Miejsce glulizyny w nowoczesnym leczeniu cukrzycy
Liczba chorych z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów na całym świecie nieustannie wzrasta. Szczególne nasilenie tego zjawiska obserwuje się w krajach rozwijających się. Szacuje się, że w 2030 roku na cukrzycę będzie chorować ponad 360 milionów osób. Wzrost częstości zachorowań na cukrzycę jest następstwem, z jednej strony starzenia się społeczeństwa, z drugiej zaś – nadwagi, otyłości i innych czynników ryzyka cukrzycy.
Cukrzyca wywołuje wiele przewlekłych powikłań o typie mikroangiopatii, makroangiopatii i neuropatii. Wyniki badań dowodzą, że prawidłowe leczenie może nie tylko zmniejszyć ryzyko ostrych powikłań, ale także zmniejszyć śmiertelność oraz opóźnić wystąpienie lub spowolnić przebieg przewlekłych powikłań cukrzycy. Wraz z rozwojem wiedzy na temat etiopatogenezy choroby i jej powikłań oraz postępem naukowo-technicznym, stopniowym zmianom ulegają sposoby leczenia cukrzycy typu 1 i typu 2. Celem wprowadzania coraz bardziej nowoczesnych metod leczniczych jest optymalizacja kontroli glikemii z jednoczesnym zmniejszeniem ryzyka działań niepożądanych leków.
Wśród nowych preparatów leczniczych znajdują się analogi insuliny. Zostały one wprowadzone do terapii z myślą o lepszym naśladowaniu wydzielania insuliny endogennej u osób zdrowych. Wyróżnia się analogi:
- szybko działające:
- lispro
- aspart
- glulizyna
- długo działające:
- glargina
- detemir.
Glulizyna jest szybko działającym rekombinowanym analogiem insuliny ludzkiej, który powstał w wyniku modyfikacji aminokwasów w łańcuchu B. Asparaginę w pozycji 3 zastąpiono lizyną, natomiast lizynę w pozycji 29 zamieniono na kwas glutaminowy. Preparat wytwarzany jest metodą rekombinacji DNA z białka produkowanego w komórkach szczepu bakterii Escherichia coli (ryc. 1).
Ryc. 1. Budowa glulizyny.
Glulizyna przeznaczona jest do leczenia cukrzycy typu 1 oraz typu 2 u dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia. Wykazuje podobną biodostępność jak krótko działająca ludzka insulina typu regular. Charakteryzuje ją jednak szybszy proces wchłaniania i krótszy okres działania. Z tego powodu glulizyna może być podawana na 10–15 minut przed posiłkiem lub bezpośrednio po posiłku. Można ją podawać w iniekcjach podskórnych lub w ciągłym wlewie podskórnym. Nie należy jednak mieszać tego preparatu z innymi insulinami, poza ludzką insuliną izofanową NPH (Neutral Protamine Hagedorn).
Wyniki badań in vitro i in vivo wykazały, że glulizyna łączy się z receptorem insulinowym oraz z receptorem dla insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 w podobny sposób jak ludzka insulina krótko działająca typu regular. Hipoglikemizujące działanie glulizyny polega na zwiększeniu obwodowego wychwytu glukozy głównie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz na hamowaniu wątrobowej produkcji glukozy. Biodostępność po podaniu podskórnym wynosi ok. 70% i nie różni się znacznie w zależności od miejsca podania. W porównaniu z insuliną ludzką glulizyna w mniejszym stopniu wiąże się z białkami osocza. Okres półtrwania (t1/2) tego analogu po podaniu podskórnym wynosi 42 minuty i w porównaniu z ludzką insuliną krótko działającą typu rapid jest krótszy (t1/2 – 86 minut), natomiast po podaniu dożylnym jest podobny dla obu preparatów odpowiednio 13 i 17 minut). Klirens glulizyny po podaniu dożylnym wynosi 927 ml/min.
Glulizyna jest lekiem dobrze tolerowanym przez chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2. Najczęstszym objawem niepożądanym obserwowanym w badaniach klinicznych jest hipoglikemia. Wydaje się, że u chorych leczonych glulizyną lub podobnymi preparatami insuliny częstość występowania epizodów hipoglikemii jest porównywalna. Spadek stężenia glukozy we krwi może jednak nastąpić wcześniej niż w przypadku podania insuliny ludzkiej. Hipoglikemia występuje częściej u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych insuliną niż u chorych leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. U 3% leczonych glulizyną występują miejscowe objawy alergiczne (zaczerwienienie i świąd skóry, pocenie się, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia). Są one niewielkie i ustępują zazwyczaj samoistnie w trakcie leczenia. Uogólnione objawy alergiczne (zaczerwienienie skóry całego ciała, duszność, stridor, spadek ciśnienia tętniczego, tachykardia, pocenie się), które mogą stanowić zagrożenie życia, stwierdza się u ok. 4% leczonych. Do innych objawów niepożądanych, występujących u ok. 10% zażywających glulizynę, należą: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Istnieje również ryzyko lipodystrofii, które można zminimalizować zmieniając miejsca wstrzykiwania insuliny.
