Dlaczego mamy trudności z rozpoznaniem cukrzycy typu LADA?
Cukrzyca typu LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) to późno ujawniająca się cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym u osób dorosłych, rozpoznawana najczęściej po 35 r.ż., niewymagająca leczenia insuliną w ciągu pierwszych 6 miesięcy od rozpoznania i z obecnością w surowicy przeciwciał anty-GAD i/lub ICA [1,2]. Ten podtyp cukrzycy według zaleceń European Diabetes Policy Group z 1999 roku zaliczany jest do cukrzycy typu 1 o wolno postępującym autoimmunologicznym procesie destrukcji komórek β. W piśmiennictwie nazywany jest też między innymi fenotypową cukrzycą typu 2 z obecnością przeciwciał, typem cukrzycy 1.5, cukrzycą typu 2 z obecnymi przeciwciałami, wolno rozwijającą się cukrzycą typu 1, cukrzycą młodych występującą u osób dorosłych, postępującą insulinozależną cukrzycą, „LADY-like” – autoimmunologiczną cukrzycą nieleczoną insuliną, fenotypową cukrzycą typu 2 z obecnością przeciwciał i z otyłością czy też autoimmunologiczną cukrzycą u dorosłych (ADA) [3].
Jak często występuje cukrzyca typu LADA
Cukrzyca typu LADA prawdopodobnie dotyczy od 5 do 10% osób z cukrzycą rozpoznaną po 35 r.ż. jako cukrzyca typu 2 [4]. Z piśmiennictwa wynika, że występuje ona u 2,8% włoskiej populacji dorosłych chorych na cukrzycę [5], 8% szwedzkiej [6], 8,3% fińskiej [1] i 10% angielskiej [7].
Wykazano, że 5-9% pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 ma przeciwciała anty-GAD [8], a u 10-33% obserwowane są cechy autoimmunologicznego nacieku komórek β wysp trzustkowych [9]. Około 15% osób z rozpoznaną cukrzycą typu 2 stanowią szczupli dorośli z hipoinsulinemią [10]. Część tych osób na pewno spełnia kryteria rozpoznania cukrzycy typu LADA.
Jaka jest patogeneza cukrzycy typu LADA
W patogenezie cukrzycy typu LADA odgrywają rolę humoralne i komórkowe czynniki immunologiczne, predyspozycja genetyczna, insulinooporność i uwarunkowania środowiskowe.
Humoralnymi markerami cukrzycy typu LADA, podobnie jak w cukrzycy typu 1, są przeciwciała przeciwko strukturom wysp trzustki: przeciwciała przeciwwyspowe (ICA), przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD), przeciwinsulinowe (IAA) i przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozyny białkowej (IA-2) [11]. Wykazano, że w cukrzycy typu LADA przeciwciała anty-GAD występują częściej niż ICA [12]. Potwierdziły to wyniki badania UKPDS, w którym obecność ICA stwierdzono u 6%, a anty-GAD u 10% dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 [7]. Zdaniem E.A.M. Gale’a do rozpoznania cukrzycy LADA konieczne jest wykazanie obecności właśnie anty-GAD [13].
Do immunologicznych wskaźników komórkowych należą między innymi czynniki zapalne produkowane przez limfocyty T, monocyty i makrofagi [14]. Wydzielane cytokiny wywierają w bezpośrednim otoczeniu wpływ parakrynny, mają także wpływ endokrynny na większość odległych tkanek. Prawdopodobnie, jak w cukrzycy typu 1, stopień zniszczenia komórek β zależy od szybkości sprzężenia zwrotnego pomiędzy komórkami prezentującymi antygen a pomocniczymi limfocytami T, a także od ilości wyprodukowanych cytokin oraz zdolności obronnej komórek β przeciwko ich działaniu [15]. W piśmiennictwie niewiele jest informacji na temat roli komórkowego układu immunologicznego w patogenezie cukrzycy typu LADA.
