Jesteś tu:
>
>
>
Wczesna insulinoterapia w cukrzycy typu 2
Wczesna insulinoterapia w cukrzycy typu 2
Prof. dr hab. med. Adam Krętowski
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik: prof. dr hab. med. Maria Górska
Insulinoterapia wciąż pozostaje niezbędnym elementem leczenia pacjentów chorych na cukrzycę typu 2, pomimo dynamicznego rozwoju wiedzy dotyczącej etiopatogenezy choroby oraz wprowadzania nowych grup leków. Od wielu lat wśród diabetologów trwają dyskusje na temat, jak wcześnie włączyć leczenie insuliną do terapii cukrzycy typu 2. Zdania ekspertów są podzielone. W dalszej części pracy przedstawione zostaną argumenty za wczesnym włączaniem insuliny oraz potencjalne zagrożenia i konsekwencje związane z tym rodzajem terapii.

Dotychczasowe doświadczenia kliniczne i badania naukowe sugerują potencjalną możliwość zastosowania terapii insuliną zarówno na etapie nieskuteczności leków doustnych (metforminy), jak i w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 czy nawet w stanie przedcukrzycowym (ang. prediabetes), w którym występuje nieprawidłowa glikemia na czczo i/lub nieprawidłowa tolerancja glukozy (ryc. 1).

 
Aktualnie obowiązujące algorytmy terapii cukrzycy typu 2
Wg zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2011 roku (tabela 1) włączanie insulinoterapii należy rozważyć na etapie 3 przy wtórnej nieskuteczności leków doustnych (po stosowaniu doustnej terapii skojarzonej).

Stanowi to nieco późniejszy moment w porównaniu z zaleceniami konsensusu ADA/EASD (ryc. 2), w którym insulinoterapia bazalna (dołączana do metforminy) jest wymieniana na etapie 2 jako równorzędna alternatywa dla pochodnych sulfonylomocznika. Z drugiej strony zalecenia PTD podkreślają możliwość rozpoczęcia leczenia insuliną w momencie diagnozy choroby przy glikemii przekraczającej 300 mg%.

 
Czy insulinoterapia może być skuteczniejsza od leków doustnych w terapii cukrzycy typu 2?
Potencjalne korzyści wypływające ze skutecznego leczenia hiperglikemii mogą wynikać nie tylko z redukcji glukotoksyczności, ale także z bezpośredniego wpływu insuliny.
W kontekście powikłań sercowo-naczyniowych szczególnie istotne wydaje się działanie insuliny na zwiększenie wychwytu glukozy przez miokardium, wpływ na poprawę mikrokrążenia (efekt wazodylatacyjny), działanie przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne oraz na hamowanie lipolizy, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych [1]. Istnieje szereg dowodów, że może to mieć istotne znaczenie w leczeniu pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wykazano bowiem w trakcie 7-letniej obserwacji ponad 3 tysięcy pacjentów z angiograficznie potwierdzoną choroba wieńcową [2], że wysoki poziom wolnych kwasów tłuszczowych na czczo jest niezależnym czynnikiem ryzyka nagłej śmierci. We wcześniejszych badaniach obserwowano także, że poziom wolnych kwasów tłuszczowych koreluje z wyższą śmiertelnością u pacjentów po zawale mięśnia sercowego bez zdiagnozowanej uprzednio cukrzycy typu 2 [3].
W sztandarowym badaniu UKPDS poświęconym chorym na cukrzycę typu 2, w czasie 30-letniej obserwacji w grupie stosującej insulinoterapię i/lub pochodne sulfonylomocznika obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka wystąpienia badanych punktów końcowych (w tym śmiertelności o 13%). Z drugiej jednak strony wykazano, że terapia metforminą wiązała się w tym samym okresie z redukcją śmiertelności o ok. 27% (tabela 2). Bez wątpienia insulinoterapia jest u większości pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 najskuteczniejszą metodą obniżania glikemii i uzyskiwania prawidłowego wyrównania metabolicznego. Dzięki niej odnosi się największą skuteczność w obniżaniu HbA1c. Jest to o tyle istotne, że (jak potwierdziło m.in. badanie UKPDS) istnieje tzw. „pamięć metaboliczna” wpływająca na ryzyko sercowo-naczyniowe, a więc skuteczna terapia hiperglikemii od początku diagnozy zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (cardiovascular disease, CVD).

