Dlaczego otyłość wywołuje cukrzycę?
W ostatnich dziesięcioleciach obserwuje się gwałtowny wzrost zapadalności i chorobowości z powodu otyłości i cukrzycy. Wzrost liczby osób z nadwagą i otyłością stwierdza się zarówno w krajach uprzemysłowionych, jak i rozwijających się. Towarzyszy mu zwiększona częstość zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2.
Tkanka tłuszczowa rozwija się z mezodermy i u zdrowego człowieka stanowi od 10 do 29% masy ciała. Liczba komórek tłuszczowych (adipocytów) najbardziej wzrasta w pierwszych 20 latach życia. Masa tkanki tłuszczowej i jej lokalizacja są ściśle związane z ekspresją określonych genów oraz wpływem licznych czynników środowiskowych. U osób, które są otyłe od młodości predyspozycję do produkcji komórek tłuszczowych stwierdza się też w późniejszym wieku. Nadmiar tkanki tłuszczowej i jej lokalizacja oceniane w różnorodnych pomiarach antropometrycznych (wskaźnik masy ciała – BMI i wskaźnik talia-biodro – WHR) są podstawą rozpoznania nadwagi lub określenia stopnia otyłości.
Istotą nadwagi i otyłości jest nadmiar tkanki tłuszczowej. Powoduje go dodatni bilans energetyczny, polegający na dostarczaniu organizmowi zbyt dużej ilości energii w stosunku do indywidualnego zapotrzebowania. Komórki tłuszczowe gromadząc się nie tylko w tkance podskórnej i trzewnej, ale także w różnych narządach, głównie w wątrobie, mięśniach szkieletowych, trzustce, naczyniach krwionośnych, sercu, nerkach, zmieniają ich metabolizm, a tym samym zaburzają prawidłowe ich funkcjonowanie. Zjawisko to nazywamy lipotoksycznością. Polega ona nie tylko na zmianie metabolizmu, ale i przyspieszeniu apoptozy komórek. Funkcją tkanki tłuszczowej jest gromadzenie i uwalnianie zapasów energii oraz aktywność metaboliczna. Adipocyty trzewne cechują się znacznie większą aktywnością metaboliczną w porównaniu z komórkami tłuszczowymi tkanki podskórnej rozmieszczonej w okolicy pośladków i ud. Ta ostatnia tworzy tzw. otyłość genoidalną, czyli typu żeńskiego, charakteryzującą się wolnym obrotem metabolicznym. Metabolizm tej tkanki nasila się głównie w okresie ciąży i karmienia. Nadmiar tkanki tłuszczowej trzewnej charakteryzuje androidalny typ otyłości. Może prowadzić do nadmiernej ekspresji adipokin produkowanych przez komórki tłuszczowe – peptydów o działaniu prozakrzepowym, prozapalnym, promiażdżycowym, prodiabetogennym, sprzyja także powstawaniu zaburzeń lipidowych i wzrostowi ciśnienia tętniczego. Niektórzy autorzy tkankę tłuszczową wisceralną, charakterystyczną dla typu otyłości centralnej (typu męskiego – androidalnego), określają jako największy w ustroju narząd wydzielania wewnętrznego. Niekorzystne ogólnoustrojowe działanie adipokin manifestuje się klinicznie cechami zespołu metabolicznego, cukrzycą typu 2, chorobą niedokrwienną serca oraz wieloma innymi zaburzeniami.
Aktywność metaboliczna tkanki tłuszczowej trzewnej polega na zwiększonym uwalnianiu wolnych kwasów tłuszczowych, hormonów (leptyna, rezystyna, adiponektyna, angiotensynogen, angiotensyna II, estrogeny, kortyzon, testosteron), molekuł prozapalnych (IL-6 – interleukina-6, TNF-α – ang. tumor necrosis factor, czynnik martwicy guza), molekuł prozakrzepowych (PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu 1). U osób z otyłością stwierdza się zwiększone stężenie białka ostrej fazy (CRP), co jest wykładnikiem zwiększonego ryzyka zawału mięśnia serca. Zmniejszenie stężenia adiponektyny obserwowane w otyłości trzewnej wywołuje efekt diabetogenny i aterogenny, ponieważ adiponektyna zwiększa wrażliwość na insulinę oraz wykazuje działanie przeciwzapalne. Zaś obniżenie stężenia zaburza homeostazę insuliny. W otyłości trzewnej stwierdza się wzrost aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowej, zwiększoną aktywność układu współczulnego, nasilenie reakcji zapalnych, co doprowadza do uszkodzenia funkcji śródbłonka i mięśniówki naczyń. Do tkanki tłuszczowej trzewnej wnikają makrofagi powodując zwiększoną aktywność IL-6 i TNF-α, a stanowi to kolejne ogniwo aktywacji stanu zapalnego, przyczyniając się do nieprawidłowego transportu glukozy i zaburzeń w działaniu insuliny. Cytokiny prozapalne zwiększają także insulinooporność. Insulinooporność i hiperinsulinemia wpływają na zwiększoną aktywność zakrzepową.