W rozwoju cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym, niezależnie od wieku ujawnienia się objawów klinicznych, istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne. U pacjentów z LADA z dodatnim mianem przeciwciał anty-GAD wykazano częstsze występowanie HLA–DQB1*0201/0302 niż innych genotypów związanych z wysokim ryzykiem cukrzycy. Częstość występowania tych alleli w grupie pacjentów z LADA była niższa niż u pacjentów z cukrzycą typu 1. Pacjenci z LADA w opisywanej grupie nie różnili się pod względem częstości występowania alleli chroniących przed rozwojem cukrzycy (DQB1*0602 lub *0603) od grupy kontrolnej [16].
W rozwoju cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym znaczącą rolę przypisuje się insulinooporności. Już w 2001 roku T. J. Wilkin ogłosił „hipotezę akceleratora”, która zakłada, że cukrzyca typu 1 i typu 2 stanowią tę samą jednostkę chorobową, a różnią się jedynie tempem utraty funkcji komórek β wysp trzustkowych [17]. Szybki przyrost wzrostu i masy ciała niezależnie od wieku nasila insulinooporność poprzez zwiększoną sekrecję komórek β i pobudzenie aktywności układu immunologicznego [13]. Zdaniem S. Carlssona i wsp. [18] potwierdzeniem istotnej roli insulinooporności w patogenezie LADA jest wykazanie przez autorów „wspólnych” czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 i LADA, do których zaliczono BMI powyżej 30 kg/m2, wiek powyżej 60 lat i brak aktywności fizycznej.
Czy istnieją typowe objawy kliniczne cukrzycy typu LADA
Niestety, obecne w cukrzycy typu LADA objawy kliniczne nie zawsze pozwalają na ostateczne postawienie rozpoznania. Fenotypowo ten podtyp cukrzycy może objawiać się zarówno jako cukrzyca typu 1, jak i typu 2 [4]. Kliniczna prezentacja cukrzycy różni się w zależności od wieku, w którym pojawiają się objawy. Dlatego też u osób po 30 r.ż. cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym rozpoznawana jest często jako cukrzyca typu 2 [4]. Okazuje się, że BMI poniżej 25 kg/m2 nie powinno być kryterium diagnostycznym LADA [19], a z drugiej strony otyłość nie wyklucza tego typu cukrzycy [3].
Jakie są kryteria rozpoznania cukrzycy typu LADA
Zdaniem S. Fourlanosa i wsp. [20] do rozpoznania cukrzycy typu LADA wystarczy spełnienie dwóch kryteriów klinicznych (spośród pięciu: 1. wiek do 50 lat; 2. poliuria, polidypsja i nieuzasadniona utrata masy ciała; 3. BMI <25 kg/m2; 4. dodatkowa choroba autoimmunologiczna związana z DR3 i/lub DR4; 5. choroba autoimmunologiczna związana z DR3 i/lub DR4 w wywiadzie rodzinnym) i dodatnie miano anty-GAD.
W wielu przypadkach parametry biochemiczne nie pozwalają na ostateczne różnicowanie pomiędzy cukrzycą typu 2 i LADA. Rozstrzygającym kryterium jest oznaczenie przeciwciał przeciwko strukturom wysp trzustkowych. Potwierdzają to obserwacje R. Juneja i wsp. [12], zdaniem których, tylko obecność anty-GAD, a nie BMI, wiek czy objawy kliniczne, pomocne są w rozpoznaniu cukrzycy typu LADA.
Bardzo istotna w rozpoznaniu cukrzycy typu LADA jest wielkość sekrecji insuliny, mierzona jej wydzielaniem po dożylnym obciążeniu glukozą lub stężeniem peptydu C w teście z glukagonem. W naszych obserwacjach stwierdziliśmy niższe stężenia peptydu C w grupie pacjentów z cukrzycą typu LADA w porównaniu z chorymi na cukrzycę typu 2, co potwierdza wcześniejsze doniesienia wskazujące na defekt wydzielania endogennej insuliny w tej grupie osób [8,21]. Według E.A.M. Gale’a [13] pomiar wydzielania insuliny na podstawie peptydu C jest obiektywnym kryterium niedoboru insuliny, jednak wymaga ostrożnej interpretacji.
Obecnie obowiązującymi kryteriami rozpoznania cukrzycy LADA, zgodnie z zaleceniami Immunology of Diabetes Society, są te same cechy co w 1999 roku: wiek powyżej 35 lat, obecność przynajmniej jednego z czterech typów autoprzeciwciał, brak konieczności leczenia insuliną przez 6 miesięcy od rozpoznania [2].
