Otyłość a cukrzyca. Problemy terapeutyczne
W artykule przedstawiono problem narastającej otyłości i zachorowań na cukrzycę typu 2 w końcu XX i na początku XXI wieku. Omówiono przyczyny otyłości, wpływ czynników genetycznych i środowiskowych. Podkreślono rolę centralnej otyłości w rozwoju cukrzycy i choroby niedokrwiennej serca, rozważono też skuteczność obecnie obowiązującej terapii.
Definicja i klasyfikacja otyłości
Nadwaga i otyłość są powszechnie rozpoznawane na podstawie wskaźnika masy ciała BMI (body mass index). Wskaźnik ten koreluje z całkowitą zawartością tłuszczu w organizmie u osób dorosłych, nie określa jednak dystrybucji tkanki tłuszczowej. Uważa się, że prawidłowy BMI nie powinien przekraczać 25 kg/m². Nadwagę rozpoznajemy, gdy BMI jest zawarty pomiędzy 25 a 30 kg/m², a otyłość, gdy przekracza 30 kg/m².
Z punktu widzenia klinicysty bardzo istotne jest rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Na otyłość centralną zwrócono uwagę już we wczesnych latach 50., kiedy to Morris i wsp. opisali wzrost śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca u kierowców autobusów w Londynie, którzy odznaczali się większym obwodem talii w porównaniu do konduktorów, bardziej ruchliwych i mających talię szczuplejszą [1]. W 1956 roku zasugerowano, że androidalny (męski) typ otyłości jest ściśle związany z cukrzycą typu 2 oraz miażdżycą [2]. Od tego czasu pojawiła się lawina badań sugerujących, że tłuszcz brzuszny jest najbardziej wiarygodnym czynnikiem zwiastującym wystąpienie zespołu metabolicznego ze wszystkimi jego składowymi [3]. W tej sytuacji stało się jasne, że wskaźnik BMI nie wystarcza by określić rodzaj otyłości. Wprowadzono więc jeszcze wskaźnik WHR (waist to hip ratio). Obecnie diagnostyka otyłości centralnej jest prosta, opiera się na pomiarze obwodu talii, który koreluje istotnie z odpowiednimi zakresami BMI i dlatego wykorzystuje się go do klasyfikacji otyłości i kontroli efektów odchudzania [4]. Ryzyko metabolicznych powikłań otyłości jest minimalne, gdy obwód talii u kobiet wynosi poniżej 80 cm a u mężczyzn poniżej 94 cm. Ryzyko powikłań metabolicznych wzrasta proporcjonalnie do obwodu talii.
Epidemiologia otyłości i cukrzycy typu 2
W europejskim badaniu MONICA wykazano, że kryterium otyłości osiągnęło aż 22% kobiet i 15% mężczyzn. Kryterium nadwagi spełniała zaś ponad połowa ludności Europy [6]. Opublikowane niedawno polskie badania POLMONICA BIS, wykazały otyłość u porównywalnej dla całej Europy liczby kobiet i mężczyzn [7].
Przeprowadzone w USA w latach 1988‑94 badania NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) udowodniły, że problem otyłości dotyczy znacznie większej grupy, kryterium otyłości spełniało bowiem 25% kobiet i 20% mężczyzn, z tym, że u około 5,1% populacji stwierdzono otyłość olbrzymią (BMI powyżej 40 kg/m2)[8]. Najnowsze badania opublikowane w roku 2004 donoszą, że w USA ponad 67% populacji odznacza się nadwagą, a ponad 30% otyłością [8,9]. Osoby te, prócz otyłości, mają często również inne elementy zespołu metabolicznego: nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię, upośledzoną tolerancję węglowodanów. W związku z tym należy przyjąć, że u ponad dwóch trzecich społeczeństwa wzrasta ryzyko przewlekłych chorób metabolicznych [9].
Najpoważniejszą konsekwencją otyłości jest cukrzyca typu 2. Liczba chorych na cukrzycę typu 2 na świecie rośnie w alarmującym tempie. Jest to oczywiście związane z otyłością i można już mówić o światowej epidemii cukrzycy, która dociera także do Polski [10].
