Intensywna insulinoterapia z zastosowaniem analogów glulizyny i glarginy
Stały postęp w leczeniu cukrzycy umożliwia sukcesywną redukcję ryzyka rozwoju późnych powikłań. Postęp ten dokonuje się poprzez wprowadzanie nowych leków oraz algorytmów leczenia pozwalających na pełną normalizację glikemii. Milowym krokiem w terapii cukrzycy było wprowadzenie na rynek analogów insuliny naśladujących działanie tego hormonu w warunkach fizjologicznych. Niniejsza praca opisuje możliwości jakie daje zastosowanie intensywnej insulinoterapii u chorych na cukrzycę ze szczególnym uwzględnieniem skojarzenia glarginy z nowym szybko działającym analogiem – glulizyną.
Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, którą charakteryzują zaburzenia upośledzające utrzymanie homeostazy glukozy wynikające z nieprawidłowego wydzielania i/lub działania insuliny [1]. Pojawiająca się hiperglikemia – początkowo łagodna i łatwo poddająca się leczeniu – z upływem czasu stopniowo narasta, co wymaga intensyfikacji leczenia. U chorych na cukrzycę typu 1, ze względu na niedobór insuliny istniejący niemal od początku choroby, wdrożenie insuliny jest niezbędne już w chwili rozpoznania hiperglikemii. Dla chorych na cukrzycę typu 2 insulina jest jednym z wielu leków pozwalających na normalizację glikemii. Zwykle jednak większość chorych na cukrzycę typu 2 wymaga włączenia insuliny do leczenia – początkowo w terapii skojarzonej z lekami doustnymi, a następnie w monoterapii [2].
Wyniki wielu dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych wskazują, że intensywna kontrola glikemii pozwala na zmniejszenie ryzyka wystąpienia i dalszej progresji tzw. późnych powikłań cukrzycowych [3,4,5], a insulina jest często jedynym narzędziem umożliwiającym uzyskanie docelowych wartości glikemii. W praktyce klinicznej często jednak decyzje o wdrożeniu insulinoterapii odwleka się w czasie ze względu na obawy, jakie towarzyszą pacjentom oraz lekarzom odnośnie tej formy leczenia (tabele 1 i 2) [6,7]. Niepokój i lęk budzić mogą ryzyko hipoglikemii, wtórny przyrost masy ciała czy mniejsza elastyczność w leczeniu.
Z klinicznego punktu widzenia najkorzystniejsze dla pacjentów wydaje się zastosowanie takiego preparatu insuliny, który naśladowałby fizjologiczne działanie hormonu w organizmie. Szybko działające analogi insuliny ulegają szybkiej absorpcji z miejsca iniekcji, dzięki czemu w krótkim czasie osiągają szczytowe stężenia w surowicy krwi. Ich krótszy czas działania umożliwia większą elastyczność przyjmowania posiłków, bardziej swobodny tryb życia, pozwala unikać hiperinsulinemii, a tym samym wtórnego przyrostu masy ciała i incydentów hipoglikemii. Z kolei analogi długo działające, a wśród nich bezszczytowy analog glargina, uzupełniły dotychczasowe możliwości leczenia poprzez zmniejszenie nocnej hipoglikemii oraz ograniczenie zjawiska brzasku zapewniając podstawowe stężenie insuliny przez całą dobę [8].
Glargina różni się od insuliny ludzkiej budową – glicynę w pozycji 21 łańcucha A zamieniono na argininę i dołączono 2 cząsteczki argininy do końca aminowego łańcucha B. Zmiany te powodują przesunięcie punktu izoelektrycznego, co przyczynia się do wytrącania insuliny w miejscu podania. Powstałe mikroprecypitaty dysocjują początkowo do heksamerów, a następnie do dimerów, które ulegają powolnemu wchłanianiu do naczyń krwionośnych [9]. W niedawno opublikowanym przeglądzie systematycznym porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania glarginy oraz insuliny NPH w modelu wielokrotnych wstrzyknięć u chorych na cukrzycę typu 1 wykazano, że choć obie insuliny w podobnym stopniu obniżają glikemię, chorzy leczeni glarginą zdecydowanie rzadziej doświadczają epizodów hipoglikemii [10]. Tabela 3 przedstawia korzyści wynikające ze stosowania analogów długo działających.
