Wczesna insulinoterapia w cukrzycy typu 2
Insulinoterapia
wciąż pozostaje niezbędnym elementem leczenia pacjentów chorych na cukrzycę typu 2,
pomimo dynamicznego rozwoju wiedzy dotyczącej etiopatogenezy choroby oraz
wprowadzania nowych grup leków. Od wielu lat wśród diabetologów trwają dyskusje
na temat, jak wcześnie włączyć leczenie insuliną do terapii cukrzycy typu 2.
Zdania ekspertów są podzielone. W dalszej części pracy przedstawione
zostaną argumenty za wczesnym włączaniem insuliny oraz potencjalne zagrożenia
i konsekwencje związane z tym rodzajem terapii.
Dotychczasowe
doświadczenia kliniczne i badania naukowe sugerują potencjalną możliwość
zastosowania terapii insuliną zarówno na etapie nieskuteczności leków doustnych
(metforminy), jak i w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 czy
nawet w stanie przedcukrzycowym (ang. prediabetes), w którym występuje nieprawidłowa glikemia na czczo
i/lub nieprawidłowa tolerancja glukozy (ryc. 1).
Aktualnie obowiązujące algorytmy terapii
cukrzycy typu 2
Wg
zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2011 roku (tabela 1)
włączanie insulinoterapii należy rozważyć na etapie 3 przy wtórnej
nieskuteczności leków doustnych (po stosowaniu doustnej terapii skojarzonej).
Stanowi to nieco późniejszy moment w porównaniu z zaleceniami konsensusu
ADA/EASD (ryc. 2), w którym insulinoterapia bazalna (dołączana do
metforminy) jest wymieniana na etapie 2 jako równorzędna alternatywa dla
pochodnych sulfonylomocznika. Z drugiej strony zalecenia PTD podkreślają
możliwość rozpoczęcia leczenia insuliną w momencie diagnozy choroby przy
glikemii przekraczającej 300 mg%.
Czy
insulinoterapia może być skuteczniejsza od leków doustnych w terapii
cukrzycy typu 2?
Potencjalne korzyści wypływające ze skutecznego leczenia hiperglikemii mogą wynikać nie tylko z redukcji glukotoksyczności, ale także z bezpośredniego wpływu insuliny.
Potencjalne korzyści wypływające ze skutecznego leczenia hiperglikemii mogą wynikać nie tylko z redukcji glukotoksyczności, ale także z bezpośredniego wpływu insuliny.
W kontekście powikłań sercowo-naczyniowych szczególnie istotne
wydaje się działanie insuliny na zwiększenie wychwytu glukozy przez miokardium,
wpływ na poprawę mikrokrążenia (efekt wazodylatacyjny), działanie
przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne oraz na hamowanie lipolizy, co w konsekwencji
prowadzi do obniżenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych [1]. Istnieje
szereg dowodów, że może to mieć istotne znaczenie w leczeniu pacjentów z
podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wykazano bowiem w trakcie 7-letniej
obserwacji ponad 3 tysięcy pacjentów z angiograficznie potwierdzoną choroba
wieńcową [2], że wysoki poziom wolnych kwasów tłuszczowych na czczo jest
niezależnym czynnikiem ryzyka nagłej śmierci. We wcześniejszych badaniach
obserwowano także, że poziom wolnych kwasów tłuszczowych koreluje z wyższą śmiertelnością
u pacjentów po zawale mięśnia sercowego bez zdiagnozowanej uprzednio
cukrzycy typu 2 [3].
W sztandarowym badaniu UKPDS poświęconym chorym na cukrzycę typu 2,
w czasie 30-letniej obserwacji w grupie stosującej insulinoterapię
i/lub pochodne sulfonylomocznika obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie
ryzyka wystąpienia badanych punktów końcowych (w tym śmiertelności o 13%). Z
drugiej jednak strony wykazano, że terapia metforminą wiązała się w tym
samym okresie z redukcją śmiertelności o ok. 27% (tabela 2). Bez wątpienia
insulinoterapia jest u większości pacjentów chorych na cukrzycę typu 2
najskuteczniejszą metodą obniżania glikemii i uzyskiwania prawidłowego
wyrównania metabolicznego. Dzięki niej odnosi się największą skuteczność
w obniżaniu HbA1c. Jest to o tyle istotne, że (jak potwierdziło
m.in. badanie UKPDS) istnieje tzw. „pamięć metaboliczna” wpływająca na ryzyko
sercowo-naczyniowe, a więc skuteczna terapia hiperglikemii od początku
diagnozy zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (cardiovascular disease,
CVD).
Wczesne włączanie insulinoterapii może wpływać „ochronnie”
na przeżywalność komórek β wysp
trzustkowych. Inne terapie stymulują komórki β do „zwiększonej” pracy (zwiększonej sekrecji insuliny)
i zwiększają ryzyko „przemęczenia” (apoptozy) komórek produkujących
endogenną insulinę, zwłaszcza na początku choroby, gdy występuje znaczna
glukotoksyczność, a komórki β „pracują na wysokich obrotach” [4].
