Dlaczego poposiłkowa hiperglikemia zasługuje na uwagę lekarza praktyka?
Wprowadzenie
Nie jest łatwo odpowiedzieć na pytanie zawarte w tytule, skoro nie dysponujemy po dziś dzień precyzyjną definicją zjawiska, jakim jest poposiłkowa hiperglikemia. Wiadomo bowiem, że okres poposiłkowy utrzymuje się przez kilka godzin, a czas trwania zależy między innymi od składu posiłku, jego konsystencji, metabolicznego wyrównania oraz od motoryki przewodu pokarmowego danej osoby [1-4]. W tych warunkach wydaje się, że należy zaakceptować wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jak i wytyczne International Diabetes Federation z 2008 r., które zalecają oznaczanie tego parametru dwie godziny po posiłku [5,6].
Bez wątpienia stwierdzić jednak należy, mimo pewnych trudności w sformułowaniu definicji poposiłkowej hiperglikemii i związanych z tym trudności w standaryzacji czasu i sposobu badania tego zjawiska, iż zasługuje ono na szczególną uwagę. Wartości glikemii występujące po posiłku, zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u osób bez cukrzycy, są bowiem silnie powiązane z występowaniem epizodów sercowo-naczyniowych i zwiększonym ryzykiem zgonu [7,8].
Związek pomiędzy poposiłkową hiperglikemią a ryzykiem sercowo-naczyniowym – wyniki badań epidemiologicznych
W ostatnich latach dokonano podsumowania wielu prospektywnych badań epidemiologicznych, a także przeprowadzono szereg metaanaliz, z których jasno wynika, że stężenie glukozy w 2. godzinie doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT, ang. oral glucose tolerance test) jest czynnikiem determinującym występowanie epizodów sercowo-naczyniowych, zwłaszcza związanych z chorobą niedokrwienną serca, a także jest czynnikiem zwiększającym śmiertelność, zarówno z przyczyn ogólnych, jak też z przyczyn sercowo-naczyniowych [9-13]. Ze względu na to, że wartości glikemii w 2. godzinie OGTT stanowią miernik poposiłkowej hiperglikemii można przyjąć, że ma ona takie samo negatywne znaczenie dla rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych jak hiperglikemia poobciążeniowa. Szczególną wymowę mają zatem wyniki badań, w których oceniano rzeczywistą poposiłkową hiperglikemię i udowodniono, iż u chorych na cukrzycę typu 2 jest ona silnym czynnikiem prognostycznym ryzyka sercowo-naczyniowego [14-16].
Inną grupę dowodów na znaczenie poposiłkowej hiperglikemii dla występowania epizodów sercowo-naczyniowych i rozwoju choroby niedokrwiennej stanowią wyniki badań interwencyjnych oceniających wpływ terapii ukierunkowanych na skorygowanie poposiłkowej hiperglikemii na ryzyko sercowo-naczyniowe. Takich dowodów dostarczają badania Kumamoto, których wyniki udowodniły, że farmakologiczne leczenie chorych na cukrzycę typu 2, prowadzące do obniżenia glikemii poposiłkowej, zmniejsza śmiertelność spowodowaną chorobą niedokrwienną serca [17], oraz badania DIGAMI, które wykazały, że śmiertelność w przebiegu zawału mięśnia sercowego u chorych na cukrzycę typu 2 jest ściśle związana z regulacją glikemii poposiłkowej [18]. Co więcej udowodniono także, iż obniżenie poposiłkowej hiperglikemii na skutek stosowania akarbozy powoduje zmniejszenie ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, w tym także ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego, rozwoju niewydolności serca, choroby naczyń obwodowych oraz powoduje obniżenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [19,20]. Podobne efekty uzyskano u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych repaglinidem. Leczenie repaglinidem, wywołującym szybką i krótkotrwałą sekrecję insuliny u chorych na cukrzycę typu 2 w okresie poposiłkowym, było związane ze znacznie większą regresją grubości kompleksu intimamedia tętnicy szyjnej (uważanej za wskaźnik nasilenia zmian miażdżycowych) w porównaniu z terapią pochodną sulfonylomocznika stymulującą sekrecję insuliny w sposób długotrwały i nieswoisty dla okresu poposiłkowego [21].