Przyczyny rozwoju otyłości i nadwagi
Otyłość jest uwarunkowana wieloma czynnikami metabolicznymi, endokrynologicznymi, genetycznymi, środowiskowymi, a także psychologicznymi i behawioralnymi. W piśmiennictwie zgromadzono dostateczną liczbę dowodów potwierdzających, że to właśnie czynniki środowiskowe i styl życia, zwany zachodnim, odgrywają najważniejszą rolę w rozwoju otyłości. Otyłość wtórna występuje natomiast w niektórych chorobach endokrynologicznych, chorobach organicznych podwzgórza, w zespołach uwarunkowanych genetycznie, wymaga odrębnej diagnostyki i specjalistycznego leczenia. Otyłość rozwija się też z powodów jatrogennych po stosowaniu leków, takich jak neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne i przeciwpadaczkowe, uspokajające, hormony sterydowe, β-adrenolityki, a także leki przeciwcukrzycowe – insulina oraz niektóre pochodne sulfonylomocznika. Uzasadnione są obawy, że otyłość przyczynia się do występowania wszystkich form zaburzeń przemiany węglowodanowej, a szczególnie cukrzycy typu 2. Z drugiej strony leczenie cukrzycy typu 2 sprzyja przybieraniu na wadze.
Jesteśmy obecnie świadkami epidemii otyłości i cukrzycy typu 2 na świecie. Biorąc pod uwagę konsekwencje medyczne i skutki społeczne tych chorób, mamy nadzieję, że postęp wiedzy w tej dziedzinie zmieni dotychczasową terapię i przyczyni się do wdrożenia działań prewencyjnych [9,10].
Rola tkanki tłuszczowej w ustroju
Tkanka tłuszczowa nie jest zwykłym magazynem energii, ale aktywnym uczestnikiem i modulatorem nie tylko własnego metabolizmu, ale przede wszystkim kluczowym czynnikiem biorącym udział w metabolizmie energetycznym ważnych dla życia narządów, takich jak mózg, mięśnie (mięsień sercowy) i wątroba [11,12]. Adipocyty (komórki tłuszczowe) wywierają regulujący wpływ poprzez dwa interaktywne mechanizmy:
- tkanka tłuszczowa spełnia rolę gruczołu wydzielania wewnętrznego, syntetyzując i uwalniając szereg endopeptydów regulujących metabolizm
- „peroxisome proliferator activated receptor gamma” (PPAR-γ) – jądrowy receptor i czynnik transkrypcyjny, który aktywuje kaskadę reakcji molekularnych, definiujących masę tkanki tłuszczowej i regulujących magazynowanie tłuszczów i węglowodanów [13‑15].
Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego
Tkanka tłuszczowa odgrywa ogromną rolę w procesach metabolicznych. Wydziela szereg substancji o kluczowym znaczeniu dla prawidłowego funkcjonowania wielu narządów i tkanek. Jest niezbędna w procesie pokwitania i zachowania płodności. Substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową spełniają różne funkcje:
- endokrynną
- leptyna, adiponektyna, angiotensynogen, rezystyna, estrogeny [16,17]
- TNF-α (czynnik martwicy guza α), PPAR-γ, IL-6, IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1), białka rozkojarzające proces fosforylacji oksydacyjnej – UCPs
- parakrynną
- LPL (lipaza lipoproteinowa), ASP (acylation stimulating protein), adypsyna – regulują metabolizm triglicerydów
- PAI-1 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu 1) wpływa na procesy krzepnięcia – wolne kwasy tłuszczowe (WKT).
Liczba substancji biorących udział w utrzymaniu równowagi energetycznej w ludzkim organizmie świadczy o kompleksowym powiązaniu wielu mechanizmów, od leptyny poczynając, a kończąc na działaniu cytokin i wolnych kwasów tłuszczowych [14]. Kwasy tłuszczowe, prostaglandyny i ich pochodne wykazują naturalne powinowactwo do receptorów PPAR-γ, zaś tiazolidinodiony (leki) są ich syntetycznymi ligandami [12].