Wybrane czynniki decydujące o aktywności metabolicznej tkanki tłuszczowej trzewnej przedstawia schemat na ryc. 1.
Istnienie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy otyłością i cukrzycą typu 2 wydaje się nie podlegać dyskusji. Chociaż dokładny patomechanizm prodiabetogennego działania tkanki tłuszczowej nie został dotychczas wyjaśniony.
U osób otyłych najważniejszymi czynnikami ryzyka cukrzycy typu 2 są:
- czas trwania otyłości
- lokalizacja tkanki tłuszczowej.
Androidalny typ otyłości stanowi największe zagrożenie zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Nadmiar tkanki tłuszczowej trzewnej i zaburzenia gospodarki węglowodanowej mają wiele cech wspólnych. Podobieństwa otyłości i cukrzycy:
- czynniki ryzyka
- predyspozycje genetyczne
- wiek
- nieprawidłowy sposób odżywiania (spożywanie pokarmów wysoko przetworzonych o dużej zawartości energii pochodzącej głównie z węglowodanów prostych i tłuszczów)
- zbyt mała aktywność fizyczna
- dobre warunki socjoekonomiczne
- przebieg kliniczny
- szybko rosnąca zapadalność i chorobowość
- przewlekły charakter schorzenia
- korzystne efekty leczenia niefarmakologicznego
- powikłania
- choroby wielu tkanek i narządów, głównie (ale nie tylko) o etiologii miażdżycowej
- zwiększona częstość występowania nowotworów
- pogorszenie jakości życia
- skrócenie życia.
Współzależność pomiędzy otyłością i cukrzycą jest powszechnie znana. Nadal nie znaleziono jednak odpowiedzi na wiele podstawowych pytań. Nie wiemy na przykład dlaczego nie wszyscy otyli zapadają na cukrzycę typu 2. Pomimo tych zastrzeżeń coraz powszechniej używa się terminu diabesitas od diabetes – cukrzyca i obesity – otyłość, w celu podkreślenia związku pomiędzy tymi dwoma zespołami chorobowymi.
Wydaje się, że u osób otyłych podstawową rolę w rozwoju cukrzycy odgrywa insulinooporność, tzn. zmniejszenie wrażliwości tkanek i narządów na insulinę. Do insulinooporności doprowadza głównie nieprawidłowy metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych. Adipocyty trzewne charakteryzują się nadmierną aktywnością lipolityczną, która oporna jest na antylipolityczne działanie insuliny. Insulinooporność wywołana przez wolne kwasy tłuszczowe poprzedza wystąpienie cukrzycy typu 2, jest też jednym z najważniejszych mechanizmów ją wywołujących. Fizjologicznym efektem działania insuliny, produkowanej przez komórki β wysp Langerhansa trzustki, jest obniżenie stężenia glukozy w osoczu krwi. Efekt ten wywoływany jest przez wpływ na metabolizm wątroby i tkanek pozawątrobowych, głównie mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej. W przypadku insulinooporności dochodzi do wielu zaburzeń metabolicznych, m.in. zwiększenia produkcji glukozy przez wątrobę (glukoneogeneza), zmniejszenia wychwytu glukozy przez mięśnie szkieletowe, zwiększenia aktywności lipolitycznej tkanki tłuszczowej, zaburzeń lipidowych oraz przyspieszenia aterogenezy. Następstwem insulinooporności jest wzrost glikemii, stan przedcukrzycowy oraz cukrzyca typu 2. Insulinooporność wpływa nie tylko niekorzystnie na metabolizm glukozy, ale także na metabolizm lipidów. Generuje wzrost aktywności lipazy wątrobowej powodując powstawanie zwiększonej liczby małych gęstych lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, ang. low density lipoproteins). Biorą one udział w wytwarzaniu komórek piankowatych, cechują się bowiem dużą zdolnością penetracji przez śródbłonek naczyń. Insulinooporność przyczynia się także do podwyższenia stężenia triglicerydów i obniżenia stężenia frakcji HDL cholesterolu (HDL, ang. high density lipoprotein). Powstaje wówczas tzw. aterogenny profil lipidowy, charakterystyczny dla cukrzycy typu 2, na który składają się:
- podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL
- obecność małych gęstych cząsteczek LDL
- obniżone stężenie cholesterolu frakcji HDL
- podwyższone stężenie triglicerydów
- podwyższone stężenie apolipopreteiny B.