Omawiając powyższe zależności pomiędzy poposiłkową hiperglikemią a ryzykiem sercowo-naczyniowym nie można pominąć faktu, że związek ten występuje nie tylko u osób chorych na cukrzycę, ale też w populacji osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej [7,8,15]. Oznacza to, że zagrożenie związane z występowaniem poposiłkowych zwyżek glikemii pojawia się na bardzo wczesnych etapach cukrzycy, jeszcze przed jej klinicznym ujawnieniem. Także i z tego względu normalizacja wartości poposiłkowej hiperglikemii powinna stanowić jeden z celów terapeutycznych.
Warto również podkreślić, że stężenie glukozy w 2 godziny po teście prowokacji (a zatem odpowiednik poposiłkowej hiperglikemii) jest wyraźniejszym czynnikiem prognostycznym choroby sercowo-naczyniowej i umieralności ze wszystkich przyczyn niż stężenie glukozy na czczo, czy też stężenie glikowanej hemoglobiny [11,22]. Szkodliwość poposiłkowej hiperglikemii dotyczy nie tylko układu sercowo-naczyniowego. Wykazano, że jest ona lepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia retinopatii cukrzycowej oraz neuropatii cukrzycowej niż stężenie glikowanej hemoglobiny [23]. Dostępne są również wyniki badań wskazujących na zwiększone ryzyko raka trzustki u osób z podwyższonymi poziomami glikemii poposiłkowej [24,25].
Oddziaływanie poposiłkowej hiperglikemii na tkanki – patomechanizm powikłań sercowo-naczyniowych uwarunkowanych poposiłkową hiperglikemią
Wyjściowym czynnikiem sprawczym uszkodzeń komórek i tkanek generowanym przez poposiłkową hiperglikemię jest stres oksydacyjny, nasilony znacznie bardziej aniżeli w przebiegu przewlekłej hiperglikemii [26]. Hiperglikemia poposiłkowa powoduje wewnątrzkomórkowe nadmierne wytwarzanie donorów elektronów (przede wszystkim NADH/H+), co w konsekwencji wywołuje przenoszenie pojedynczych elektronów na cząsteczkę tlenu i wytwarzanie anionorodnika ponadtlenkowego (O2-) oraz innych reaktywnych pochodnych tlenu. Anionorodnik ponadtlenkowy hamuje kluczowy dla przebiegu glikolizy enzym – dehydrogenazę aldehydu 3-fosfoglicerynowego (GADPH) i kieruje w ten sposób przemiany glukozy na szlak poliolowy, heksozaminowy, nieenzymatycznej glikacji i aktywacji kinazy białkowej C, czyli na tory przemian glukozy nieodgrywające dominującej roli w warunkach fizjologicznych, prowadzące natomiast do powstawania produktów mających ogromne znaczenie dla rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy (ryc. 1, 2a) [27,28]. Wytwarzanie wolnych rodników uwarunkowane hiperglikemią poposiłkową prowadzi do uszkodzenia DNA, co w efekcie aktywuje enzym naprawczy polimerazę poli (ADP) rybozy (PARP). Wzmożona aktywność tego enzymu jest przyczyną niedoboru NAD (dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), a także zahamowania dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego (ryc. 2b) [29]. Ostatecznie więc poposiłkowa hiperglikemia aktywuje wiele mechanizmów wiodących do progresji miażdżycy. Wtórnie nasila stres oksydacyjny (przemiany na szlaku poliolowym i nieenzymatycznej glikacji), prowadzi do wzmożenia wytwarzania molekuł adhezji (VCAM-1 i ICAM-1), selektyn, cytokin prozapalnych (Il-6, TNF-α), nasilenia glikacji i oksydacji lipoprotein LDL. Zmniejsza też biodostępność tlenku azotu i zwiększa wytwarzanie nitrotyrozyny – czynnika bezpośrednio uszkadzającego DNA [30-32]. Indukowany poposiłkową hiperglikemią stres oksydacyjny jest też przyczyną aktywacji apoptozy komórek śródbłonka i mięśni gładkich naczyń [33]. Ponadto poposiłkowa hiperglikemia jest czynnikem sprawczym proaterogennych zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy oraz upośledzenia zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń. Prowadzi także do proarytmogennego wydłużenia odstępu QT, nasila insulinooporność poprzez zmniejszenie utylizacji wolnych kwasów tłuszczowych i nitrozylację reszt tyrozynowych substratu dla receptora insulinowego 1 (IRS-1), nasila katabolizm HDL i wytwarzanie małych gęstych cząsteczek LDL [34-36] (ryc. 3).