Insulinooporność: mechanizm i mediatory
Otyłość wisceralna łączy się z ogromną liczbą czynników ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, w sumie tworząc zespół metaboliczny, zaś u podstawy tych wszystkich zaburzeń wydaje się leżeć insulinooporność [14]. Współwystępowanie otyłości i insulinooporności u ludzi od wielu lat jest dobrze udokumentowane. Ostatnio wiele uwagi poświęca się endo- i parakrynnej funkcji adipocytów. Ponadto metaboliczne zaburzenia związane z insulinoopornością nasilają w naczyniach krwionośnych proliferację, stan zapalny i promują tworzenie płytek miażdżycowych. W rozwoju insulinooporności dużą rolę odgrywają substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową. do substancji tych należą: leptyna, TNF-α, IL-6, rezystyna, adiponektyna, a przede wszystkim produkt lipolizy – wolne kwasy tłuszczowe (WKT) i wiele innych.
Obniżenie wrażliwości na insulinę można stwierdzić na wiele lat przed rozpoznaniem cukrzycy typu 2, a insulinooporność wyprzedza zachorowanie na cukrzycę aż o ponad 10 lat. Wykazano, że jest ona najsilniejszym niezależnym czynnikiem ryzyka cukrzycy i choroby niedokrwiennej serca [15].
Rola czynników genetycznych w patogenezie otyłości
Dotychczas nie znaleziono genu odpowiedzialnego za otyłość. Zidentyfikowano rzadkie zespoły genetyczne związane fenotypowo z otyłością, jednak najczęściej przyczyną otyłości nie jest defekt pojedynczego genu, lecz mutacja dotycząca prawdopodobnie zespołu różnych genów. Do genów predysponujących do otyłości należą między innymi geny receptora leptyny, receptora adrenergicznego β3, białek rozprzęgających, receptora insulinowego i wiele innych. Istotną rolę w patogenezie otyłości przypisuje się ostatnio genowi receptora PPAR-γ. Gen ten jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 3 (3p25). Receptor PPAR-γ wydaje się odgrywać centralną rolę w procesach metabolizmu lipidów i równowagi energetycznej oraz wrażliwości na insulinę.
Najczęściej genetyczne predyspozycje wykazują efekt plejotropowy i warunkują jednocześnie rozwój otyłości, insulinooporności, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Jednak końcowy efekt działania genów zależy od ich współdziałania z czynnikami środowiskowymi.
Otyłość występuje na całym świecie i stanowi coraz większy problem medyczny, ekonomiczny i socjologiczny. Walka z nią jest trudna, bowiem przyczyny otyłości nie są jasno zdefiniowane ani dostatecznie zrozumiałe. Zgromadzono jednak wiele dowodów świadczących o genetycznym uwarunkowaniu nawyków żywieniowych i tendencji do spożywania większej lub mniejszej porcji energii oraz o możliwych interakcjach pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Być może rzucą one nowe światło na temat patogenezy otyłości i jej metabolicznych powikłań [18,19].
Powikłania otyłości
Uważa się, że kobiety są bardziej podatne na rozwój otyłości. Wynika to ze specyfiki funkcjonowania organizmu podczas okresu pokwitania, a także w czasie ciąży i karmienia. Każda kolejna ciąża przyczynia się do zwiększenia masy ciała matki o około 12%. Zmiany czynności hormonalnej po menopauzie powodują podobną jak u mężczyzn tendencję do odkładania się tkanki tłuszczowej na brzuchu. Jest to wynikiem obniżenia stężenia estrogenów i wzrostu poziomu testosteronu. W okresie menopauzy ogromną rolę odgrywają również czynniki psychospołeczne, często wiążące się z zakończeniem aktywności zawodowej. Nie bez znaczenia jest też estetyczny wygląd kobiety, która często nie akceptuje swej sylwetki i wpada w depresję, a ta z kolei nasila otyłość. Mężczyźni z kolei zwykle mniej zwracają uwagę na swój wygląd, a brzuszny typ otyłości zwiększa przecież zagrożenie chorobą niedokrwienną serca, zwłaszcza u młodych mężczyzn.
W krajach wysoko rozwiniętych zwalczanie otyłości i jej powikłań stanowi poważny problem społeczny. Cukrzyca i otyłość jako problem społeczny są w Polsce wciąż bagatelizowane. Długotrwały charakter tych chorób i związane z nimi powikłania wymagają od chorego, jego rodziny, a także lekarzy i innych osób zajmujących się edukacją oraz od instytucji ochrony zdrowia odpowiednio ukierunkowanych działań.
