72. Konferencja Naukowa ADA: najważniejsze wydarzenia – cz. 1
Program konferencji podzielony jest na 8 głównych bloków tematycznych, w których wybitni eksperci z dziedziny diabetologii prezentują najnowsze wyniki badań. Wśród zagadnień omawianych w trzech pierwszych dniach zjazdu znalazły się m.in.:
I. Kontrowersje na temat roli gospodarki lipidowej, reakcji zapalnych, ćwiczeń fizycznych i diety w insulinooporności
Na piątkowych sesjach Zjazdu ADA przedstawiono nowe teorie na temat mechanizmów insulinooporności. Jedna z nich dotyczy znaczenia lokalizacji tłuszczów w organizmie dla ryzyka i przebiegu chorób układu krążenia. Dr Jaime Almandoz (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) potwierdził: „Tłuszcz gromadzony wokół bioder (typ „gruszki”) jest bezpieczniejszy niż gromadzony powyżej talii (typ „jabłko”). U otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy podczas pięciu miesięcy ćwiczeń i diety stracili na wadze, badano proces uwalniania kwasów tłuszczowych z chylomikronów do nieosoczowej puli kwasów tłuszczowych. Tłuszcze były szybciej metabolizowane u osób z otyłością typu „gruszki” (p=0,002) niż „jabłka” (p=0,07).
Dr Sangeeta Ghosh (University of Texas Health Science Center, San Antonio) przypomniała, że wiek jest czynnikiem ryzyka dla nietolerancji glukozy i cukrzycy typu 2. Podstawą jednego z mechanizmów nietolerancji glukozy jest sprawność aktywowanych mitogenem kinaz białkowych (MAPK), jak np. JNK lub ERK. Dr Ghosh przedstawiła wyniki badania, w którym osoby młode (średnia wieku 25 lat) i starsze (średnia wieku 54 lata), szczupłe i z normalną tolerancją na glukozę poddano obserwacji przez 16 tygodni, podczas których uczestnicy wykonywali regularne ćwiczenia aerobowe. Porównywano aktywności białek sygnalizacyjnych przed i po 16-tyg. okresie treningu. Nie stwierdzono różnic w stopniu ufosforylowania JNK, ERK ani białek sygnalizacyjnych dla insuliny. Jednak autorka badania twierdzi, że ćwiczenia fizyczne poprawiają funkcjonowanie mitochondriów i wrażliwość na insulinę u osób starszych, ale najprawdopodobniej poprzez inne mechanizmy niż kinazy MAP.
Z insulinoopornością wiąże się akumulacja diacyglicerolu (DAG) oraz ceramidów. W badaniu przedstawionym przez dr. Johna Dubé (University of Pittsburgh School of Medicine) porównano 11 aktywnych fizycznie i regularnie ćwiczących osób z podobnej wielkości grupą osób otyłych i prowadzących siedzący tryb życia. Po wykonaniu u nich sześciogodzinnej klamry insulinowej (insulin clamp) z jednocześnie podanym dożylnie roztworem soli fizjologicznej lub preparatu tłuszczowego (Intralipid), w próbkach pochodzących z biopsji mięśni mierzono: stężenia DAG i ceramidów, sygnalizację insuliny, aktywność białek metabolizmu glukozy i oddychanie mitochondrialne. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy obiema grupami. Dr Julia Szendroed (German Diabetes Center, Düsseldorf) uważa, że DAG są bardzo istotne w rozwoju insulinooporności, co wykazała w badaniu przeprowadzonym na grupach zdrowych ochotników, osób z cukrzycą typu 2 i otyłych osób ze stanem przedcukrzycowym. Eksperyment był zbliżony do poprzedniego (czterogodzinna klamra insulinowa i dożylna administracja preparatu tłuszczowego). Sprawdzano aktywność wielu białek sygnalizacyjnych i stwierdzono, że w grupie badanej poziom DAG był znacznie wyższy niż w pozostałych grupach.