Przypuszcza się, że właściwości farmakokinetyczne glulizyny nie zależą od wieku chorych ani od wskaźnika masy ciała (body-mass index, BMI). Właściwości tych nie badano u chorych z nieprawidłową funkcją wątroby. U chorych z niewydolnością nerek oraz z niewydolnością wątroby (ze względu na zmniejszenie wątrobowej glukoneogenezy i zwolnienie metabolizmu leku) może zaistnieć konieczność zredukowania dawki leku. W badaniach stwierdzono, że grubość tkanki podskórnej i wskaźnik masy ciała nie wpływają na czas wystąpienia szczytu aktywności glulizyny.
W Europie i Stanach Zjednoczonych glulizynę stosuje się u dorosłych, młodzieży i dzieci chorych na cukrzycę, by poprawić kontrolę glikemii. Ze względu na niedostateczne dane odnośnie działania preparatu, nie jest on zalecany dzieciom poniżej 6. roku życia i kobietom w ciąży. Dawki leku dostosowuje się do indywidualnych potrzeb chorego. Należy pamiętać, że na zapotrzebowanie na insulinę wpływa wiele endogennych i egzogennych czynników, dlatego dawki leku uzależnione są od aktualnego stanu metabolicznego organizmu. Badania kliniczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały, że dobowe zapotrzebowanie na glulizynę wynosi zwykle 0,5–1,0 j.m./kg. Przeciwwskazaniem do podawania glulizyny jest hipoglikemia i nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu. Przy stosowaniu leków zwiększających ryzyko hipoglikemii lub leków zmniejszających działanie antyhiperglikemiczne konieczna może być zmiana dawki glulizyny (tabela 1).
Niektóre substancje, np.: β-adrenolityki, alkohol, klonidyna, sole litu mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie glulizyny. β-adrenolityki mogą ponadto zmniejszyć lub zamaskować kliniczne objawy hipoglikemii. Pentamidyna początkowo może spowodować hipoglikemię, a następnie hiperglikemię. Podczas podawania dożylnego glulizyny i glukozy konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w celu uniknięcia hipokaliemii.
Głównym celem leczenia cukrzycy jest zmniejszenie hiperglikemii, a co za tym idzie – obniżenie ryzyka przewlekłych powikłań. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca, aby docelowym punktem terapii było osiągnięcie stężenia HbA1c ≤7,0%. U chorych na cukrzycę typu 1 i w przypadku krótko trwającej cukrzycy typu 2 celem leczenia jest osiągnięcie stężenia HbA1c ≤6,5%. U chorych na cukrzycę typu 1, u których leczenie insuliną jest metodą z wyboru, zaleca się prowadzenie intensywnej insulinoterapii. Najczęściej polega ona na wstrzyknięciach podskórnych insuliny, wykonywanych wielokrotnie w ciągu doby, lub podawaniu insuliny w ciągłym wlewie podskórnym. Chorych na cukrzycę typu 2 można początkowo leczyć metodami niefarmakologicznymi (zmiana diety i stylu życia). W miarę postępu choroby zachodzi jednak konieczność zastosowania doustnych leków hipoglikemizujących, a następnie insulinoterapii. Insulina może być podawana łącznie z lekami doustnymi, w jednej lub kilku iniekcjach na dobę. Wśród metod insulinoterapii stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 wyróżnia się:
1. podawanie insuliny o przedłużonym działaniu w jednym lub dwóch wstrzyknięciach na dobę
2. stosowanie mieszanek insulinowych w dwóch wstrzyknięciach na dobę
3. funkcjonalną insulinoterapię przy zastosowaniu insuliny krótko działającej lub analogu szybko działającego przed posiłkami oraz insuliny o przedłużonym działaniu lub analogu długo działającego, jako preparatu bazowego przed snem i/lub w godzinach porannych.
W terapii polegającej na podawaniu insuliny w ciągłym wlewie podskórnym stosuje się insulinę krótko działającą lub analog szybko działający. Dobór metody leczenia dostosowany jest do indywidualnych potrzeb chorego.