U osób otyłych nadmierne magazynowanie tłuszczu dotyczy nie tylko tkanki podskórnej i trzewnej, tłuszcz gromadzony jest także w wątrobie. U około 70% otyłych osób występuje stłuszczenie wątroby, a u 3% chorych rozwijają się objawy marskości wątroby. Ponadto w otyłości częściej występuje kamica wątrobowa, choroby stawów (zmiany zwyrodnieniowe stawów, zaburzenia statyki kręgosłupa, rwa kulszowa) i choroby naczyń żylnych. Ostatnio coraz częściej obserwuje się także przewlekłą obturacyjną chorobę płuc związaną z nieprawidłowym stosunkiem wentylacji do perfuzji, hipoksemią i hiperkapnią oraz bezdechem sennym. Trzykrotnie częściej występuje: cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe i kamica wątrobowa; 2–3-krotnie częściej choroba niedokrwienna serca, dna moczanowa i choroba zwyrodnieniowa stawów; 1–2 razy częściej nowotwory, PCOS, zaburzenia płodności i wady wrodzone płodu. Nic więc dziwnego, że otyłość skraca spodziewaną długość życia. Epidemia otyłości obserwowana na świecie stała się obecnie jednym z głównych wyzwań dla organizacji zajmujących się opracowaniem i realizacją prozdrowotnych standardów życia. Duże znaczenie ma wobec tego wzrost wydatków związanych z ochroną zdrowia. Dlatego zwalczanie otyłości musi być prowadzone jako strategia populacyjna i strategia wysokiego ryzyka. W leczeniu otyłości związanej z cukrzycą mamy do dyspozycji następujące metody terapeutyczne:
- postępowanie niefarmakologiczne: wysiłek fizyczny, dieta
- farmakoterapię otyłości
- armakoterapię cukrzycy.
Problem w tym, że najmniej dyskusyjnym sposobem postępowania w leczeniu cukrzycy skojarzonej z otyłością jest jedynie postępowanie niefarmakologiczne (modyfikacja stylu życia). Udowodniono korzystny wpływ tego leczenia nie tylko w przypadku już rozwiniętej cukrzycy, ale też w prewencji cukrzycy u osób z nadwagą. Z drugiej strony wiadomo już, że w leczeniu cukrzycy sama dieta i wysiłek fizyczny już nie wystarczają. Należy sięgnąć po doustne leki hipoglikemizujące, a po latach w niemal każdym przypadku cukrzycy typu 2 włączyć insulinoterapię. Niestety wszystkie leki hipoglikemizujące, łącznie z insuliną, powodują zwiększenie masy ciała. Nadwaga i otyłość są jednymi z najczęściej występujących czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Współistnieją one również z nadciśnieniem tętniczym i aterogenną hiperlipidemią. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów otyłych należy do podstawowych zasad profilaktyki choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy.
Dane epidemiologiczne wskazują (i przewidują), że otyłość i cukrzyca oraz wynikające z nich powikłania będą stanowić w najbliższej przyszłości główny problem zdrowotny. W działaniach profilaktycznych problemem zasadniczym jest kształtowanie zachowań prozdrowotnych, ograniczających możliwość utrzymywania dodatniego bilansu energetycznego. Według raportu AHA wyróżnia się następujące grupy ryzyka otyłości:
- osoby o niższym statusie społecznym
- osoby rasy latynoskiej i czarnej
- kobiety ciężarne.
Aktualna struktura miast, wymuszająca dojazd do pracy, a nie przechadzkę, niewielka dostępność kwalifikowanych form rekreacji, niedobór alejek spacerowych, tras rowerowych, basenów kąpielowych sprzyjają otyłości i cukrzycy. Skuteczność programów profilaktycznych zależy od współpracy instytucji i władz lokalnych. Raport AHA jest pierwszym tego rodzaju raportem na świecie. Napawa to dużym optymizmem [20].
Kluczowe elementy terapii cukrzycy
Dotychczasowe wyniki terapii cukrzycy wskazują na niedoskonałość stosowanego leczenia. Chorzy na cukrzycę typu 2 wymagają leczenia wpływającego na czynniki ryzyka kardiometabolicznego, stosowania terapii dającej trwałą i lepszą kontrolę cukrzycy, powodującą utratę masy ciała, bez powikłań hipoglikemicznych, utrzymania uzyskanego efektu oraz maksymalnego wyeliminowania objawów ubocznych [21].
