Cukrzyca LADA – nowe spojrzenie na autoimmunologiczne podłoże cukrzycy
Zgodnie z aktualnie obowiązującą definicją, cukrzyca LADA (latent autoimmune diabetes in adults) występuje u osób dorosłych i jest uwarunkowana autoimmunologicznie, a jej przebieg kliniczny na początku choroby odpowiada obrazowi cukrzycy typu 2. Świadectwem procesu autoimmunologicznego prowadzącego do zniszczenia komórek wysp trzustki jest, podobnie jak w cukrzycy typu 1, obecność przeciwciał przeciwko komórkom β trzustki w surowicy, takich jak ICA (islet cell antibodies) i GADA (przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego). Chorzy na cukrzycę typu LADA zwykle traktowani są jak osoby z cukrzycą typu 2, jednak w stosunkowo krótkim czasie dochodzi u nich do wyczerpania sekrecji insuliny endogennej, pochodne sulfonylomocznika szybko okazują się nieskuteczne i zazwyczaj pacjenci wymagają leczenia insuliną (po okresie dłuższym niż sześć miesięcy).
Prof. Jerry P. Palmer z uniwersytetu w Waszyngtonie w czasie kongresu ADA 2011 na sesji poświęconej specjalnym typom cukrzycy zaprezentował przegląd najnowszej literatury oraz wyniki badań własnych dotyczących cukrzycy LADA, które rzucają nowe światło na uwarunkowania autoimmunologiczne cukrzycy osób dorosłych oraz na problem zwiększonej częstości rozpoznawania cukrzycy typu 2 u dzieci.
Już w latach 80. ubiegłego wieku wykazano, że u części dorosłych chorych na cukrzycę, stosujących dietę lub poddanych terapii lekami doustnymi, w surowicy są obecne przeciwciała ICA, charakterystyczne dla cukrzycy typu 1 [1].
W badaniu UKPDS wykazano, iż obecność przeciwciał przeciwwyspowych ICA i GADA u dorosłych chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 miała istotny związek z koniecznością wcześniejszego włączenia insuliny [2]. U pacjentów poniżej 35. roku życia, u których w chwili rozpoznania cukrzycy były obecne przeciwciała ICA, po sześciu latach obserwacji leczenie insuliną stosowano u 94% chorych. W tej samej grupie wiekowej u pacjentów z obecnymi przeciwciałami GADA po sześciu latach insulinę stosowano u 84% badanych, podczas gdy u osób bez obecności przeciwciał – u 14%. W grupie wiekowej powyżej 55. roku życia leczenie insuliną po sześciu latach od rozpoznania odnotowano u 44% chorych z przeciwciałami ICA i u 34% z przeciwciałami GADA, natomiast u osób bez obecności wymienionych przeciwciał insulinę stosowano u 5% badanych. W badaniu UKPDS wykazano, że populację chorych z obecnymi przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom wysp trzustki charakteryzuje nieco mniejszy wskaźnik masy ciała niż osoby bez obecności tych przeciwciał, jednak otyłość nie chroni przed cukrzycą uwarunkowaną procesem autoimmunologicznym.
Potwierdziły to badania grupy prof. J.P. Palmera przeprowadzone w grupie 125 osób powyżej 30. roku życia ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których oznaczono autoprzeciwciała ICA, GADA oraz autoprzeciwciała przeciwko insulinie (IAA) i IA-2a [3]. Obecność przynajmniej jednego rodzaju przeciwciał stwierdzono u 29% chorych. Wykazano, iż grupę z obecnymi przeciwciałami charakteryzował mniejszy wskaźnik masy ciała (BMI: 28,3 kg/m2 vs. 32,0 kg/m2), jednak rozpiętość wyników była bardzo duża. Obecność przeciwciał stwierdzono u wielu pacjentów otyłych i odwrotnie – nie występowały one u wielu pacjentów szczupłych. Nasilenie objawów i obraz kliniczny choroby w chwili rozpoznania nie pozwalały jednoznacznie określić przynależności chorych do grupy z obecnością czy brakiem przeciwciał. U wielu pacjentów z obecnymi przeciwciałami nie występowały objawy kliniczne i cukrzycę wykrywano przypadkowo, natomiast u części chorych bez markerów procesu autoimmunologicznego obecne były wyraźne objawy kliniczne. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami i bez przeciwciał nie różnili się pod względem wieku. Przedstawione wyniki upoważniły do wyciągnięcia wniosku, iż wiek, otyłość, a także obraz kliniczny stwierdzane w chwili rozpoznania cukrzycy typu 2 nie pozwalają na odróżnienie osób z obecnym procesem autoimmunologicznym skierowanym przeciwko komórkom wydzielającym insulinę od osób z klasyczną postacią cukrzycy typu 2.
