Nadciśnienie tętnicze w cukrzycy – aspekty terapeutyczne
Nadciśnienie tętnicze stanowi jeden z najważniejszych czynników ryzyka zmian w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Może doprowadzić do udaru mózgu, choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego czy niewydolności nerek. Nadciśnienie tętnicze, tak jak i cukrzyca powodują schyłkową niewydolność nerek i konieczność leczenia nerkozastępczego. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization), nadciśnienie tętnicze jest także jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie (w krajach rozwiniętych pierwszą, zaś wśród rozwijających się trzecią – po niedożywieniu i paleniu). W chwili obecnej choroba ta dotyka prawie miliard osób na całym świecie, w tym 37,5% mieszkańców krajów rozwiniętych i 22% – krajów rozwijających się. Szacuje się, że w 2025 roku na nadciśnienie tętnicze będzie chorować 1,5 miliarda osób. Dramatycznie wzrasta również częstość występowania cukrzycy, szczególnie typu 2. Pod koniec XX wieku liczba chorych na cukrzycę wynosiła ok. 150 mln. Jak podaje WHO, do końca 2025 r. na świecie będzie ponad 300 mln ludzi dotkniętych cukrzycą, co będzie można nazwać stanem globalnej epidemii. Zakłada się, że do 2056 r. liczba chorych na cukrzycę wzrośnie o ponad 40% w krajach rozwiniętych i o 170% w krajach rozwijających się.
Nadciśnienie tętnicze jest powszechne u pacjentów chorych na cukrzycę typu 1. Pojawia się u 5% chorych po 10 latach trwania choroby, u 33% – po 20 latach i aż u 70% – po 40 latach choroby [1]. U tych pacjentów istnieje bezpośrednia relacja pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego a występowaniem nefropatii cukrzycowej. Nadciśnienie wykrywa się zwykle około 3 lata od wystąpienia mikroalbuminurii i występuje u 15–25% wszystkich chorych obciążonych tym schorzeniem i aż u 75–85% pacjentów, u których stwierdzono nefropatię cukrzycową. Często zdarza się, że nadciśnienie tętnicze pojawiło się zanim zdiagnozowano cukrzycę typu 2. Nadciśnienie tętnicze stwierdza się u 39% chorych z dopiero co wykrytą cukrzycą typu 2. Ponadto około 50% chorych na nadciśnienie jest otyłych, dlatego bardzo ważne jest, aby w tej grupie pacjentów leczenie nadciśnienia tętniczego rozpocząć jak najwcześniej. Zapobiega to występowaniu incydentów sercowo-naczyniowych, hamuje postęp niewydolności nerek oraz retinopatii. Leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę typu 2 czasem jest nawet ważniejsze niż kontrola poziomu glikemii.
W amerykańskim badaniu epidemiologicznym NHANES (ang. National Health and Nutrition Examination Survey) obejmującym lata 2003–2004, opublikowanym w grudniu 2007 roku [2], zaobserwowano, iż częstość występowania nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę wynosiła 76,8%, gdy natomiast – nadciśnienia tętniczego bez towarzyszących schorzeń układu sercowo-naczyniowego – 23,1%. W przypadku cukrzyków, nadciśnienie było leczone u 84% osób, a kontrolowane u 61,2%. Biorąc pod uwagę wartości docelowe ciśnienia tętniczego, które okazały się niższe, to w grupie chorych na cukrzycę tylko 35,3% miało kontrolowane ciśnienie tętnicze, a w przypadku choroby nerek tylko 23,2%. W badaniu POLNEF (Program Wczesnego Wykrywania Chorób Nerek w Polsce) [3] wykazano, że wśród osób z przewlekłą chorobą nerek odsetek właściwie leczonych, mimo, że wyższy niż w badaniu NATPOL (Nadciśnienie Tętnicze w Polsce), to nadal był niezadowalający i, w zależności od przesączania kłębuszkowego, wynosił 17–22%. Właściwe leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę typu 1 wydłuża czas przeżycia chorych, zmniejsza śmiertelność z 94% do 45% i zmniejsza ryzyko konieczności rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego (dializy lub przeszczepienie nerki) z 73% do 31% po 16 latach od czasu pojawienia się nefropatii. U osób z cukrzycą prawidłowa kontrola ciśnienia tętniczego jest równie ważna jak normoglikemia.
