Najnowsze badania naukowe opublikowane we wrześniowym wydaniu czasopisma Nature Medicine przez grupę badaczy pod kierunkiem Umut Ozcan ze Szpitala Dziecięcego w Bostonie pokazują, że proces zapalny może korzystnie wpływać na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę. Proces zapalny prowadzi do aktywacji kinazy p38 MAPK, co z kolei zwiększa aktywność białka Xbp1, które obniża stężenie glukozy we krwi. Badacze wykazali, że otyłość i oporność na insulinę zaburzają odpowiedź odpornościową organizmu, czego wynikiem jest obniżona ekspresja białka Xbp1. Otyłość powoduje także przeciążenie siateczki śródplazmatycznej i wywołuje tzw. stres siateczki śródplazmatycznej, który upośledza reakcję komórek na insulinę [1,2]. Stres siateczki śródplazmatycznej pociąga za sobą lawinę zdarzeń, w wyniku której dochodzi do powstania insulinooporności, co tłumaczy związek otyłości z rozwojem cukrzycy typu 2.
Siateczka śródplazmatyczna (endoplasmic reticulum, ER) to sieć błon cytoplazmatycznych w komórce, tworzących kanały i cysterny (pęcherzyki) przecinające cytoplazmę, gdzie zachodzi synteza i fałdowanie białek, synteza lipidów, przemiana węglowodanów, dezaktywacja toksyn, a także transport wewnątrzkomórkowy. Siateczka śródplazmatyczna odgrywa istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu komórki [3]. Nagromadzenie źle sfałdowanych białek w świetle siateczki prowadzi do indukcji stresu siateczki śródplazmatycznej (ER stress) i aktywacji szlaku adaptacyjnej odpowiedzi na stres zwanej UPR (unfolded protein response), której celem jest przywrócenie homeostazy w ER. Istotną rolę w aktywacji szlaku UPR odgrywają białka zakotwiczone w błonie siateczki śródplazmatycznej tj. kinazy serynowo/treoninowe IRE1 (inositol-requiring enzyme 1), PERK (PKR-like eIF2α kinase) i czynnik transkrypcyjny ATF6 (activating transcription factor 6). Kinaza IRE1 posiada aktywność endonukleazy (usuwa introny z prekursorowego mRNA) i tym samym jest odpowiedzialna za aktywację czynnika transkrypcyjnego Xbp1 – białka wiążącego kasetę X (X-box binding protein 1). Czynnik ten na terenie jądra komórkowego indukuje ekspresję genów docelowych, wśród których są geny kodujące białka opiekuńcze – czaperony (chaperone), odpowiedzialne m.in. za prawidłowe fałdowanie się innych białek [4].
Z kolei kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (phosphotidyl inositol 3-kinase, PI3K) złożona z podjednostki katalitycznej i regulatorowej, pośredniczy w przekazywaniu sygnału od receptorów insuliny i czynników wzrostu. PI3K aktywuje różne ścieżki sygnałowe, które odgrywają kluczową rolę w procesach komórkowych, takich jak homeostaza glukozy, synteza białek, wzrost czy różnicowanie komórki.
Aktywacja białek, które kontrolują poziom glukozy we krwi
Wcześniejsze badania amerykańskich naukowców wykazały, że u myszy otyłych dochodzi do nieprawidłowej indukcji stresu ER i aktywacji szlaku UPR w komórkach mózgu, wątroby i w adipocytach, co z kolei prowadzi do insulinooporności i rozwoju cukrzycy typu 2. Szczegółowa analiza molekularna mechanizmu, wykazała, że zaburzeniu ulega działanie czynnika transkrypcyjnego Xbp1. Białko to zamiast przemieszczać się do jądra komórkowego i tam aktywować białka opiekuńcze, pozostawało na terenie cytoplazmy. Grupa Ozcana zidentyfikowała nowy kompleks, z którym białko to oddziałuje. Pokazano, że w prawidłowych warunkach, po stymulacji insuliną, białko Xbp1 łączy się z regulatorową podjednostką kinazy PI3K, zwaną podjednostką p85, która ułatwiała przemieszczenie się czynnika transkrypcyjnego do jądra komórkowego. U myszy otyłych zaobserwowano brak oddziaływania pomiędzy tymi białkami, zahamowanie translokacji Xbp1 do jądra komórkowego, osłabienie ekspresji genów kodujących białka opiekuńcze i zaburzenie homeostazy metabolicznej w wątrobie. Gdy w sposób sztuczny zwiększono stężenie wolnego białka p85 (nadekspresja) w wątrobie otyłych myszy i chorych na cukrzycę, zauważono znaczący wzrost aktywności Xbp1. Co ciekawe zaobserwowano zwiększenie tolerancji glukozy, a także poziom glukozy we krwi wrócił do prawidłowego poziomu (euglikemia) [5].
W kolejnym doniesieniu, amerykańscy naukowcy wykazali, że istotną rolę w regulacji aktywności czynnika Xbp1 odgrywa także kinaza białkowa serynowo/treoninowa p38 z rodziny kinaz aktywowanych przez miotogeny (mitogen-activated protein kinases, MAPK). Stres ER i szlak UPR mogą aktywować MAPK, ale także kinazy z rodziny MAPK wpływają na odpowiedź zależną od indukcji stresu ER. Wykazano, że kinaza p38 MAPK zwiększa stabilność mRNA, jak i poziom białka Xbp1. Ponadto kinaza p38 MAPK fosforyluje czynnik transkrypcyjny Xbp1 (treoninę 48 i serynę 61) co z kolei prowadzi do przemieszczenia się białka na teren jądra komórkowego. Wykazano, że u myszy otyłych i chorych na cukrzycę aktywności kinazy p38 MAPK jest obniżona w porównaniu do myszy zdrowych. W wyniku nadekspresji konstytutywnie aktywnej formy kinazy MAPKK6 (kinazy aktywującej kinazę p38 MAPK) u myszy chorych zaobserwowano przywrócenie jądrowej lokalizacji Xbp1, a także euglikemię. Wyniki te sugerują istotną rolę szlaku sygnałowego aktywującego kinazę p38 MAPK w aktywacji czynnika transkrypcyjnego Xbp1, a także w utrzymywaniu homeostazy glukozy [2].
Powyższe doniesienia pokazują, które ścieżki sygnałowe mogą być zaburzone w czasie cukrzycy. Istotne wydają się ścieżki regulujące stres siateczki śródplazmatycznej. Wyniki te wskazują, że zwiększenie poziomu podjednostki p85 kinazy PI3K czy modulowanie aktywnością kinazy p38 MAPK wpływa na aktywację czynnika transkrypcyjnego Xpb1. Z kolei aktywne białko Xbp1 odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu homeostazy glukozy. Powyższe obserwacje mogą stanowić podstawę do nowego podejścia terapeutycznego w leczenia cukrzycy typu 2.