Jak skutecznie kontrolować poposiłkową hiperglikemię?
W obecnej chwili najbardziej praktyczną metodą monitorowania poposiłkowej hiperglikemii, z uwagi na dostępność i koszty, jest metoda samokontroli stężenia glukozy we krwi. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego stężenie glukozy 2 godziny po posiłku nie powinno przekraczać 135 mg/dl. Rekomendacje International Diabetes Federation wskazują na podobną wartość docelową – 140 mg/dl [5,6]. Inną, niewątpliwie skuteczniejszą metodą wykrywania wszystkich epizodów ostrej hiperglikemii, która przejawia się przede wszystkim zwyżkami poposiłkowymi, jest stosowanie systemów ciągłego monitorowania glikemii (CGMS, ang. continious glucose monitoring system). Urządzenia te odczytują wartości glikemii w odstępach pięciominutowych, co pozwala na wykrycie wielu uprzednio nieujawnionych epizodów hiperglikemii [37]. Metodą retrospektywnej oceny nasilenia poposiłkowej hiperglikemii jest badanie stężenia 1,5-anhydro-D-glucitolu w osoczu (1,5-AG). Jego obniżenie informuje o każdym, nawet chwilowym, wzroście glikemii prowadzącym do przekroczenia progu nerkowego dla glukozy, a zatem o każdym epizodzie poposiłkowej hiperglikemii na 1-2 dni przed badaniem [38]. Oznaczanie stężenia 1,5-AG w osoczu jest szczególnie użyteczneu chorych z zadowalającymi poziomami HbA1c, dlatego, że ten, skądinąd bardzo przydatny, parametr oceny wyrównania metabolicznego nie ulega istotnym zmianom na skutek krótkotrwałego wzrostu stężenia glukozy we krwi, a także nie jest miarodajny u pacjentów z dużymi wahaniami dobowymi pomiędzy hiperglikemią a hipoglikemią [39,40].
Podsumowanie
Poposiłkowa hiperglikemia jest niewątpliwie zjawiskiem szkodliwym z uwagi na jej silny związek z występowaniem i przebiegiem przewlekłych powikłań cukrzycy, zwłaszcza tych, które rozwijają się na podłożu makroangiopatii i miażdżycy. Rekomendacje dotyczące nowoczesnego leczenia cukrzycy powinny zatem uznać wyrównanie poposiłkowej hiperglikemii jako cel co najmniej równoważny z osiąganiem prawidłowych wartości glikemii na czczo i stężenia glikowanej hemoglobiny.
Piśmiennictwo
1. Dinneen S, Gerich J, Rizza R. Carbohydrate metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1992;327:707–13
2. Wolever TM, Chiasson JL, Csima A et al. Variation of postprandial plasma glucose, palatability, and symptoms associated with a standardized mixed test meal versus 75 g oral glucose. Diabetes Care 1998;21:336–40
3. Rizkalla SW, Bellisle F, Slama G. Health benefits of low glycaemic index foods, such as pulses, in diabetic patients and healthy individuals. Br J Nutr 2002;88 (Suppl. 3):S255–62
4. Horowitz M, Odonovan D, Jones KL et al. Gastric emptying in diabetes. Clinical significance and treatment. Diabet Med 2002;19:177–94
5. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2008. Diabet Prakt, 2008;9 supl. A
6. International Diabetes Federation. Wytyczne dotyczące kontroli poposiłkowego stężenia glukozy 2008. http://www.idf.org
7. Bonora E, Muggeo M. Postprandial blood glucose as a risk factor for cardiovascular disease in type II diabetes: the epidemiological evidence. Diabetologia 2001;44:2107-14
8. Meigs JB, Nathan DM, D’Agostino RB Sr et al. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study. Diabetes Care 2002;25:1845-50
9. De Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG et al. Hyperglycemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 1999;42:926-31
10. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. Diabetes Care 1998;21:1236-9
11. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality:comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617-21
12. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men:20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 1998;21:360-7
13. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y et al.. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999;22:233-40
14. Hanefeld M, Fischer S, Julius U et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM;the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996;39:1577-1583
15. Cavalot F, Petrelli A, Traversa M et al. Postprandial blood glucose is stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in Type 2 diabetes mellitus, particularly in women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:813-19
16. Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL et al. The relation of fasting and 2-h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging with a critical review of the literature. Diabetes Care 2005;28(11):2626-2632
17. Shichri M, Kishikawa H, Ohkubo Y et al. Long term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23, suppl 2, B21-B29
18. Malmberg K for the DIGAMI Study Group. Prospective randomised study of intensived insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997;314:1512-1515
19. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al ;STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOPNIDDM trial. JAMA 2003;290:486-94
20. Zeymer U, Schwarzmaier-D'assie A, Petzinna D et al. STOPNIDDM Trial Research Group. Effect of acarbose treatment on the risk of silent myocardial infarctions in patients with impaired glucose tolerance: results of the randomised STOP-NIDDM trial electrocardiography substudy. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:412-15
21. Esposito K, Giugliano D, Nappo F et al. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004;29:2978-84
22. Nakagami T, Qiao Q, Tuomilehto J et al. Screen-detected diabetes, hypertension and hypercholesterolemia as predictors of cardiovascular mortality in five populations of Asian origin:the DECODA study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;13(4):555-561
23. Shiraiwa T, Kaneto H, Miyatsuka T et al. Post-prandial hyperglycemia is an important predictor of the incidence of diabetic microangiopathy in Japanese type 2 diabetic patients. Biochem Biophys Res Commun 2005;336(1):339-345
24. Gapstur SM, Gann PH, Lowe W et al. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA 2000;283(19):2552-2558
25. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Consumption of sugar and sugar-sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study. Am J Clin Nutr 2006;84(5):1171-1176
26. Monnier L, Mas E, Ginet C et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglyc mia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006;295(14):1681-1687
27. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001;414:813-20
28. Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells:the role of protein kinase C and NAD(P)H-oxidase activation. Diabetes 2003;52(11):2795-2804
29. Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a “causal” antioxidant therapy. Diabetes Care 2003;26:1589-96
30. Quagliaro L, Piconi L, Assaloni R et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells in culture: the distinct role of protein kinase C and mitochondrial superoxide production. Atherosclerosis 2005;183:259-67
31. Ceriello A, Bortolotti N, Motz E et al. Meal-induced oxidative stress and low-density lipoprotein oxidation in diabetes: the possible role of hyperglycemia. Metabolism 1999;48:1503-08
32. Ceriello A, Quagliaro L, D'Amico M et al. Acute hyperglycemia induces nitrotyrosine formation and apoptosis in perfused heart from rat. Diabetes 2002;51:1076-82
33. Piconi L, Quagliaro L, Assaloni R et al. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction. Diabetes Metab Res Rev 2006;22:198-203
34. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications. Is it time to treat? Diabetes 2005;54:1-7
35. Nomiyama T, Igarashi Y, Taka H et al. Reduction of insulin-stimulated glucose uptake by peroxynitrite is concurrent with tyrosine nitration of insulin receptor substrate-1. Biochem Biophys Res Comm 2004;320:639-47
36. Khatri JJ, Johnson C, Magid R et al. Vascular oxidant stress enhances progression and angiogenesis of experimental atheroma. Circulation 2004;109(4):520-525
37. Gandrud LM, Xing D, Kollman C et al.The Medtronic Minimed Gold continuous glucose monitoring system: an effective means to discover hypo- and hyperglycemia in children under 7 years of age. Diabetes Technol Ther. 2007;9:307-16
38. Yamanouchi T, Tachibana Y, Akanuma H et al. Origin and disposal of 1,5-anhydroglucitol, a major polyol in the human body. Am J Physiol 1992;263:E268-273
39. Derr R, Garrett E, Stacy GA et al. Is HbA(1c) affected by glycemic instability? Diabetes Care 2003;26(10):2728-33
40. Dworacka M, Winiarska H. The application of plasma 1,5-anhydro-D-glucitol for monitoring type 2 diabetic patients. Dis Markers 2005;21(3):127-132