Dr Abbas Kitabchi (Tennessee Health Science Center, Memphis) porównał efektywność diety wysokobiałkowej z dietą wysokocukrową w sytuacjach utraty wagi, wrażliwości na insulinę, występowania stanów zapalnych i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u otyłych kobiet w wieku przed menopauzą. Oporność na insulinę, poziom markerów zapalenia i utleniania lipidów były statystycznie istotnie niższe w grupie z dietą wysokobiałkową.
II. Mało aktywny tryb życia stanowi zagrożenie dla pacjentów z cukrzycą
Brak ruchu może przynosić osobom z cukrzycą tyle samo szkody, co nieodpowiednia kontrola glikemii, a regularny ruch i dobry stan fizyczny mogą poprawić stan zdrowia i rokowanie. Takie jest przesłanie z popołudniowej piątkowej sesji poświęconej aktywności fizycznej i jej brakowi oraz ich wpływie na przebieg cukrzycy. Dr John P. Thyfault (Department of Nutrition and Exercise Physiology, University of Missouri) powiedział, że brak ruchu jest podstawowym czynnikiem rozwoju oporności na insulinę w mięśniach szkieletowych. Nawet krótkotrwały, ale regularny wysiłek fizyczny poprawia metabolizm glukozy, a osoby aktywne fizycznie posiadają solidną bazę fizjologiczną chroniącą je przed wystąpieniem oporności na insulinę. Wykazano to wcześniej bardzo wyraźnie u zwierząt laboratoryjnych, u których nawet wysokotłuszczowa dieta nie wywołała niepożądanych zmian metabolicznych, jeśli miały możliwość biegania i ćwiczenia na rozmaitych przyrządach. Podobnie, reakcje zapalne wywoływane produktami farmakologicznymi nie skutkują opornością na insulinę, jeśli mięśnie są w stanie skurczu. Dr Carl J. Lavie (John Ochsner Heart and Vascular Institute, Nowy Orlean) przedstawił długoterminowe badanie, z którego wynika, że u osób mało sprawnych ryzyko zgonu z każdej przyczyny jest 2,1 raza wyższe, niż u osób z dobrą sprawnością fizyczną.
III. Genetyka i czynniki środowiskowe mogą predysponować do nefropatii cukrzycowej
Próbom identyfikacji czynników genetycznych i środowiskowych, które mogłyby poprawić efekty leczenia, a być może nawet uchronić pacjentów przed rozwojem nefropatii zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 poświęcono sympozjum: The Tangled Web of Genetics and Environmental in Diabetics Kidney Disease. W ostatnich dwóch latach udało się zidentyfikować główny czynnik genetyczny odpowiedzialny za niecukrzycową chorobę nerek. Występuje on prawie wyłącznie u osób pochodzenia afro-amerykańskiego. U Afro-Amerykanów obserwuje się także więcej przypadków bardzo zaawansowanej choroby nerek niż w populacji kaukazoidalnej. Jest za nią odpowiedzialny wariant genu APOL1, zidentyfikowany przez grupę pracującą pod kierunkiem dr. Friedmana, Martina Pollaka i Jeffrey’a Koppa. W przeszczepach nerek, organy pochodzące od afro-amerykańskich dawców mają znacznie krótszy czas funkcjonowania u biorców, niż nerki dawców posiadających europejskich przodków. Związek APOL1 z cukrzycą jest słaby.
Z czynników środowiskowych istotna pozostaje metylacja DNA. Zauważono, że u pacjentów w końcowych stadiach choroby nerek, te same fragmenty DNA ulegają intensywnej metylacji, odmiennej zarówno w swej intensywności, jak i lokalizacji u osób bez nefropatii. Te różnice mogą stać się podstawą testu genetycznego wykrywającego skłonności pacjenta do rozwoju nefropatii.