Nadmierny napływ wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby zmienia metabolizm hepatocytów, powodując zwiększoną produkcję i uwalnianie glukozy. Insulinooporność w wątrobie zmniejsza degradację apolipoproteiny B i równocześnie zwiększa produkcję lipoprotein bogatych w glicerol. Duża aktywność lipolityczna tkanki tłuszczowej trzewnej powoduje uwalnianie glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych przechodzących do krążenia. Ułatwia to bogata sieć naczyń włosowatych w tkance tłuszczowej trzewnej.
W tkance tłuszczowej trzewnej stwierdza się dużą liczbę receptorów β-adrenergicznych, przy jednocześnie małej liczbie receptorów α. Adipocyty trzewne słabo reagują na hamowanie lipolizy przez insulinę. W wątrobie, głównie w okresie postabsorpcyjnym, dochodzi do zwiększonej produkcji glukozy w procesie glukoneogenezy, w którym jako substraty wykorzystywane są głównie glicerol i mleczany. Efektem nadmiernego napływu wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby jest wzrost lipemii i glikemii.
W stanach insulinooporności mięśnie szkieletowe nie wykorzystują prawidłowo glukozy jako źródła energii, co przyczynia się do wzrostu glikemii. Otyłość trzewna generuje także zwiększone wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, przyczyniając się do zaburzeń metabolizmu glukozy. Związek pomiędzy otyłością i cukrzycą przedstawiono na ryc. 2.
W patogenezie cukrzycy typu 2 biorą udział trzy podstawowe mechanizmy:
- postępujące zaburzenie wydzielania insuliny przez komórki β trzustki
- insulinooporność
- wzmożona produkcja glukozy w wątrobie.
Po jakimś czasie insulinooporność może się zmniejszać lub utrzymywać na stałym poziomie. Zmniejsza się głównie pod wpływem redukcji masy ciała, wysiłku fizycznego, diety oraz leczenia farmakologicznego. Niezależnie od zmniejszenia się insulinooporności czynność komórek β ulega stopniowemu pogarszaniu. U osób zdrowych insulina wydzielana jest pulsacyjnie i z posiłkami. U osób otyłych bez cukrzycy jest wydzielana podobnie, ale pomiędzy posiłkami i po posiłkach wydzielanie jest zwiększone. U chorych na cukrzycę typu 2 na początku choroby międzyposiłkowe wydzielanie insuliny może być niezmienione, ale jest zaburzone wydzielanie w odpowiedzi na posiłek. U otyłych chorych na cukrzycę redukcja masy ciała ogranicza produkcję insuliny poprzez zwiększenie insulinowrażliwości, nie powoduje to jednak poprawy poposiłkowego wydzielania insuliny. Obserwacje powyższe skłaniają do podejmowania działań terapeutycznych o charakterze prewencyjnym. Wydaje się, że zapobieganie otyłości u dzieci i młodzieży może uchronić przed wystąpieniem cukrzycy typu 2 w wieku dojrzałym. Wzrost liczby osób otyłych, u których występują kliniczne cechy zespołu metabolicznego oraz cukrzyca, stanowi coraz większy problem dla pracowników służby zdrowia. Skutki otyłości obejmują zaburzenia funkcji wielu organów i narządów, doprowadzając do poważnych schorzeń i zwiększonej umieralności. Dlatego też wydaje się, że otyłość należy traktować jako jedno z najpoważniejszych zagrożeń cywilizacyjnych, a jej zapobieganie i leczenie powinno być wielokierunkowe i interdyscyplinarne.
Piśmiennictwo
1. Gabriely I., Ma X.M., Yang X.M. et al.: Removal of visceral fat prevents insulin resistance and glucose intolerance of aging: an adipokine‑mediated process? Diabetes 2002;51:2951‑8
2. Garg A., Misra A.: Hepatic steatosis, insulin resistance, and adipose tissue disorders. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002;87:3019‑22
3. Vozarova B., Stefan N., Lindsay R.S. et al.: High alanine aminotransferase is associated with decreased hepatic insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51:1889‑95
4. Franz M.J., Bantle J.P., Beebe C.A. et al.: Evidence‑based nutrition principles and recommendations for the treatment of diabetes and related complications. Diabetes Care 2003;1:551‑61
5. Galassi A., Reynolds K., He J.: Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta‑analysis. Am. J. Med. 2006;119:812‑19
6. Astrup A., Finer N. Redefining type 2 diabetes: „diabesity” or „obesity dependent diabetes mellitus”? Obesity Rev. 2000; 1:57‑9
7. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Parise H., et al. : Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005;112:3066‑72