Nadciśnienie tętnicze bardzo często współistnieje z cukrzycą. Wystąpieniu nadciśnienia u osób chorych na cukrzycę sprzyja wiele czynników: starszy wiek, długi czas trwania choroby, płeć męska, złe wyrównanie metaboliczne, dysfunkcja nerek czy zaburzenia humoralne związane z hipersekrecją insuliny. U podłoża rozwoju nadciśnienia w cukrzycy leży nefropatia cukrzycowa, ale także trzy inne istotne czynniki: hiperinsulinemia, przewodnienie i sztywność naczyń. Ponadto na rozwój nadciśnienia tętniczego w tej grupie chorych wpływa otyłość, zaburzenia funkcji śródbłonka czy układu autonomicznego. Hiperinsulinemia, wywołana insulinoopornością w przebiegu cukrzycy typu 2 lub podawaniem insuliny, może powodować wzrost ciśnienia tętniczego. Może to nastąpić na skutek wzrostu masy ciała, ale także poprzez prohipertensyjny efekt insuliny. Insulina może powodować wzrost aktywności układu sympatycznego oraz wzrost nerkowej retencji sodu. Z drugiej strony hiperinsulinemia i insulinooporność mają związek z przyspieszoną miażdżycą. Z badań prospektywnych wynika, że wysokie stężenie insuliny na czczo towarzyszy częstszemu występowaniu nadciśnienia tętniczego.
U chorych na cukrzycę farmakoterapię nadciśnienia tętniczego rozpoczyna się przy ciśnieniu wysokim prawidłowym, tj. 130–139/85–89 mmHg. Mikroalbuminuria u osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem jest szczególnym wskazaniem do szybkiego wdrożenia farmakologicznego leczenia przeciwnadciśnieniowego. W tej grupie chorych obniżenie ciśnienia chroni przed uszkodzeniem nerek.
W przypadku cukrzycy, podobnie jak i przewlekłej choroby nerek, docelowe wartości ciśnienia tętniczego wynoszą <130/80 mmHg. Zaleca się stosowanie leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), najczęściej w skojarzeniu z antagonistami wapnia lub diuretykiem tiazydowym. Ocenę mikroalbuminurii przeprowadza się raz do roku, a jej wystąpienie jest wskazaniem do zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów (antagonistów receptora angiotensyny II), niezależnie od wartości ciśnienia tętniczego. U chorych na cukrzycę wykonuje się próbę ortostatyczną.
W leczeniu farmakologicznym nadciśnienia tętniczego skojarzonego z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek zaleca się stosowanie leków hipotensyjnych o udowodnionym działaniu nefroprotekcyjnym: inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów receptorów AT 1 dla angiotensyny, czyli leków hamujących układ RAA. Angiotensyna II poprzez swoje wielokierunkowe niekorzystne działania zajmuje szczególne miejsce w patogenezie zmian naczyniowych w cukrzycy. W warunkach fizjologicznych jest silnym czynnikiem hipertensyjnym, przyczynia się do skurczu naczyń oporowych, wzrostu ciśnienia filtracji w kłębuszkach nerkowych i powstawania zmian strukturalnych w naczyniach oraz mięśniu sercowym. Ponadto, stymuluje ona fibroblasty do wytwarzania macierzy łącznotkankowej, nasila procesy prozakrzepowe i sprzyja wytwarzaniu rodników tlenowych. Korzystne działanie proponowanych dwóch grup leków nie wynika tylko z efektu obniżenia ciśnienia, lecz także z zapobiegania niekorzystnym efektom angiotensyny II.
Działanie inhibitorów ACE (ACE, ang. angiotensin converting enzyme) polega na hamowaniu konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I (AT I) w angiotensynę II (AT II), a tym samym zmniejszaniu stężenia AT II we krwi. Równocześnie zwiększa się poziom AT I, która w dużych stężeniach powoduje zwiększenie rozkurczającego wpływu tlenku azotu (NO) na naczynia krwionośne. Zwiększone uwalnianie NO działa również przeciwmiażdżycowo i ochronnie na naczynia. Tlenek azotu sam jest wolnym rodnikiem, przez co działa jak „zmiatacz wolnych rodników” i odgrywa ważną rolę w patomechanizmie miażdżycy. Inhibitory ACE hamują również rozkład bradykininy (działającej rozszerzająco na naczynia krwionośne) do nieaktywnych metabolitów.
Istnieją dwie pule konwertazy angiotensyny:
Istnieją dwie pule konwertazy angiotensyny:
- tkankowa – występująca w śródbłonku naczyń, ścianie tętnic, zwłaszcza płuc, nerek, nadnerczy, mózgu i serca (90%)
- osoczowa.
W związku z tym wyróżnia się także tkankowe i osoczowe inhibitory ACE (tabela 1).
Tkankowa frakcja angiotensyny II odpowiada głównie za długofalową regulację ciśnienia krwi, za aterogenezę, natomiast krążąca angiotensyna II – za doraźne utrzymanie homeostazy wodno-elektrolitowej i ciśnienia krwi.