Jedynym sposobem zdiagnozowania cukrzycy typu LADA, a więc cukrzycy typu 1 o łagodnym przebiegu, imitującej obraz kliniczny cukrzycy typu 2 (tzw. cukrzyca 1,5), jest oznaczenie markerów procesu autoimmunologicznego. Stawianie diagnozy wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego może prowadzić do błędów, zwłaszcza w dobie powszechnie występującej otyłości. Być może właśnie powszechnie występująca nadwaga i otyłość prowadzi do coraz częstszego w tej grupie wiekowej fałszywego rozpoznania cukrzycy typu 2, zwłaszcza iż oznaczanie przeciwciał przeciwwyspowych nie należy do rutynowej diagnostyki. Przemawiają za tym wyniki badaczy z Waszyngtonu, którzy poddali analizie dane dotyczące 69 młodych osób poniżej 18. roku życia ze świeżo rozpoznaną cukrzycą [4]. Na podstawie obrazu klinicznego u 37 pacjentów rozpoznano cukrzycę typu 1, u 19 – cukrzycę typu 2, u 16 – cukrzycę trudną do zakwalifikowania. Obecność autoprzeciwciał charakterystycznych dla cukrzycy typu 1 stwierdzono odpowiednio u 36/37, 14/19 i 11/16 badanych. Tak więc u większości chorych, mimo braku klinicznych danych typowych dla cukrzycy typu 1, były obecne markery procesu autoimmunologicznego. Uzyskane wyniki wskazują, że cukrzyca uwarunkowana autoimmunologicznie, a więc cukrzyca typu 1, może również u dzieci i młodzieży przebiegać znacznie łagodniej niż się przyjmuje i mieć obraz kliniczny taki jak cukrzyca LADA u dorosłych.
Czy wówczas powinna ona nosić skrót LADY (latent autoimmune diabetes in youths)? Prof. J.P. Palmer wyraził opinię, że nazwa LADA nie powinna być stosowana w ogóle, ponieważ w każdym przypadku rozpoznania cukrzycy, choroba nie jest utajona, jak sugeruje nazwa.
Okazuje się, że proces immunologiczny dotyczący wysp trzustki występuje nie tylko w cukrzycy typu 1, ale można go zaobserwować także w obrębie wysp trzustki chorych na cukrzycę typu 2. Badania histologiczne wykazują w nich proces zapalny, nacieki makrofagów, nagromadzenie cytokin, nasiloną apoptozę oraz nagromadzenie amyloidu. Nacieki makrofagów obecne są także w obrębie wysp trzustki zwierząt z otyłością indukowaną dietą wysokotłuszczową; ma to miejsce jeszcze przed ujawnieniem się cukrzycy [5]. Wydaje się bardzo prawdopodobne, że proces zapalny w obrębie wysp trzustki obserwowany w cukrzycy typu 2 jest wynikiem złożonego wpływu dyslipidemii, hiperglikemii i krążących adipokin. Na podstawie oceny immunoreaktywności limfocytów T chorych na cukrzycę typu 2 wobec komórek wysp trzustki wykazano, iż w przypadku obecności tego zjawiska dysfunkcja komórek β trzustki była większa i przejawiała się upośledzoną sekrecją insuliny. Stężenia peptydu C zarówno na czczo, jak i po podaniu glukagonu były istotnie mniejsze, nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko komórkom β trzustki [6]. Obserwacje wskazują, że proces autoimmunologiczny toczy się w obrębie wysp trzustki wielu chorych z klasyczną cukrzycą typu 2, przy czym jest on niemożliwy do zdiagnozowania w sposób rutynowy.
Przedstawione dane przemawiają za tym, że proces autoimmunologiczny dotyczący wysp trzustki może być obecny u chorych na cukrzycę typu 2 znacznie częściej niż dotychczas uważano i nie ogranicza się jedynie do tak zwanej cukrzycy typu LADA. Wyniki badań doświadczalnych prowadzonych na zwierzętach sugerują, że również insulinooporność związana z otyłością może być, przynajmniej częściowo, wynikiem procesów autoimmunologicznych [7,8]. Być może okaże się, że cukrzyca typu 2 jest chorobą, w której główne mechanizmy patogenetyczne – insulinooporność i upośledzona sekrecja insuliny – są uruchamiane przez procesy autoimmunologiczne.
Piśmiennictwo
1. Groop L.C., Bottazzo G.F., Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type I diabetes in patients aged 35-75 years AT diagnosis. Diabetes. 1986;35:237-241
2. Turner R., Stratton I., Horton V. et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplazm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997;350:1288-1293
3. Juneja R., Hirsch I.B., Naik R.G. et al. Islet cell antibodies and glutamic acid decarboxylase antibodies, but not the clinical phenotype, help to identify type 1 (1/2) diabetes in patients presenting with type 2 diabetes. Metabolism. 2001;50:1008-1013
4. Brooks-Worrell B.M., Greenbaum C.J., Palmer J.P., Pihoker C. Autoimmunity to islet proteins in children diagnosed with new-onset diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89:2222-2227
5. Donath M.Y., Schumann D.M., Faulenbach M. et al. Islet inflammation in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2008;31:supl.2 S161-S164
6. Brooks-Worell B.M., Reichow J.L., Goel A., Ismail H., Palmer J.P. Identification of autoantibody-negative autoimmune type 2 patients. Diabetes Care. 2011;34:168-173
7. Winer S., Chan Y., Palster G. et al. Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy. Nat. Med. 2009;15:921-929
8. Winer D.A., Winer S., Shen L. et al. B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies. Nat. Med. 2011;17:610-17