Rola hormonów inkretynowych w cukrzycy
Do naturalnie występujących w organizmie człowieka hormonów inkretynowych zalicza się glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP, ang. glucose‑dependent insulinotropic peptide, zwany także żołądkowym peptydem hamującym, ang. gastric inhibitory peptide) oraz glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1, ang. glucagon-like peptide 1). GIP to pierwsza zidentyfikowana inkretyna. Wydzielana jest przez komórki K jelita cienkiego, pobudza komórki β trzustki do produkcji insuliny.
GLP-1 jest produktem genu proglukagonu. Jest on produkowany w komórkach endokrynnych L w dystalnej części jelita krętego i okrężnicy. Wydzielanie GLP-1, podobnie jak GIP, jest stymulowane spożyciem posiłku. Oba te hormony inkretynowe wywierają działanie łącząc się z receptorem wiążącym białko G. Receptor dla GLP-1 znajduje się na komórkach β i α trzustki oraz w tkankach obwodowych: ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, nerkach, sercu, płucach, przewodzie pokarmowy. Eksenatyd, lek zarejestrowany w 2005 roku, jest syntetycznym agonistą peptydu glukagonopodobnego typu 1. Działanie GLP-1 i eksenatydu:
- stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od poziomu glukozy
- spowalnia opróżnianie żołądka
- obniża zależne od glukozy wydzielanie glukagonu
- zmniejsza apetyt i zwiększa uczucie sytości.
W wielu badaniach wykazano pozytywny wpływ eksenatydu u chorych na cukrzycę z towarzyszącą otyłością. Po zastosowaniu tego leku stwierdzono istotne statystycznie obniżenie HbA1c i sukcesywne zmniejszanie się masy ciała. W ciągu trzech lat pacjenci schudli średnio o prawie 5,5 kg. Reasumując, dodanie eksenatydu powodowało poprawę glikemii oraz redukowało inne czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca [22].
Porównano także leczenie eksenatydem i insuliną długo działającą – glarginą w obu badanych grupach uzyskano podobne wyrównanie cukrzycy, z tym że eksenatyd powodował istotnie większy ubytek masy ciała [23]. Jednakże przy terapii eksenatydem częściej występowały działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądkowo-jelitowych [24]. Wynika stąd, że leczenie pacjentów z cukrzycą i otyłością glarginą jest terapią z wyboru, najbardziej skuteczną i bezpieczną spośród metod terapii insuliną.
Wczesne wykrycie i właściwe leczenie cukrzycy typu 2 zmniejsza ryzyko przewlekłych powikłań. Dotychczasowe doświadczenia wskazują na niedoskonałość stosowanych terapii. Największym problemem w cukrzycy typu 2 jest otyłość będąca następstwem podawania leków hipoglikemizujących. Sama otyłość jest przyczyną cukrzycy, co zostało niezbicie udowodnione, ale problem w tym, że leczenie hipoglikemizujące również powoduje zwiększenie masy ciała. Hormony inkretynowe, które obecnie wkraczają do codziennej praktyki, mogą więc stać się bardzo skutecznym narzędziem we właściwym leczeniu cukrzycy z towarzyszącą otyłością.
Innym obiecującym lekiem jest rimonabant – antagonista receptora kannabinoidowego CB1. Obecne wytyczne określające pozycję rimonabantu w terapii cukrzycy są wynikiem badań przeprowadzonych w 2007 roku. Rimonabant wywołuje znaczącą klinicznie redukcję masy ciała, zmniejsza obwód talii, poprawia wyrównanie cukrzycy i wpływa na czynniki kardiometaboliczne: zmniejsza poziom glukozy, cukrzycową dyslipidemię, insulinooporność, powoduje spadek ciśnienia tętniczego i podwyższa poziom adiponektyny, a działając na elementy podwzgórzowe, zmniejsza apetyt. Rimonabant może być stosowany w skojarzeniu z innymi lekami doustnymi (sulfonylomoczniki, metformina) oraz z insuliną. Z ostatnio przeprowadzonych badań wynika, że rimonabant skutecznie poprawia kontrolę glikemii w całym spektrum metod leczenia cukrzycy, tj. od diety i wysiłków fizycznych, poprzez doustne leki przeciwcukrzycowe do insulinoterapii. Wszystkie badania potwierdzają możliwość stosowania nowego dodatkowego leku w terapii cukrzycy typu 2 [25].
