo wysokim stężeniem triglicerydów dodatkowo redukuje ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki. Ilość przyswajanego dziennie cholesterolu nie powinna przekraczać 300 mg (7,8 mmol). U osób z wysokimi wartościami cholesterolu LDL ograniczenia te powinny być bardziej restrykcyjne – nawet do 200 mg (5,2 mmol) na dobę. Zaleca się również ograniczenie spożycia tłuszczów transnienasyconych. Korzystne jest regularne spożywanie tłuszczów wielonienasyconych, dlatego zalecane jest spożywanie ryb 2-3 razy w tygodniu. W diecie chorych z hiperlipidemią powinna znajdować się również odpowiednia porcja błonnika (około 20-30 g na dobę). W przypadku współwystępującego nadciśnienia tętniczego zaleca się też ograniczenie spożycia soli.
Farmakoterapia dyslipidemii cukrzycowej
Intensywne leczenie hipolipemizujące
Jeżeli modyfikacja stylu życia okazuje się niewystarczająca do osiągnięcia pożądanych wartości poziomu lipidów we krwi, niezbędne staje się włączenie intensywnego leczenia hipolipemizującego. Ma to istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka przewlekłych powikłań cukrzycy. Według zaleceń PTD jednym z najważniejszych celów jest obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL poniżej 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Zalecenia te dotyczą chorych bez współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego, ale obciążonych większym ryzykiem ich rozwoju. Chorym po 40 r.ż., u których stężenie cholesterolu całkowitego przekracza 3,5 mmol/l (135 mg/dl), pomimo braku współistniejących chorób układu krążenia zaleca się rozpoczęcie leczenia statynami. Celem terapii jest osiągnięcie 30-40% redukcji stężenia cholesterolu LDL, niezależnie od wyjściowego stężenia tej frakcji. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia, o bardzo wysokim ryzyku rozwoju incydentu sercowo-naczyniowego, należy dążyć do osiągnięcia niższych docelowych wartości stężenia LDL. Leczenie dużymi dawkami statyn powinno mieć na celu obniżenie tej frakcji cholesterolu poniżej 1,8 mmol (70 mg/dl). U pacjentów w wieku 18-39 lat, bez rozpoznanych chorób układu krążenia, ale zagrożonych chorobami układu sercowo-naczyniowego również wskazane jest rozważenie terapii statynami. PTD w swoich zaleceniach dokonuje podziału leków hipolipemizujących na leki pierwszego i drugiego rzutu (tabela 2). Podziału dokonano między innymi ze względu na różną siłę działania leków na poszczególne frakcje lipidów osocza. Siłę działania najczęściej stosowanych leków przedstawiono w tabeli 3.
Charakterystyka leków hipolipemizujących
Statyny
Najczęściej stosowane leki z tej grupy to atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, simwastatyna, rozuwastatyna. Są to leki z grupy inhibitorów reduktazy 3-hydroxy-3-metylo-glutarylokoenzymu a (HMG-CoA), enzymu biorącego udział w syntezie cholesterolu. Hamują syntezę cholesterolu w hepatocytach, a także zwiększają ekspresję receptora LDL i prowadzą do wzrostu liczby jego cząsteczek. Efektem ich działania jest spadek stężenia cholesterolu LDL i apo-B w osoczu oraz przyspieszenie metabolizmu VLDL. Statyny mają także działanie plejotropowe. Dzięki efektowi wazodylatacyjnemu poprawiają przepływ krwi, a co za tym idzie funkcję śródbłonka. Wykazują również efekt przeciwzapalny, co stabilizuje blaszkę miażdżycową oraz działają przeciwzakrzepowo. Statyny niezależnie od wieku i płci zmniejszają ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowych [4]. Obniżanie zbyt wysokiego stężenia cholesterolu frakcji LDL za pomocą statyn przynosi 20-30% spadek ryzyka wystąpienia epizodów choroby niedokrwiennej serca, nawet wśród chorych o umiarkowanie zwiększonym stężeniu LDL [5,6]. Do uzyskania zamierzonego efektu hipolipemizującego u około 80% pacjentów zwykle wystarcza leczenie dawką 20 mg simwastatyny dziennie przez 12 tygodni [7]. Jednak w przypadku współistniejącej otyłości taka dawka leku może okazać się zbyt niska [8]. Wśród leków z tej grupy najsilniejsze działanie hipolipemizujące wydaje się mieć rozuwastatyna. W badaniu przeprowadzonym przez Foxa i wsp. wykazano największą redukcję poziomu cholesterolu frakcji LDL w grupie osób stosujących rozuwastatynę (28,4%) w porównaniu do atorwastatyny (22,5%), simwastatyny (20,1%), prawastatyny (13,7%), fluwastatyny (15,8%) i lowastatyny (17,3%). Siłę działania rozuwastatyny potwierdzają badania Ohsfeldta i wsp., które wykazały, że leczenie rozuwastatyną jest skuteczniejsze niż atorwastatyną i simwastatyną (redukcja poziomu cholesterolu frakcji LDL odpowiednio: 37%, 28%, 27%) [9]. Również u większego odsetka pacjentów (72,8%) leczonych rozuwastatyną w porównaniu do innych badanych statyn (36,8 do 67,4%) udało się uzyskać oczekiwane wartości poziomu LDL <100 mg/dl [10]. Jak donosi Santini, rozuwastatyna, w przeciwieństwie do simwastatyny, już w ciągu 12-tygodniowej terapii prowadzi do redukcji rozpuszczalnego ligandu CD40 (sCD40L). Ligand ten jest markerem naczyniowych stanów zapalnych i przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w procesie powstawania zmian miażdżycowych w naczyniach [11]. Wg Fox i wsp. zmiana dotychczas stosowanej statyny na rozuwastatynę skutkuje 18% redukcją poziomu LDL [12].