Inhibitory ACE są lekami pierwszego rzutu u chorych na cukrzycę typu 1 z nadciśnieniem i mikroalbuminurią/białkomoczem. W przypadku cukrzycy typu 2 z nadciśnieniem i mikroalbuminurią, jako leki pierwszego rzutu stosuje się zarówno inhibitory ACE, jak i sartany.
Do przeciwwskazań stosowania inhibitorów ACE należą: hipotonia, zwężenie obu tętnic nerkowych lub jednej tętnicy do jedynej zdrowej nerki, ciąża (działanie teratogenne) i laktacja. Po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE należy po 3–5 dniach sprawdzić stężenia kreatyniny i potasu we krwi (maksymalny, akceptowalny wzrost stężenia kreatyniny nie może przekraczać 30% w stosunku do wartości wyjściowej, zaś kaliemii – do 5,4 mEq/l; czasami dopuszcza się wartości nawet do 5,7 mEq/l u chorych z przewlekłą chorobą nerek zaadaptowanych do hiperkaliemii). Należy zawsze zwracać uwagę na jednoczesne stosowanie leków podwyższających stężenie potasu we krwi, jak: β-adrenolityki, antagoniści aldosteronu, niesteroidowe leki przeciwzapalne czy suplementację potasu u chorych zażywających diuretyki lub dietę bogatą w świeże warzywa i owoce, szczególnie u osób z przewlekłą chorobą nerek (szczególnie stadium 3 i poniżej, tj. eGFRr poniżej 60 ml/min). Ponadto osoby pozostające na diecie ubogosodowej stosują też sole potasowe jako substytut soli kuchennej.
W latach 1980-90 inhibitory konwertazy angiotensyny znalazły zastosowanie w leczeniu różnych postaci nadciśnienia tętniczego, zarówno samoistnego, jak i wtórnego towarzyszącego – bądź nie – innym chorobom. W badaniu HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation) wykazano, że ramipril istotnie zmniejszał ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru w grupie pacjentów wysokiego ryzyka (wiek ponad 55 lat, zdiagnozowana cukrzyca lub choroba układu sercowo-naczyniowgo i co najmniej jeden czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego), u których nie występowała zmniejszona frakcja wyrzutowa czy niewydolność serca [4,5]. Zaobserwowano, że wśród 3577 chorych na cukrzycę i 1129 z mikroalbuminurią (badanie MICRO-HOPE, ang. Microalbuminuria, Cardiovascular And Renal Outcomes – Heart Outcomes Prevention Evaluation study) ramipril stosowany w dawce 10 mg vs. placebo zmniejszał ryzyko rozwoju jawnej nefropatii o 27%, epizodów TIA (przemijający atak niedokrwienny, ang. transient ischemic attack) – o 26%, udaru mózgu – o 33% oraz śmiertelności całkowitej – o 24% [5]. Lewis i współpracownicy [6] przeprowadzili 2-letnie obserwacje, w trakcie których oceniali wpływ różnych wartości ciśnienia tętniczego na przebieg kliniczny nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1. W leczeniu stosowano ramipril w dawce 2,5 mg, gdy stężenie kreatyniny spadło poniżej 2 mg/dl lub w dawce 1,25 mg dziennie. Maksymalnie dawkę ramiprilu zwiększano do 10 mg dziennie. Stwierdzono istotne zmniejszenie białkomoczu w grupie z niższym średnim ciśnieniem tętniczym. Wyniki wielu badań klinicznych przeprowadzonych w ostatniej dekadzie (m.in. DREAM, ang. Diabetes Reduction Approaches With Ramipril And Rosiglitazone Medications; HOPE, ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation study) wskazują, że stosowanie inhibitorów konwertazy i sartanów prowadzi do poprawy tolerancji glukozy (w badaniu DREAM wykazano, że w grupie pacjentów przyjmujących ramipril istotnie częściej dochodziło do przejścia ze stanu przedcukrzycowego do normoglikemii ) bądź zmniejszenia liczby nowych przypadków cukrzycy (w badaniu HOPE, w którym brali udział chorzy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, okazało się, że leczenie ramiprilem skutkowało zmniejszeniem liczby nowych przypadków cukrzycy) [7]. W badaniu IMPROVE (ang. Irbesartan In The Management Of Proteinuric Patients At High Risk For Vascular Events) [8], w którym obserwacji poddano taką samą populację chorych, jak w badaniu HOPE, lecz obciążonych dodatkowo albuminurią, wykazano, że leczenie ramiprilem bądź ramiprilem w połączeniu z irbesartanem, poza innymi korzyściami, istotnie zmniejsza białkomocz. W badaniu DIABHYCAR (ang. Diabetes, Hypertension, Cardiovascular Events And Ramipril) pacjentom powyżej 50. roku życia chorym na cukrzycę typu 2 i mikroalbuminurię podawano ramipril w dawce 1,25 mg bądź placebo przez 3–6 lat [9,10]. Obecność chorób układu sercowo-naczyniowego, wyjściowe stężenie albumin w moczu, oraz HbA1c były predyktorami rozwoju niewydolności serca.