IV. Uszkodzona mózgowa sygnalizacja insuliny oddziałuje na metabolizm tłuszczów, długość życia i płodność
„Kiedy dochodzi do uszkodzenia mózgowej sygnalizacji insuliny, zwiększa się lipoliza i uwalnianie kwasów tłuszczowych prowadząc do błędnego koła reakcji zapalnych i dalszego wzrostu oporności na insulinę; dlatego uważamy mózgową sygnalizację insuliny za kluczową reakcję metabolizmu tłuszczów”, powiedział dr Christoph Buettner (Mount Sinai School of Medicine, Nowy Jork) podczas sympozjum zatytułowanego Insulin Action via the Brain. U myszy z chorobą Huntingtona nadmierna produkcja IRS2 (insulin receptor substrate type 2) w mózgu skracała długość ich życia, a obniżenie poziomu IRS2 zwalniało progresję choroby i podwajało czas przeżycia zwierząt. W chorobie Huntingtona, nadmiar IRS2 hamuje autofagię, w wyniku czego dochodzi do nagromadzenia zdenaturowanych lub zmutowanych białek, które są powodem neurodegeneracji.
Dr Andrew Wolfe (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore) dyskutował wpływ mózgowych receptorów insulinowych na niepłodność u otyłych osobników. Wyniki pochodziły z doświadczeń na myszach karmionych wysokotłuszczowym pokarmem, które w wyniku takiej diety stały się niepłodne. Przysadka mózgowa, w odpowiedzi na wysokie stężenia insuliny, modyfikuje wydzielanie hormonów czym zakłóca prawidłowe funkcjonowanie jajników. Może to stanowić przyczynek do leczenia bezpłodności u otyłych kobiet z cukrzycą lub z zespołem wielotorbielowatych jajników.
V. Cukrzyca u młodych pacjentów – badanie TODAY
Popołudniowa sobotnia sesja pt. Treatment and Clinical Course of Recent-Onset of Type 2 Diabetes in Youth – Data from the TODAY Trial była w całości poświęcona badaniu TODAY (Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth), przeprowadzonym z udziałem młodzieży w wieku 10–17 lat z diagnozą cukrzycy typu 2. Analizowano skuteczność dwóch leków (metforminy i roziglitazonu) oraz połączenia metforminy z drastyczną zmianą trybu życia i spadkiem wagi, potencjalne działania niepożądane leków, współwystępujące choroby, a także funkcjonowanie komórek β. Cukrzyca typu 2 u młodych pacjentów zdarza się coraz częściej, głównie ze względu na rosnącą liczbę otyłej młodzieży. Dr Lori M. Laffel (Harvard Medical School, Boston) powiedziała, że wyniki badania wskazujące na wyższość kombinacji dwóch leków w stosunku do pozostałych ramion badania przyczynią się do istotnych zmian praktyki klinicznej, zwłaszcza w USA, gdzie stosowanie roziglitazonu jest obarczone surowymi restrykcjami.
VI. Genetyka a praktyka kliniczna
Cukrzyca typu MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), dziedziczną, rzadką formą (2% przypadków) cukrzycy typu 2, a prawidłowa diagnoza wpływa na sposób leczenia, np. pacjenci z MODY są bardzej wrażliwi na glikazydy niż pacjenci z cukrzycą typu 2, a pozostają jednakowo wrażliwi na metforminę. W Stanach Zjednoczonych trwa badanie PAGE (Population Architecture using Genomics and Epidemiology). Włączono do niego dane 270 000 uczestników typu kaukazoidalnego, afro-amerykańskiego, hiszpańskiego,azjatyckiego oraz amerykańskich Indian i Hawajczyków. Analizie zostanie poddanych 20 typowych wariantów genów związanych z występowaniem cukrzycy typu 2, a aktualnie znanych jest już ponad 40 SNPs z nią związanych.
Dr Katherine Owen (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford, Wielka Brytania) powiedziała, że diagnostyczne badania genetyczne, najbardziej nawet przydatne, są drogie i wielu lekarzy nie decyduje się na ich przeprowadzenie, ma problem z wytypowaniem odpowiednich kandydatów i wątpliwości co do skuteczności takich badań. Należy jednak pamiętać, że ponad 70% pacjentów z MODY typu HNF1A posiada CRP na poziomie poniżej 0,5 mg/l oraz obniżony poziom cukrów z grupą fukozy. Jej zdaniem CRP oraz w/w cukry stanowią specyficzny marker MODY-HNF1A.