Lecząc zaburzenia lipidowe należy pamiętać o potencjalnych działaniach niepożądanych statyn. U części chorych obserwuje się wzrost aktywności aminotransferaz we krwi. Stosowanie statyn zwiększa również ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się określenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (ALAT, ASPAT) oraz kinazy kreatynowej (CK). Jeśli aktywność enzymów wątrobowych wzrośnie trzykrotnie, konieczne jest przerwanie terapii. Wskazaniem do przerwania leczenia hipolipemizującego jest również wystąpienie objawów mięśniowych i/lub dziesięciokrotny wzrost aktywności CK. Do innych, bardzo rzadkich, działań niepożądanych statyn zalicza się: wysypkę, zespół toczniopodobny, bóle głowy, parestezje oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, bóle brzucha, wzdęcia, biegunka lub zaparcia.
Niedopuszczalne jest stosowanie statyn u ciężarnych chorych na cukrzycę oraz kobiet karmiących piersią, ponieważ leki te należą do kategorii X, a ich stosowanie stanowi bezpośrednie zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym, chore na cukrzycę ze współwystępującą hiperlipidemią, w czasie leczenia hipolipemizującego powinny stosować skuteczną antykoncepcję.
Fibraty
Leki te (np. gemfibrozyl, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat) hamują syntezę cząsteczek VLDL w wątrobie i zwiększają ich katabolizm, czego efektem jest zmniejszenie stężenia triglicerydów we krwi. Prowadzą również do zwiększenia syntezy HDL. Stosowane są jako leki pierwszego rzutu w celu obniżenia wysokiego stężenia triglicerydów i podwyższenia frakcji HDL cholesterolu. Dzięki ich działaniu dochodzi do normalizacji wielkości i składu cząsteczek LDL, co prowadzi do powstawania większych, mniej aterogennych cząsteczek. Jeżeli stężenie triglicerydów wynosi 200-400 mg/dl (2,3-4,5 mmol/l) zaleca się wdrożenie leczenia fibratami.
Fibraty wykazują również działanie przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i antyoksydacyjne. Nieznacznie zwiększają wrażliwość na insulinę. W czasie stosowania fibratów należy pamiętać o ich działaniach niepożądanych. Obok zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, podobnych do występujących podczas terapii statynami, mogą powodować wypadanie włosów, wysypkę, spadek libido, wzrost stężenia ALAT i kreatyniny. Fibraty należą do leków kategorii C i nie powinny być stosowane w ciąży i w okresie karmienia piersią.
Wśród leków rzadziej stosowanych w farmakoterapii zaburzeń lipidowych u osób chorych na cukrzycę znajdują się: ezetimib, żywice jonowymienne, kwas nikotynowy, kwasy omega-3 czy stanole roślinne.
Ezetimib
Lek ten zmniejsza wchłanianie cholesterolu. Zastosowanie preparatu pozwala obniżyć stężenie cholesterolu całkowitego o 18-20%. Ezetimib jest lekiem dobrze tolerowanym przez pacjentów z nasilonymi objawami ubocznymi terapii statynami. Stosowanie leku umożliwia nawet 25% redukcję poziomu LDL, może również wywierać korzystny wpływ na funkcję nerek [13]. Stosowanie preparatu prowadzi także do zmniejszenia stężenia triglicerydów i niewielkiego wzrostu stężenia frakcji HDL cholesterolu. Lek można stosować zarówno w monoterapii przy przeciwwskazaniach do stosowania statyn, jak i w terapii łączonej – najczęściej w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej.