Wczesne włączanie insulinoterapii może wpływać „ochronnie” na przeżywalność komórek β wysp trzustkowych. Inne terapie stymulują komórki β do „zwiększonej” pracy (zwiększonej sekrecji insuliny) i zwiększają ryzyko „przemęczenia” (apoptozy) komórek produkujących endogenną insulinę, zwłaszcza na początku choroby, gdy występuje znaczna glukotoksyczność, a komórki β „pracują na wysokich obrotach” [4].
Przeciwnicy wczesnego włączania insuliny do leczenia cukrzycy typu 2 podkreślają, że terapia ta może mieć pewne ograniczenia. Przede wszystkim u znacznej części chorych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, nadmiernym przyrostem masy ciała, wpływa na zmniejszenie komfortu życia pacjenta i zwiększa „zaangażowanie” systemu ochrony zdrowia (częstsze wizyty, intensyfikacja kontroli glikemii, wyższe koszty).
Wiadomo również, że hiperinsulinemia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem progresji miażdżycy i zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów. Jakkolwiek w chwili obecnej nie ma przekonujących dowodów na takie działanie egzogennie podawanej insuliny w dawkach stosowanych do prawidłowego wyrównania metabolicznego, to może stanowić argument w dyskusji przytaczany przez przeciwników wczesnej insulinizacji [5].
 
Czy terapia insuliną zawsze musi wiązać się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii oraz przyrostem masy ciała?
Dzięki przeprowadzonym w ostatnich latach badaniom klinicznym z randomizacją porównującym skuteczność i bezpieczeństwo różnych metod podawania insuliny wiemy, że wpływ insulinoterapii na ryzyko hipoglikemii czy przyrostu masy ciała zależy od algorytmu terapii. W badaniu APOLLO pacjenci z ponad 9-letnim wywiadem cukrzycy typu 2, u których leczenie lekami doustnymi okazało się nieskuteczne, po otrzymaniu jednej dawki insuliny bazalnej (glarginy) uzyskiwali taką samą poprawę wyrównania metabolicznego jak chorzy stosujący insuliny prandialne 3 razy na dobę. Ryzyko hipoglikemii w grupie leczonej glarginą było 5-krotnie niższe. Podobnie w badaniu 4-T (Treating to Target in Type 2 Diabetes Study) ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała było zminimalizowane w grupie chorych otrzymujących insulinę bazalną (detemir) w porównaniu z pacjentami leczonymi intensywną insulinoterapią i w mniejszym stopniu w porównaniu z osobami, u których stosowano mieszanki insulinowe [6].
 
Jak zmniejszyć wpływ insulinoterapii na przyrost masy ciała?
Jak wykazały badania prof. Yki-Jarvienen, przyrost masy ciała po włączeniu insulinoterapii koreluje z poziomem HbA1c oraz z wielkością glikozurii, a więc z „bezwysiłkową” utratą kalorii. Skuteczne leczenie insuliną poprawia poziom glikemii i niweluje glukozurię „oszczędzając” nadmiernie zjadane kalorie. Wykazano przy tym, że przyrost masy ciała może być nieistotny (<1 kg), gdy insulinoterapia jest włączana wcześnie – już przy HbA1c w granicach 7,5–8% [7].
Innym sposobem na wykorzystanie skutecznego działania insulinoterapii bez zwiększonego ryzyka przyrostu masy ciała może być połączenie insuliny z terapią analogami GLP-1. W Polsce tego typu terapia skojarzona nie jest jeszcze oficjalnie zarejestrowana. Niemniej jednak duże badania kliniczne z randomizacją (m.in. DURATION-3) wykazują że łączne stosowanie analogu GLP-1 (eksenatyd LAR) i insuliny bazalnej (glargina) wykazuje efekt addycyjny na redukcję HbA1c i nie powoduje przyrostu masy ciała [8].
 
Jak wcześnie podawać insulinę? Czy warto leczyć insuliną pacjentów w stanach przedcukrzycowych?
Najnowsza metaanaliza 102 badań obejmujących ponad 700 tys. pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 uprzednio bez chorób naczyniowych po raz kolejny potwierdziła, że ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych rośnie już przy glikemii przekraczającej na czczo 90 mg% (krzywa ryzyka ma kształt litery U i rośnie także w przypadku niskich glikemii związanych z ryzykiem niedocukrzeń) (ryc. 3).

Czy wobec tego wczesne włączenie skutecznego leczenia insuliną może zmniejszyć ryzyko chorób sercowo naczyniowych u osób w stanie przedcukrzycowym bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii? Na to pytanie nie mamy jeszcze odpowiedzi. Być może poznamy ją już w 2012 roku, w którym planowane jest zakończenie 7-letniego prospektywnego badania ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention), w którym zastosowano insulinoterapię bazalną normalizującą glikemię na czczo w celu oceny jej redukującego wpływu na ryzyko CVD u pacjentów z dysglikemią i świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat badania przedstawiono na rycinie 4, a różnice w kwalifikacji pacjentów i dotyczące celów terapeutycznych w porównaniu z niedawno zakończonymi badaniami oceniającymi wpływ terapii cukrzycy typu 2 na ryzyko CVD (ACCORD, VADT, ADVANCE) wypunktowano w tabeli 3. Wstępna subanaliza badania ORGIN w grupie chorych z Niemiec wykazała natomiast, że tak wczesne włączenie insuliny przy dawkowaniu prowadzącym do utrzymania poziomu glikemii na czczo <95 mg% nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii [9].