Odrębną grupę chorych stanowią osoby w wieku podeszłym, u których ze względu na przewidywany krótki okres przeżycia oraz stopień zaawansowania późnych powikłań liberalizuje się cele leczenia hipoglikemizującego. Należy jednak pamiętać, że chorzy ci to zwykle osoby z wieloletnim przebiegiem cukrzycy, u których możliwa jest obecność miejscowych powikłań insulinoterapii, m.in. lipodystrofii zmniejszającej wchłanianie insuliny, a tym samym jej skuteczność. Osoby te często też mają złe nawyki podawania insuliny (brak utylizacji igieł, niezmienianie miejsc wkłucia), które nasilają już istniejące uszkodzenia skóry, potęgują nieprzewidywalność działania stosowanych insulin i pogarszają wyrównanie metaboliczne [11]. Zastosowanie glarginy podawanej raz na dobę w tej grupie chorych pozwala na zmniejszenie skali opisywanych zjawisk.
Glulizyna jest z kolei powszechnie stosowanym analogiem szybko działającym. W strukturze cząsteczki glulizyny wprowadzono modyfikacje w obrębie łańcucha B, które, podobnie jak w przypadku analogu lispro czy aspart, powodują mniejszą stabilność dimerów i heksamerów, co umożliwia szybszą absorpcję i skrócony czas działania tych preparatów [12]. Korzyści wynikające ze stosowania analogów szybko działających przedstawia tabela 4.
Becker i wsp. porównali metodą klamry euglikemicznej działanie glulizyny oraz insuliny krótko działającej. Wykazano, że glulizyna w porównaniu z insuliną regularną wchłania się około 2-krotnie szybciej, w krótszym czasie następuje też szczyt jej stężenia w surowicy krwi oraz posiada 2-krotnie większe zdolności do obniżania stężenia glukozy w pierwszych 2 godzinach działania [13]. Glulizyna wydaje się więc cenną opcją terapeutyczną dla chorych prowadzących nieregularny tryb życia. Potwierdzeniem tych obserwacji są wyniki ankiety przeprowadzonej przez Overmanna i wsp., które wykazały, że ponad 70% chorych na cukrzycę nie przestrzega zalecanego odstępu czasu między podaniem insuliny a rozpoczęciem posiłku [14]. Zastosowanie analogów, których czas działania rozpoczyna się już po 10–15 minutach od iniekcji, w tym glulizyny, może więc poprawić stopień przestrzegania zaleceń lekarskich przez chorych. Co więcej, w badaniu z randomizacją oceniającym wpływ zastosowania tej samej dawki glulizyny lub insuliny regularnej na wartość glikemii poposiłkowej wykazano, że podanie glulizyny tuż przed lub 15 minut po posiłku nie wpływa na zmianę jej farmakokinetyki. Stwierdzono również, że glulizyna wstrzykiwana bezpośrednio przed posiłkiem zapewnia porównywalne wartości glikemii do tych uzyskanych dzięki zastosowaniu insuliny regularnej podawanej 30 minut przed posiłkiem [15]. Korzyści wynikające ze stosowania analogów szybko działających, w tym glulizyny, w porównaniu z insulinami tradycyjnymi potwierdzili Garg i wsp. na podstawie dokonanego przeglądu systematycznego badań z udziałem chorych na cukrzycę typu 1 prowadzonych metodą funkcjonalnej insulinoterapii [16]. Autorzy pracy dowiedli, że zastosowanie analogów szybko działających w modelu wielokrotnych wstrzyknięć wpływa na nieco lepszą kontrolę glikemii oraz zmniejsza ryzyko hipoglikemii. Wydaje się więc, że ze względu na swoisty mechanizm działania, skojarzenie w leczeniu analogów długo działających z szybko działającymi może przynieść dodatkowe korzyści. W jednym z wieloośrodkowych badań 310 osób chorych na cukrzycę typu 2 w okresie niewyrównania metabolicznego (HbA1c na poziomie 8,6%) zrandomizowano do grupy leczonej dwiema mieszankami insuliny lub do grupy, w której leczenie stanowiła intensywna insulinoterapia z zastosowaniem glulizyny i glarginy [17]. Po 54 tygodniach obserwacji, na podstawie wartości glikemii przed- i poposiłkowej oraz stężenia HbA1c, odnotowano istotnie większą poprawę wyrównania metabolicznego w grupie stosującej intensywną insulinoterapię. W obu grupach dobowe dawki insuliny były porównywalne, odnotowano także podobną częstość epizodów hipoglikemii.