W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie ezetimibu łącznie ze statynami skutkowało lepszą redukcją poziomu cholesterolu całkowitego, LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów w porównaniu do monoterapii [14].
Żywice jonowymienne
Leki te to, np. cholestyramina, kolestypol, kolesewelam. Wiążą kwasy żółciowe i hamują ich wchłanianie w jelicie, co w konsekwencji prowadzi do spadku stężenia LDL. Cholestyramina stosowana zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze statynami skutecznie zapobiega występowaniu incydentów wieńcowych pacjentów z zaburzeniami lipidowymi [15,16]. U niektórych osób żywice jonowymienne mogą nasilać powstawanie VLDL w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi. Leki te stosowane są w leczeniu hipercholesterolemii u osób, u których przeciwwskazane są statyny, np. u kobiet w ciąży. Stosuje się je także w przypadku złej tolerancji statyn lub ich niewystarczającej skuteczności. Przeciwwskazaniem do terapii żywicami jest wysokie stężenie triglicerydów w osoczu. Działania niepożądane to najczęściej dolegliwości ze strony układu pokarmowego oraz upośledzenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i niektórych leków.
Kwas nikotynowy
Najskuteczniejszy lek stosowany w celu podwyższenia stężenia cholesterolu frakcji HDL. Obniża również poziom triglicerydów dzięki hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie. Ze względu na swoje działanie niepożądane (zwiększenie insulinooporności tkankowej i pogorszenie kontroli glikemii) u chorych na cukrzycę stosowany jest jedynie wyjątkowo, jako lek drugiego rzutu. Wskazaniem do zastosowania kwasu nikotynowego jest ciężka hipertriglicerydemia, oporna na inne formy leczenia.
Suplementy w leczeniu dyslipidemii
Kwasy tłuszczowe omega-3
Do grupy tej zalicza się kwasy tłuszczowe pochodzenia roślinnego oraz pochodzące z ryb morskich (np. kwas α-linolenowy, eikosapentainowy, dokosaheksaenoinowy). w badaniach wykazano ich korzystny wpływ na poziom triglicerydów we krwi. Stosowanie kwasów omega-3 w zależności od dawki wiązało się z redukcją stężenia lipoprotein VLDL i triglicerydów nawet o 15-40%, bez istotnego wpływu na stężenie cholesterolu frakcji LDL i HDL [17]. Związki te wpływają także na blaszkę miażdżycową, spowalniając jej tworzenie i wzrost. Poprzez hamowanie czynników naczynioskurczowych prowadzą do redukcji ciśnienia tętniczego. Hamują także agregację płytek krwi [18].
Stanole roślinne
Są to związki powstające w wyniku estryfikacji ze steroli roślinnych (np. sitostanol, kampestanol). Dodawane są do niektórych produktów spożywczych (margaryny i jogurty). W badaniach wykazano wpływ stanoli na redukcję frakcji LDL cholesterolu o 9-20% [19,20]. Związki te mogą upośledzać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin: A, D, E i K.
Terapia skojarzona
Według zaleceń PTD w przypadku nieskuteczności monoterapii zaleca się dwa schematy terapii skojarzonej:
- statyny + fibraty
- statyny + kwas nikotynowy.
W praktyce najczęściej stosuje się połączenie statyny z fibratem. Zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii mieszanej simwastatyny łącznie z fenofibratem warunkuje istotnie lepszą skuteczność leczenia w porównaniu do monoterapii statyną [21]. Mniej popularna jest terapia przy użyciu statyn w połączeniu z kwasem nikotynowym. Ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych w trakcie stosowania terapii łączonej, należy przestrzec o tym chorych.
Przed rozpoczęciem terapii zaleca się dokładne rozważenie potencjalnych przeciwwskazań i zagrożeń wynikających z łączenia kilku leków [22]. W reakcji pacjentów na leki hipolipemizujące coraz częściej podkreśla się rolę uwarunkowań genetycznych [23]. Stąd mogą wynikać obserwowane niekiedy różnice w odpowiedzi osobniczej na poszczególne preparaty.