Przeciwnicy wczesnego włączania insuliny do leczenia cukrzycy
typu 2 podkreślają, że terapia ta może mieć pewne ograniczenia. Przede
wszystkim u znacznej części chorych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
hipoglikemii, nadmiernym przyrostem masy ciała, wpływa na zmniejszenie komfortu
życia pacjenta i zwiększa „zaangażowanie” systemu ochrony zdrowia
(częstsze wizyty, intensyfikacja kontroli glikemii, wyższe koszty).
Wiadomo również, że hiperinsulinemia wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem progresji miażdżycy i zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów.
Jakkolwiek w chwili obecnej nie ma przekonujących dowodów na takie
działanie egzogennie podawanej insuliny w dawkach stosowanych do
prawidłowego wyrównania metabolicznego, to może stanowić argument w dyskusji
przytaczany przez przeciwników wczesnej insulinizacji [5].
Czy terapia insuliną zawsze musi wiązać
się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii oraz przyrostem masy ciała?
Dzięki
przeprowadzonym w ostatnich latach badaniom klinicznym z randomizacją
porównującym skuteczność i bezpieczeństwo różnych metod podawania insuliny
wiemy, że wpływ insulinoterapii na ryzyko hipoglikemii czy przyrostu masy ciała
zależy od algorytmu terapii. W badaniu APOLLO pacjenci z ponad
9-letnim wywiadem cukrzycy typu 2, u których leczenie lekami
doustnymi okazało się nieskuteczne, po otrzymaniu jednej dawki insuliny
bazalnej (glarginy) uzyskiwali taką samą poprawę wyrównania metabolicznego jak
chorzy stosujący insuliny prandialne 3 razy na dobę. Ryzyko hipoglikemii
w grupie leczonej glarginą było 5-krotnie niższe. Podobnie w badaniu
4-T (Treating to Target in Type 2 Diabetes
Study) ryzyko hipoglikemii i przyrostu
masy ciała było zminimalizowane w grupie chorych otrzymujących insulinę
bazalną (detemir) w porównaniu z pacjentami leczonymi intensywną
insulinoterapią i w mniejszym stopniu w porównaniu z osobami,
u których stosowano mieszanki insulinowe [6].
Jak zmniejszyć wpływ
insulinoterapii na przyrost masy ciała?
Jak
wykazały badania prof. Yki-Jarvienen, przyrost masy ciała po włączeniu
insulinoterapii koreluje z poziomem HbA1c oraz z wielkością
glikozurii, a więc z „bezwysiłkową” utratą kalorii. Skuteczne
leczenie insuliną poprawia poziom glikemii i niweluje glukozurię
„oszczędzając” nadmiernie zjadane kalorie. Wykazano przy tym, że przyrost masy
ciała może być nieistotny (<1 kg), gdy insulinoterapia jest włączana wcześnie
– już przy HbA1c w granicach 7,5–8% [7].
Innym sposobem na wykorzystanie skutecznego działania insulinoterapii
bez zwiększonego ryzyka przyrostu masy ciała może być połączenie insuliny
z terapią analogami GLP-1. W Polsce tego typu terapia skojarzona nie
jest jeszcze oficjalnie zarejestrowana. Niemniej jednak duże badania kliniczne
z randomizacją (m.in. DURATION-3) wykazują że łączne stosowanie analogu
GLP-1 (eksenatyd LAR) i insuliny bazalnej (glargina) wykazuje efekt
addycyjny na redukcję HbA1c i nie powoduje przyrostu masy ciała [8].
Jak wcześnie podawać insulinę? Czy
warto leczyć insuliną pacjentów w stanach przedcukrzycowych?
Najnowsza
metaanaliza 102 badań obejmujących ponad 700 tys. pacjentów chorych na cukrzycę
typu 2 uprzednio bez chorób naczyniowych po raz kolejny potwierdziła, że
ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych rośnie już przy glikemii
przekraczającej na czczo 90 mg% (krzywa ryzyka ma kształt litery U i rośnie
także w przypadku niskich glikemii związanych z ryzykiem
niedocukrzeń) (ryc. 3).
Czy wobec tego wczesne włączenie skutecznego leczenia insuliną
może zmniejszyć ryzyko chorób sercowo naczyniowych u osób w stanie
przedcukrzycowym bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii? Na to pytanie nie mamy jeszcze
odpowiedzi. Być może poznamy ją już w 2012 roku, w którym planowane
jest zakończenie 7-letniego prospektywnego badania ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention), w którym zastosowano insulinoterapię bazalną
normalizującą glikemię na czczo w celu oceny jej redukującego wpływu na
ryzyko CVD u pacjentów z dysglikemią i świeżo rozpoznaną
cukrzycą typu 2. Schemat badania przedstawiono na rycinie 4, a różnice
w kwalifikacji pacjentów i dotyczące celów terapeutycznych w porównaniu
z niedawno zakończonymi badaniami oceniającymi wpływ terapii cukrzycy typu 2
na ryzyko CVD (ACCORD, VADT, ADVANCE) wypunktowano w tabeli 3. Wstępna
subanaliza badania ORGIN w grupie chorych z Niemiec wykazała
natomiast, że tak wczesne włączenie insuliny przy dawkowaniu prowadzącym do
utrzymania poziomu glikemii na czczo <95 mg% nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
hipoglikemii [9].