Jak leczymy cukrzycę typu LADA
W cukrzycy typu LADA zasady leczenia niefarmakologicznego, dietą i wysiłkiem fizycznym, są takie same jak w cukrzycy typu 1 i 2. Modyfikacja stylu życia szczególnie ważna jest u pacjentów z nadwagą i otyłością. Prawdopodobnie u tych pacjentów korzystne byłoby stosowanie metforminy. Przeważają jednak opinie, że w cukrzycy typu LADA leczeniem z wyboru jest insulinoterapia [3]. Twierdzi się też, że leczenie insuliną należy rozpoczynać u wszystkich osób z cukrzycą typu 2 i obecnością przynajmniej jednego przeciwciała od momentu rozpoznania, pomimo częściowego zachowania funkcji komórek β.
Wydaje się, że immunologiczne markery wystąpienia cukrzycy są dobrymi wskaźnikami predykcyjnymi ostatecznego włączenia insulinoterapii w cukrzycy typu LADA [10]. Pacjenci z cukrzycą tego typu często mają zachowaną resztkową funkcję komórek β i dlatego możliwe jest czasowe stosowanie z dobrym efektem metabolicznego wyrównania, diety i leków hipoglikemizujących [8]. Wykazano, że u 60% osób z dodatnim mianem przeciwciał anty-GAD w momencie rozpoznania cukrzycy, konieczne było włączenie insulinoterapii średnio po 18 miesiącach [22]. W badaniu UKPDS 38% pacjentów z obecnością anty-GAD wymagało terapii insuliną w ciągu pierwszych 6 lat od momentu rozpoznania cukrzycy [7]
Według T. Kobayashi i wsp. [23] pogarszanie się funkcji komórek β w cukrzycy typu LADA związane jest z trzema niezależnymi czynnikami: leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika, długością okresu z dodatnim mianem przeciwciał ICA i masą ciała w momencie rozpoznania choroby. Prawdopodobnie insulina ma działanie immunomodulujące tylko u osób z przeciwciałami przeciwko antygenom wysp trzustkowych [3]. Prowadzi to do „odpoczynku komórek β” i mniejszej ekspresji antygenów powierzchniowych wysp trzustkowych. Okazało się również, że leczenie insuliną osób z klinicznymi cechami cukrzycy typu 2 i dodatnimi ICA wpływa na zmniejszenie ich miana [24] oraz poprawia funkcję pozostałych komórek β [25]. Takiego działania nie wykazały pochodne sulfonylomocznika [23]. Wydaje się, że osoby z cukrzycą typu LADA, a więc o wolniejszej niż u osób z typową cukrzycą typu 1 utracie funkcji komórek β, są dobrymi kandydatami do leczenia immunomodulujacego. Zdaniem szwedzkich autorów zastosowanie „szczepionki” z rekombinowanego GAD65 u osób z cukrzycą typu 1 i LADA działa ochronnie w stosunku do funkcji komórek β [26]. Dlaczego więc, pomimo ustalenia definicji cukrzycy typu LADA, wielu wiadomości na temat jej patogenezy, rozpoznawania i leczenia, mamy często kłopoty z identyfikacją osób z tym podtypem cukrzycy? Przecież uważa się, że występuje ona u około 10% chorych na cukrzycę. Jednak rozpoznanie jej tylko na podstawie objawów klinicznych jest bardzo trudne. W celu właściwej klasyfikacji wskazana jest ocena funkcji wydzielniczej komórek β oraz wykrycie obecności przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych, przede wszystkim anty-GAD – badania te wykonywane są jednak tylko w specjalistycznych ośrodkach.