Bayesowska metaanaliza wyników randomizowanych badań z zastosowaniem tkankowych inhibitorów ACE wykazała, iż leki te zmniejszają ryzyko zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn ogólnych i sercowo-naczyniowych u pacjentów chorych na cukrzycę oraz z zachowaną funkcją lewej komory [11].
Badanie UKPDS (ang. United Kingom Prospective Diabetes Study), jedna z najwcześniej przeprowadzonych prób klinicznych, wykazało jednoznacznie, że obniżenie ciśnienia tętniczego poniżej 130/80 mmHg znamiennie ogranicza uszkodzenia nerek w przebiegu nadciśnienia [12]. W leczeniu cukrzycy niezwykle ważne jest monitorowanie mikroalbuminurii. W przypadku jej wystąpienia należy koniecznie włączyć leki blokujące układ RAA, bez względu na wartości ciśnienia tętniczego.
U chorych na cukrzycę docelowe wartości ciśnienia tętniczego nie powinny przekraczać 130/80 mmHg, a jeżeli u chorego występuje białkomocz powyżej 1 g na dobę, wartości te powinny być niższe niż 125/75 mmHg. Te optymalne wartości ciśnienia tętniczego w praktyce są bardzo rzadko osiągalne i wymagane jest stosowanie kilku leków hipotensyjnych. Wszystkich pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycową chorobą nerek i ciśnieniem tętniczym powyżej 130/80 mmHg należy traktować jak pacjentów bardzo wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W takich przypadkach trzeba jak najszybciej rozpocząć leczenie hipotensyjne. Zgodnie z ostatnimi zaleceniami, docelowe wartości ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i z przewlekłą niewydolnością nerek nie powinny przekraczać 130/80 mm Hg. Wybór leku hipotensyjnego powinien uwzględniać skuteczność, właściwości metaboliczne, kardioprotekcyjne, nefroprotekcyjne oraz długość trwania efektu hipotensyjnego. Preferuje się leki, które podawane raz na dobę obniżają ciśnienie tętnicze krwi na ponad 24 godziny. Lekami z wyboru – nefroprotekcyjnymi i zarazem kardioprotekcyjnymi – w terapii cukrzycy typu 1 są inhibitory ACE, w przypadku cukrzycy typu 2 z nadciśnieniem i mikroalbuminurią, jako leki pierwszego rzutu stosuje się zarówno inhibitory ACE, jak i sartany, Ważne jest też ustalenie choremu prostego schematu leczenia, który ułatwi mu stosowanie się do zaleceń lekarza.
Piśmiennictwo
1. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001;37:1053-1059
2. Wong N.D., Lopez V.A., L’Italien G. et al. Inadequate control of hypertension in US adults with cardiovascular disease comorbidities in 2003-2004. Arch Intern Med. 2007;167:2431-2436
3. Król E., Czarniak P., Rutkowski B. Effectiveness of antihypertensive treatment in patients with chronic kidney disease. J Ren Nutr. 2008;18:134-139
4. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. NEJM. 2000;342:145-153
5. Heart outcomes prevention evaluation (HOPE) study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: a results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355:253-259
6. Lewis J.B., Berl T., Bain R.P. et al. Effect of intensive blood pressure control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis. 1999;34:809-817
7. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. NEJM. 2006;355:1551-1562
8. Bakris G.L., Ruilope L., Locatelli F. et al. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial. Kidney Int. 2007;72:879-885
9. Vaur L., Gueret P., Lievre M., Chabaud S., Passa P. DIABHYCAR Study Group (type 2 DIABetes, Hypertension, CARdiovascular Events and Ramipril) study. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria: observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes, Hypertension, CArdiovascular Events and Ramipril) study. Diabetes Care. 2003;26:855-860
10. Lièvre M., Marre M., Chatellier G. et al. The non-insulin-dependent diabetes, hypertension, microalbuminuria or proteinuria, cardiovascular events, and ramipril (DIABHYCAR) study: design, organization, and patient recruitment. DIABHYCAR Study Group. Control Clin Trials. 2000;21:383-396
11. Lang C.D., Arora R.R., Saha S.A., Molnar J. Bayesian meta-analysis of tissue angiotensin-converting enzyme inhibitors for reduction of adverse cardiovascular events in patients with diabetes mellitus and preserved left ventricular function. J Cardiometab Syndr. 2008;3:45-52
12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713 