Piśmiennictwo
1. Taskinen M.R. i wsp.: Insulin therapy induces anti-atherogenic changes of serum lipoproteins in non-insulindependent diabetes. Arteriosclerosis. 1998;8:168-177
2. May H.T., Anderson J.L., Pearson R.R., Jensen J.R., Horne B.D., Lavasani F., Yannicelli H.D., Muhlestein J.B.: Comparison of effects of simvastatin alone versus fenofibrate alone versus simvastatin plus fenofibrate on lipoprotein subparticle profiles in diabetic patients with mixed dyslipidemia (from the Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen study). V. Am. J. Cardiol. 2008 Feb 15;101(4):486-489
3. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania chorych na cukrzycę, 2008. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Prakt. 2008;9(supl. A):A1-A48
4. Cybulska B., Szostak W.B., Kłosiewicz-Latoszek L.: Zapobieganie chorobom układu krążenia. W: Choroby wewnętrzne. Szczeklik A. red., Medycyna Praktyczna, Kraków, 2005;t.1:123-134
5. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S). Lancet. 1994;344:13831389
6. Sacks F.M. i wsp:. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels: Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N. Engl. J. Med. 1996;335:1001–1009
7. Udawat H., Goyal R.K.: Lipid-lowering effect of simvastatin in patients of type 2 diabetes mellitus. Indian Heart J. 2001;53(2):172-176
8. Chmiel-Perzyńska I., Derkacz M., Szcześniak G., Nowakowski A.: Porównanie parametrów gospodarki lipidowej pacjentów z nadmierną masą ciała i cukrzycą typu 2 leczonych bądź nieleczonych simwastatyną. Fam. Med. Prim. Care. Rev. 2008;10,3:370–372
9. Ohsfeldt R.L., Gandhi S.K., Fox K.M., Stacy T.A., McKenney J.M.: Effectiveness and cost-effectiveness of rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin among high-risk patients in usual clinical practice. Am. J. Manag. Care. 2006;12(15 Suppl):S412-423
10. Fox K.M., Gandhi S.K., Ohsfeldt R.L., Blasetto J.W., Bays H.E.: Effectiveness of rosuvastatin in low-density lipoprotein cholesterol lowering and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel guideline III LDL-C goal attainment compared to other statins among diabetes mellitus patients: a retrospective study using an electronic medical records dataset in the United States. Curr. Med. Res. Opin. 2007;23(9):2125-2133
11. Santini E., Madec S., Corretti V., Ferrannini E., Solini A.: Effect of statins on soluble CD40 ligand in hypercholesterolemic Type 2 diabetic patients. J Endocrinol Invest. 2008 Jul;31(7):660-665
12. Fox K.M., Gandhi S.K., Ohsfeldt R.L., Davidson M.H.: Comparison of low-density lipoprotein cholesterol reduction after switching patients on other statins to rosuvastatin or simvastatin in a real-world clinical practice setting. Am. J. Manag. Care. 2007;13 Suppl 10:S270-275
13. Gazi I.F., Daskalopoulou S.S., Nair D.R., Mikhailidis DP.: Effect of ezetimibe in patients who cannot tolerate statins or cannot get to the low density lipoprotein cholesterol target despite taking a statin. Curr Med. Res. Opin. 2007;23(9):2183-2192
14. Simons L., Tonkon M., Masana L., Maccubbin D., Shah A., Lee M., Gumbiner B.: Effects of ezetimibe added to on-going statin therapy on the lipid profile of hypercholesterolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20(9):14371445
15. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497
16. Howard B.V., Howard W.J.: Pathophysiology and treatment of lipid disorders In diabetes. W: Khn C.R., Weir G.C., King G.L., Jacobson A.M., Smith A.C., Moses R.J. (red.).: Joslin’s diabetes mellitus. Wyd.14.Lipincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2005:563-584
17. Bucher H.C., Hengstler P., Schindler C., Meier G.: N-3-polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta analysis of randomized controlled trials. Am. J. Med. 2002;112:298-304
18. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J.: American Heart Association Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids and cardiovascular disease. Circulation 2002;106:2747-2757
19. Fletcher B., Berra K., Braun L.T. i wsp.: Managing abnormal blood lipids. AHA Scientific Statement. Circulation 2005;112:3184-3209
20. Lichtenstein S., Deckelbaum R.J.: AHA Science Advisory. Stanol/sterol-ester containing foods and blood cholesterol levels: a statement for health care professionals from the Nutrition Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism of the American Heart Association. Circulation 2001;103:1171-1179
21. May H.T., Anderson J.L., Pearson R.R., Jensen J.R., Horne B.D., Lavasani F., Yannicelli H.D., Muhlestein J.B.: Comparison of effects of simvastatin alone versus fenofibrate alone versus simvastatin plus fenofibrate on lipoprotein subparticle profiles in diabetic patients with mixed dyslipidemia (from the Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen study). Am. J. Cardiol. 2008 Feb 15;101(4):486-489
22. Garg A.: Treatment of diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol. 1998;26;81(4A):47B-51B
23. Kajinami K., Brousseau M.E., Ordovas J.M., Schaefer E.J.: Interactions between common genetic polymorphisms in ABCG5/G8 and CYP7A1 on LDL cholesterol-lowering response to atorvastatin. Atherosclerosis 2004;175:287-293