Chorzy na cukrzycę typu 1 zwykle akceptują konieczność ścisłego dopasowywania dawki insuliny do planowanego posiłku czy aktywności życiowej, podczas gdy chorzy na cukrzycę typu 2 na ogół rezygnują z tej formy leczenia. Warto jednak podkreślić, że efektywna intensywna insulinoterapia w tej grupie chorych nie musi wiązać się ze żmudnym liczeniem spożywanych węglowodanów. Bergenstal i wsp. wykazali, że prosty algorytm polegający na dopasowywaniu dawek insuliny na podstawie zapisów glikemii z poprzedniego tygodnia jest równie skuteczny w obniżeniu stężenia HbA1c (6,7% vs. 6,54%) u chorych na cukrzycę typu 2, jak algorytm opierający się na skrupulatnym liczeniu spożywanych węglowodanów [18]. Co więcej, autorzy pracy stwierdzili podobną częstość epizodów hipoglikemii w obu grupach, a docelowe stężenie HbA1c <7% uzyskało 73,2% chorych w grupie stosującej prosty algorytm insulinoterapii i 69,2% chorych w grupie liczącej zawartość węglowodanów w diecie.
Kolejną grupą chorych stosunkowo często wymagających insulinoterapii są chorzy hospitalizowani. Badanie RABBIT 2 jest jednym z wieloośrodkowych badań z randomizacją oceniających skuteczność i bezpieczeństwo intensywnej insulinoterapii z zastosowaniem glulizyny i glarginy lub insuliny ludzkiej i glarginy u 195 hospitalizowanych chorych na cukrzycę typu 2 [19]. Docelowe wartości glikemii <140 mg/dl uzyskano u 66% chorych leczonych analogami i jedynie u 38% leczonych insuliną ludzką w skojarzeniu z glarginą. Pomimo sukcesywnego zwiększania dawek insuliny ludzkiej, u 14% chorych z tej grupy glikemia przez cały okres obserwacji utrzymywała się na poziomie >240 mg/dl. Nie zanotowano różnic w liczbie incydentów hipoglikemii w obu grupach. Kolejnym potwierdzeniem korzyści płynących ze skojarzenia glulizyny z glarginą w metodzie wielokrotnych wstrzyknięć u chorych hospitalizowanych z powodów chirurgicznych są wyniki badania RABBIT 2 Surgery [20]. Podobnie jak w poprzednio cytowanym badaniu, autorzy pracy porównali skuteczność i bezpieczeństwo intensywnej insulinoterapii z wykorzystaniem analogów (glulizyna/glargina) z metodą skojarzenia glarginy z krótko działającą insuliną ludzką. W grupie chorych leczonych glulizyną i glarginą stwierdzono istotniejsze obniżenie glikemii (145 ± 32 mg/dl vs. 172 ± 47 mg/dl, p <0,01), większą częstość uzyskanych wartości glikemii <140 mg/dl (55% vs. 31%, p <0,001) i <70 mg/dl (23,1% vs. 4,7%), choć w obu grupach wartości glikemii <40 mg/dl zanotowano u podobnego odsetka chorych. Dodatkowo leczenie analogami wiązało się z istotnie mniejszą częstością powikłań pooperacyjnych, jak zakażenia rany, zapalenie płuc, bakteriemia, niewydolność oddechowa czy niewydolność nerek.