 

Intensywna insulinoterapia (CSII/MDI) w momencie diagnozy
W związku z koncepcją ochronnego działania insuliny na komórki β w ostatnich latach pojawiło się kilka prac oceniających stosowanie intensywnej insulinoterapii w algorytmie wielokrotnych wstrzyknięć (multiple daily injections, MDI) lub w pompie insulinowej (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) przy rozpoznaniu cukrzycy typu 2.
Badania te sugerują, że wczesna insulinoterapia w momencie diagnozy cukrzycy typu 2 (stosowanej przez okres od 14 dni do 3 miesięcy) korzystnie wpływa na uzyskiwanie euglikemii i „remisji cukrzycy” (możliwości całkowitego odstawienia terapii hiperglikemii) nawet u 50% pacjentów (ryc. 5). Obserwowano przy tym poprawę pierwszej fazy wydzielania insuliny i funkcji komórek β (HOMA B) oraz zahamowanie spadku sekrecji insuliny w kolejnych miesiącach obserwacji.
Dotychczas tylko nieliczne z tych badań [10] miały charakter badania EBM, tak więc obserwacje te wymagają potwierdzenia na większej grupie chorych oraz oceny farmakoekonomicznej.

 
Kliniczna inercja we włączaniu kolejnych etapów leczenia
Akademicka dyskusja dotycząca wczesnego włączania insulinoterapii pozostaje nierozstrzygnięta. Codzienna praktyka kliniczna wskazuje niestety na tendencje odwrotne, a więc na „opóźnianie” włączania kolejnych etapów terapii, w tym opóźnianie leczenia insuliną, mimo istniejących wskazań. W badaniach Brown’a i wsp. [11] wykazano, iż czas przedłużania nieskutecznej terapii skojarzonej lekami doustnymi wynosił średnio ok. 3 lat, mimo stwierdzanego nieprawidłowego wyrównania metabolicznego. Średni poziom HbA1c wynosił przy tym blisko 10%.
Wczesna insulinoterapia w praktyce oznacza włączanie jej bez opóźnień wynikających z niechęci pacjentów, opieszałości systemów ochrony zdrowia (zbyt rzadkie wizyty, brak opieki specjalistów diabetologów), ale także z powodu niedostatecznej konsekwencji lekarzy w realizowaniu istniejących już zaleceń i algorytmów.
Wydaje się, że w przypadku pacjentów chorych na cukrzycę typu 2, u których wyrównanie metaboliczne osiągnięto lekami doustnymi (gdy HbA1c<7%), nie ma w chwili obecnej istotnych dowodów potwierdzających dodatkowe korzyści (przy istniejących wątpliwościach i „kosztach”) związane z wczesnym włączaniem insulinoterapii.

Piśmiennictwo
1. Taskinen M.R. et al. Bedtime insulin for suppression of overnight freefatty acid, blood glucose, and glucose production in NIDDM. Diabetes. 1989;38:580-588
2. Pilz S. et al. Elevated plasma free fatty acids predict sudden cardiac death: a 6.85-year follow-up of 3315 patients after coronary angiography. Eur Heart J. 2007;28:2763-2769
3. Oliver M.F. et al. Relation between serum-free-fatty acids and arrhythmias and death after acute myocardial infarction. Lancet. 1968;1:710-14
4. Standl E. Insulin as a first-line therapy in type 2 diabetes: should the use of sulfonylureas be halted? Diabetes Care. 2008;(Suppl.2):136-9
5. Davidson M.B. Pro’s and con’s of the early use of insulin in the management of type 2 diabetes: a clinical evaluation. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 2009;16:107-112
6. Holman R.R. et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens n type 2 diabetes. NEJM 2009;361:1736-47
7. Yki-Jarvinen H. et al. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes mellitus. Diabetologia. 1999;42:406-412
8. Buse J.B. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Int Med. 2011;154(2):103-12
9. Hanefeld M et al. Effect of targeting normal fasting glucose levels with basal insulin glargine on glycaemic variability and risk of hypoglycaemia: a randomized, controlled study in patients with early Type 2 diabetes. Diabetic Med. 2010;27(2):175-80
10. Weng J. et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet. 2008; 371(9626):1753-60
11. Brown et al. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540

Słowa kluczowe:

diabeTECH
Nota prawnaPolityka prywatnościRedakcja serwisuKontakt z redakcjąMapa serwisuZgłoś uwagi