Intensywna insulinoterapia (CSII/MDI)
w momencie diagnozy
W
związku z koncepcją ochronnego działania insuliny na komórki β w ostatnich latach
pojawiło się kilka prac oceniających stosowanie intensywnej insulinoterapii
w algorytmie wielokrotnych wstrzyknięć (multiple
daily injections, MDI) lub w pompie
insulinowej (continuous
subcutaneous insulin infusion,
CSII) przy rozpoznaniu cukrzycy typu 2.
Badania te sugerują, że wczesna insulinoterapia w momencie
diagnozy cukrzycy typu 2 (stosowanej przez okres od 14 dni do 3 miesięcy)
korzystnie wpływa na uzyskiwanie euglikemii i „remisji cukrzycy”
(możliwości całkowitego odstawienia terapii hiperglikemii) nawet u 50%
pacjentów (ryc. 5). Obserwowano przy tym poprawę pierwszej fazy wydzielania insuliny
i funkcji komórek β (HOMA
B) oraz zahamowanie spadku sekrecji insuliny w kolejnych miesiącach
obserwacji.
Dotychczas tylko nieliczne z tych badań [10] miały
charakter badania EBM, tak więc obserwacje te wymagają potwierdzenia na
większej grupie chorych oraz oceny farmakoekonomicznej.
Kliniczna inercja we włączaniu kolejnych
etapów leczenia
Akademicka
dyskusja dotycząca wczesnego włączania insulinoterapii pozostaje
nierozstrzygnięta. Codzienna praktyka kliniczna wskazuje niestety na tendencje
odwrotne, a więc na „opóźnianie” włączania kolejnych etapów terapii,
w tym opóźnianie leczenia insuliną, mimo istniejących wskazań. W badaniach
Brown’a i wsp. [11] wykazano, iż czas przedłużania nieskutecznej
terapii skojarzonej lekami doustnymi wynosił średnio ok. 3 lat, mimo
stwierdzanego nieprawidłowego wyrównania metabolicznego. Średni poziom HbA1c
wynosił przy tym blisko 10%.
Wczesna insulinoterapia w praktyce oznacza włączanie jej
bez opóźnień wynikających z niechęci pacjentów, opieszałości systemów
ochrony zdrowia (zbyt rzadkie wizyty, brak opieki specjalistów diabetologów),
ale także z powodu niedostatecznej konsekwencji lekarzy w realizowaniu
istniejących już zaleceń i algorytmów.
Wydaje się, że w przypadku pacjentów chorych na
cukrzycę typu 2, u których wyrównanie metaboliczne osiągnięto lekami
doustnymi (gdy HbA1c<7%), nie ma w chwili obecnej istotnych
dowodów potwierdzających dodatkowe korzyści (przy istniejących wątpliwościach
i „kosztach”) związane z wczesnym włączaniem insulinoterapii.
Piśmiennictwo
1. Taskinen M.R. et al. Bedtime insulin for
suppression of overnight freefatty acid, blood glucose, and glucose production
in NIDDM. Diabetes.
1989;38:580-588
2. Pilz S. et al. Elevated plasma free fatty
acids predict sudden cardiac death: a 6.85-year follow-up of 3315 patients
after coronary angiography. Eur Heart J. 2007;28:2763-2769
3. Oliver M.F. et al. Relation
between serum-free-fatty acids and arrhythmias and death after acute myocardial
infarction. Lancet. 1968;1:710-14
4. Standl E. Insulin as
a first-line therapy in type 2 diabetes: should the use of sulfonylureas
be halted? Diabetes Care. 2008;(Suppl.2):136-9
5. Davidson M.B. Pro’s and
con’s of the early use of insulin in the management of type 2 diabetes: a clinical
evaluation. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity
2009;16:107-112
6. Holman R.R. et al. Three-year efficacy of complex
insulin regimens n type 2 diabetes. NEJM 2009;361:1736-47
7. Yki-Jarvinen H. et al. Causes of weight gain during
insulin therapy with and without metformin in patients with Type II diabetes
mellitus. Diabetologia. 1999;42:406-412
8. Buse J.B. et al. Use of
twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes:
a randomized, controlled trial. Ann Int Med. 2011;154(2):103-12
9. Hanefeld M et al. Effect of
targeting normal fasting glucose levels with basal insulin glargine on
glycaemic variability and risk of hypoglycaemia: a randomized, controlled
study in patients with early Type 2 diabetes. Diabetic Med. 2010;27(2):175-80
10. Weng J. et al. Effect of
intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in
patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised
parallel-group trial. Lancet. 2008; 371(9626):1753-60
11. Brown et al. The burden of
treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes
Care. 2004;27:1535-1540