Piśmiennictwo
1. Morris J.N.: Occupation and coronary heart disease. Arch. Intern. Med. 1959;104:903‑907
2. Vague J.: The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. 1956. Nutrition. 1999 Jan;15(1):89‑90; discussion 91
3. Lakka H.M., Laikat A., Tuomilehto J., Salonen J.T.: Abdominal obesity is associated with inceased risk of acute coronary events in men Eur. Heart J. 2002;23:705‑713
4. Prineas R.J., Folsom A.R., Kaye S.A.: Central adiposity and increased risk of coronary artery disease mortality in older women. Ann. Epidemiol. 1993;3:35‑41
5. Siedel J.C.: Time trends in obesity: an epidemiological prospective. Horm. Metab. Res. 1997;29:155‑158
6. WHO MONICA project: MONICA Mannual. Revised edition, Genewa. World Health Organisation. Cardiovascular Disease Unit. 1990
7. Rywik S., Pająk A., Broda G., Szcześkowska D., Rywik T.: Częstość występowania nadwagi i otyłości w wybranych populacjach Polski. POL‑MONICA BIS projekt. Medycyna metaboliczna 2003;VII:8‑15
8. Lee Y.H., Pratley R.E.: The evolving role of inflamation in obesity and the metabolic syndrome. Current Diabetes Reports.2005;5:70‑75
9. Tatoń J. Postępowanie w cukrzycy typu 2 oparte na dowodach. PZWL. 2002;14‑15
10. Lederman S.A., Akabas S.R., Moore B.J.: Preventing Childhood Obesity: a National Conference Focusing on Pregnancy, Infancy and Early Childhood Factors. Pediatrics, 2004; 114;1139‑1145
11. Kowalska I.: Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. Red. Kinalska. 2005;71‑89
12. Celi F.C., Schuldiner A.R.: The role of Peroxysome Proliferator‑activated Receptor gamma in Diabetes and Obesity. Current Diabetes Reports. 2003;2:179‑185
13. Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W.: Resistin, obesity and insulin resistance – the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N. Engl. J. Med. 2001; Nov 1;345(18):1345‑6
14. Boden G.: Role of free fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM Diabetes. 1997;46:3‑10
15. Ferroni P., Basili S., Falco A., Davi G.: Inflamation, Insulin Resistance and Obesity. Current Artherosclerosis Reports. 2004;6:424‑431
16. Hotamisligil G.S.: Inflamatory pathways and insulin action. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003;27:53‑55
17. Dandona P., Aljada A., Bondyopadhyay A.: Inflamation: the link obesity and diabetes between insulin resistance. Trends Immunol. 2004
18. Kumanyika S.K., Obarzanek E., Stettler N. et al.: AHA Scientific Statement. Population Based Prevention of Obesity. Circulation 2008;118:428‑464
19. Wróbel M., Szymborska Kajanek A., Grzeszczak W., Strojek K.: Miejsce eksenatydu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Przegląd Kardiodiabetologiczny. 2007;2:234‑240
20. Klonoff D.C., Buse J.B. et al.: Exenatide effects on diabetes and obesity. Obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Current Medical Research and Opinion. 2008;24:275‑386
21. Barnett A.H., Bureger J., Johns D. et al.: Tolerability and Efficacy of Exenatide and Titrated Insulin Glargin in Adult Patients with Type 2 Diabetes Previously Uncontrolled with Metformin or Sulfonylurea: a Multinational, Randomized, Open‑Label, Two Period, Crossover Noninferiority Trial. Clinical Terapeutics. 2007;29:2333‑2348
22. Heine R.J., Van Gaal L.F. et al.: Exenatide versus Insulin Glargine in Patients with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes Ann. Intern. Med. 2005;143:559‑569
23. Kinalska I.: Blokada receptorów CB1 układu endokannabinoidowego, nadzieją w leczeniu cukrzycy. Referat wygłoszony na Zjeździe Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego. Wrocław, październik 2008.