Podsumowanie
Wprowadzanie nowych algorytmów leczenia cukrzycy oraz zastosowanie nowych preparatów – insulin analogowych umożliwia sukcesywną redukcję ryzyka późnych powikłań oraz skuteczną normalizację glikemii. W niektórych sytuacjach klinicznych optymalizacja leczenia hipoglikemizującego jest efektywniejsza i łatwiejsza do osiągnięcia dzięki analogom insuliny. Obecnie stanowią one nowoczesne narzędzie, którego właściwe użycie pozwoli na dalszą ochronę pacjentów przed konsekwencjami późnych powikłań choroby.
Piśmiennictwo
1. Kahn C.R., Weir G.C., King G.L. i wsp. Joslin’s diabetes mellitus. Lippincott Wiliams&Wilkins. 2006
2. Wright A. Sulfonylurea Inadequacy. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57) Diabetes Care. 2002;25:330-336
3. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-86
4. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53
5. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72
6. Snoek F.J., Skovlund S.E., Power F. Development and validation of the insulin treatment appraisal scale (ITAS) in patients with type 2 diabetes. Health Qual Life Outcomes. 2007;5:69
7. Funnell M.M. The Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) Study. Clinical Diabetes. 2006;24(4):154-155
8. Bolli G.B., Owens D.K. Insulin glargine. Lancet. 2000;356:443-445
9. Jones R. Insulin Glargine (Aventis Pharma). Drugs. 2000;3:1081-1087
10. Garg S., Moser E., Dain M.P., Rodionova A. Clinical experience with insulin glargine in type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2010;12(11):835-46
11. Gentile S., Agrusta M., Guarino G., Carbone L., Cavallaro V., Carucci I., Strollo F. Metabolic consequences of incorrect insulin administration techniques in aging subjects with diabetes. Acta Diabetol. 2011;48(2):121-125
12. Holleman F., Hoekstra J.B.L. Insulin lispro. N Engl J Med. 1997;337:176-83
13. Becker R.H., Trick A.D., Nosek L., Heinemann L., Rave K. Dose-Response Relationship of Insulin Glulisine in Subjects With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2007;30(10):2506-2507
14. Overmann H., Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Research and Clinical Practice. 1999;43(2):137-142
15. Rave K., Klein O., Frick A.D., Becker R.H. Advantage of Premeal-Injected Insulin Glulisine Compared With Regular Human Insulin in Subjects With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1812-7
16. Garg S., Ampudia-Blasco F.J., Pfohl M. Rapid-Acting Insulin Analogues in Basal-Bolus Regimens in Type 1 Diabetes Mellitus. Endocrine Practice. 2010;16(3):486-505
17. Fritsche A., Larbig M., Owens D., Häring H.U. GINGER study group. Comparison between a basal-bolus and a premixed insulin regimen in individuals with type 2 diabetes-results of the GINGER study. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):115-23
18. Bergenstal R.M., Johnson M., Powers M.A., Wynne A., Vlajnic A., Hollandre P., Rendell M. Adjust to target in type 2 diabetes: comparison of a simple algorithm with carbohydrate counting for adjustment of mealtime insulin glulisine. Diabetes Care. 2008;31(7):1305-10
19. Umpierrez G.E., Smiley D., Zisman A., Prieto L.M., Palacio A., Ceron M., Puig A., Mejia R. Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes (RABBIT 2 trial). Diabetes Care. 2007;30(9):2181-6
20. Umiperrez G.E., Smiley D., Jacobs S., Peng L., Temponi A., Mulligan P., Umiperrez D., Newton C., Olson D., Rizzo M. Randomized study of basal- bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes undergoing general surgery (RABBIT 2 surgery). Diabetes Care. 2011;34(2):256-61