Piśmiennictwo
1. Tuomi T., Carlsson A., Li H. et al. Clinical and genetic characteristic of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes 1999;48:150-157
2. Palmer J.P., Hampe C.S., Chiu H. et al. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age? Diabetes 2005;54(suppl. 2):S62-S67
3. Strenstrőm G., Gottsäter A., Bakhtadze E. et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Defi nition, prevalence, β-cell function, and treatment. Diabetes 2005;54(suppl. 2):S68-S72
4. Leslie R.D.G. Intervention in patients with type 1 diabetes masquerading as type II. Diabetes Nutr Metab 1996;9:319-324
5. Bosi E.P., Garancini N.T., Poggiali F. et al. Low prevalence of islet autoimmunity in adult diabetes and low predictive value of islet autoantibodies in general adult population of northern Italy. Diabetologia 1999;42:840
6. Wroblewski M., Gottater A., Lindgarde F. et al. Gender, autoantibodies, and obesity in newly diagnosed diabetic patients aged 40-75 years. Diabetes Care 1998;21:250-254
7. Turner R., Stratton I., Manley S. et al. UKPDS 25: Autoantibodies to islet β–cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet 1997;350:1288-1293
8. Carlsson A.,Sundkvist G., Groop L., Tuomi T. Insulin and Glucagon secretion in patients with slowly progression autoimmune diabetes (LADA). J Clin Endocrinol Metab 2000;85:76-80
9. Rewers M., Bugawan T.L., Norris J.M. et al. Newborn screening for HLA markers associated with IDDM: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY). Diabetologia 1996;39:807-812
10. Tuomi T., Groop L.C., Zimmet P.Z. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin dependent onset of diabetes. Diabetes 1993;42:35-362
11. Bingley P., Bonifacio E., Wiliams A.J.K et al. Prediction of IDDM in the general population. Strategies based on combinations of autoantibody markers. Diabetes 1997;46:1701-1707
12. Juneja R., Hirsch I.B., Naik R.G. et al. Islet cell antibodies and glutamic acid decarboxylase antibodies, but not the clinical phenotype, help to identify type 1 ½ diabetes in patients presenting with type 2 diabetes. Metabolism 2001;50:1008-1013
13. Gale E.A.M. Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for the perplexed. Diabetologia 2005;48:2195-2199
14. Nerup J. On the pathogenesis of IDDM. Diabetologia 1994;37(suppl. 2): S82-S89
15. Nerup J., Mandrup-Poulsen T., Molvig J. et al. Mechanisms of pancreatic β-cell destruction in type I diabetes. Diabetes Care 1988:11(Suppl. 1): 16-23
16. Hashimoto L., Habita C., Beressi J. et al. Genetic mapping of a susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 11q. Nature 1994;371:161-164
17. Wilkin T.J. The accelerator hypothesis: weight gain as the missing link between type I and Type II diabetes. Diabetologia 2001;44:914-922
18. Carlsson S., Midthjell M.Y., Tesfamarian V., Grill V. Age, overweight and physical inactivity increase the risk of latent autoimmune diabetes in adults: results from the North-Trøndelag health study. Diabetologia 2007;50:55-58
19. Fourlanos S., Dotta F., Greenbaum C.J. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabetologia 2005;48:2206-2212
20. Fourlanos S., Perr C., Stein M.S. et al. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006;29:970-975
21. Szepietowska B., Szelachowska M., Górska M. i wsp. Kliniczne, biochemiczne i immunologiczne parametry w różnicowaniu cukrzycy typu 1, LADA, typu 2 i MODY. PAMW 2002;CVIII,6(12):1177- 1184
22. Hapogian W.A., Karlsen A.E., Gottsater A. et al. Quantitative assay using recombinant human islet glutamic acid decarboxylase(Gad65) shows that 65k autoantibody positivitty at onset predicts diabetes type. J Clin Invest 1993;91:368-374
23. Kobayashi T., Nakanishi K., Murase T. et al. Small dose of subcutaneous insulin as a strategy for preventing slowly progressive β-cell failure in islet cell antibody-positive patients with clinical features of NIDDM. Diabetes 1996;45:622-626
24. Cabrera-Rode E. Prevalence of islet cell antibodies (ICA) in diabetes mellitus and other diseases in Cubans. Autoimmunity 1997;26:7-9
25. The Diabetes Control and Complicatons trial research Group: Effect of intensive therapy on residual B-cell functon in patients nwith type 1 diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial: A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:517-523
26. Faresjo M., Hedman M., Casas R. et al. Specific immune response to GAD65 in type 1 diabetic children treated with GAD65 (Diamyd). EASD, Abstract Volume, 2007;S31 (0060)