VII. Leczenie behawioralne – wnioski z medycyny opartej na faktach
Czterech ekspertów:dr Deborah Young-Hyman (Georgia Prevention Institute, Georgia Health Sciences University, Augusta), dr Paul Ciechanowski (Department of Psychiatry, University of Washington, Seattle), dr Elisabeth A. Walker (Einstein Diabetes Research and Training Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, Nowy Jork) i dr Tim T. Wysocki (Nemours Chldren’s Clinic, Jacksonville, Floryda) wypowiadało się na temat strategii leczenia niefarmakologicznego na sympozjum pt. Behavioral Interventions in Routine Clinical Care – What Works? U pacjentów z cukrzycą należy zwracać szczególną uwagę na zaburzenia jedzenia i w wywiadzie umiejętnie zadawać pytania na ten temat. Typowy dla cukrzycy proces deregulacji apetytu jest związany z oddziaływaniem hormonów trzustkowych oraz inkretyn na ośrodki głodu i sytości. U pacjentów, którzy doświadczyli epizodów hipoglikemii, nawet po uregulowaniu poziomu cukru, pozostaje niezaspokojone poczucie głodu. Sprzyja ono nadmiernemu jedzeniu nawet wtedy, kiedy organizm nie potrzebuje już dodatkowych dostaw cukru. Dochodzi do tzw. binge-eating prowadzącego nieuchronnie do dalszego zakłócenia metabolizmu. Rozmowa na ten temat, wytyczenie istotnych celów, jak np. utrata kilku kilogramów, mniejsze zmęczenie, utrzymanie odpowiedniego poziomu glukozy we krwi, itp., pomogą pacjentowi stawić czoła pokusom i lepiej kontrolować ilości pokarmów. Ale pacjenta trzeba „podtrzymywać na duchu” reglularnie, poprzez np. comiesięczne lub nawet częstsze spotkania z przeszkolonym personelem. Pacjenci, którzy od dłuższego czasu borykają się z chorobą, często tracą optymizm i ochotę do dalszych działań, czego skutkiem jest depresja i załamanie. Zdaniem psychiatrów należy wszelkie rozmowy z pacjentami prowadzić tak, aby on sam zaproponował możliwe rozwiązania swych problemów i wybrał takie, które mają szanse powodzenia. Jest to bardzo efektywna strategia i zdaje egzamin również w medycznej autokontroli niezbędnej w walce z chorobą.
VIII. Małe cząsteczki w regeneracji komórek β
Podczas sympozjum pt. Discovery of Molecules for Beta Cells Genesis zaprezentowano wyniki badań nad regeneracją komórek β. Wiele znanych produktów farmaceutycznych ma zdolność stymulowania regeneracji, powstawania i przeżywalności komórek β. Dr Didier Stainer (University of California, San Francisco) stosując małe cząsteczki uzyskał podwojenie liczby komórek β w systemach in vitro, a w układach żywych (Danio rerio z rodziny karpiowatych i mysz) stymulację szlaku adenozyny i regeneracji komórek β.
Dr Shuibing Chen (Weill Cornell Medical College, Nowy Jork) także używając małych cząsteczek (są tańsze i stabilniejsze niż białka) wykazała, że mogą one z powodzeniem kontrolować różnicowanie progenitorowych komórek z gruczołów wydzielania wewnętrznego w funkcjonalne komórki β. W następnych badaniach zamierza pracować na płodowych komórkach macierzystych.
Dr. Shena Dinga (Gladstone Institute of Cardiovascular Diseases, University of California, San Francisco) interesuje terapia komórkami β, ponieważ – jego zdaniem – transplantacja komórek β jest jedynym ratunkiem dla chorych na cukrzycę typu 1. Jedna z jego strategii polega na przeprogramowaniu fibroblastów skóry przy pomocy specyficznych czynników transkrypcyjnych tak, aby rozwijały się w komórki β, a druga na utrzymaniu nowo powstałych komórek przy życiu, wystawiając je na działanie czynników chemicznych (w/w małych cząsteczek) i czynników wzrostu naturalnie uczestniczących w normalnym funkcjonowaniu tych komórek.