Doposiłkowe podawanie analogu szybko działającego jest najbardziej zbliżone do fizjologicznego wydzielania insuliny w odpowiedzi na bodziec pokarmowy. Działanie tego leku trwa do 3 godzin, rozpoczyna się po około 10–20 minutach od podania, zaś szczyt osiąga po około 1 godzinie. Insulina ludzka krótko działająca typu regular, ze względu na swoje właściwości farmakokinetyczne, powinna być podawana 30–60 minut przed posiłkiem, ponieważ szczyt działania osiąga po 2,5–5 godzinach, a czas działania wynosi 5–8 godzin. Może to spowodować hiperglikemię poposiłkową, po której istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Wyniki wielu badań dowiodły, że glikemia poposiłkowa jest jednym z ważnych czynników związanych z mikroangiopatią i makroangiopatią cukrzycową. Obniżenie glikemii poposiłkowej zmniejsza liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wczesne podawanie insuliny krótko działającej może utrudniać planowanie posiłków, czego niektórzy pacjenci nie akceptują. Z tej przyczyny wprowadzenie szybko działających analogów insuliny, takich jak glulizyna, wydaje się skuteczniejszym sposobem leczenia. Glulizyna szybciej obniża stężenia glukozy w porównaniu z insuliną krótko działającą oraz wykazuje porównywalną siłę działania. Podawanie glulizyny w ciągłym wlewie podskórnym stwarza możliwości bardziej elastycznego leczenia. Wyniki badań dowodzą, że podawanie glulizyny jako bolusów doposiłkowych oraz insuliny bazalnej jest bardziej skuteczne w leczeniu chorych na cukrzycę typu 1 i 2 niż insulina krótko działająca stosowana przed posiłkami. Możliwość podawania glulizyny przed i po posiłku pozwala na większą elastyczność leczenia i może skłonić większą liczbę pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 do leczenia metodą wielokrotnych wstrzyknięć. Dla osiągnięcia odpowiedniego wyrównania metabolicznego i zminimalizowania ryzyka hipoglikemii konieczna jest odpowiednia edukacja chorych i ścisła współpraca chorego z lekarzem.
Efektywna insulinoterapia powinna zastępować fizjologiczne wydzielanie insuliny przez trzustkę, polegające na wydzielaniu podstawowym insuliny oraz nasilaniu sekrecji w odpowiedzi na poposiłkowy wzrost glikemii. Glulizyna działa szybciej i skuteczniej oraz ma krótszy okres działania w porównaniu z ludzką insuliną typu regular, dlatego też wpływa na glikemię w sposób bardziej fizjologiczny.
Glulizyna dostępna jest w postaci przezroczystego, bezbarwnego roztworu wodnego do wstrzykiwań w fiolce oraz we wkładzie do wstrzykiwacza. Jeden mililitr roztworu zawiera 100 jednostek międzynarodowych substancji czynnej.
Podsumowując warto podkreślić, że glulizyna jest nowoczesnym szybko działającym analogiem insuliny ludzkiej, który stosuje się w leczeniu cukrzycy typu 1 i 2. Ze względu na swoje właściwości farmakokinetyczne działa w sposób bardziej fizjologiczny niż ludzka insulina krótko działająca. Istnieje szereg korzyści płynących ze stosowania glulizyny: może być zażywana przed i po posiłku, daje możliwość lepszego wyrównania metabolicznego oraz szczególnie efektywnie wpływa na glikemię poposiłkową. Glulizyna stanowi zatem skuteczną opcję terapeutyczną, pozwalającą na osiągnięcie celów leczniczych przy wyważonym ryzyku hipoglikemii. Piśmiennictwo
1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2010. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia praktyczna. 2010;11(supl. A):A5-A6
2. Becker R.H. Insulin glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity. Diabetes Technol. Ther. 2007;9:109-121
3. Becker R.H., Frick A.D., Burger F., Potgieter J.H., Scholtz H. Insulin glulisine, a new rapid-acting insulin analogue, displays a rapid time-action profile in obese non-diabetic subjects. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2005;113:435-443
4. Dailey G., Rosenstock J., Moses R.G., Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2363-2368
5. Dreyer M., Prager R., Robinson A., Busch K., Ellis G., Souhami E. Efficacy and safety of insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm. Metab. Res. 2005;11:702-707
6. Garg S.K., Ellis S.L., Ulrich H. Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin. Pharmacother. 2005;6:643-651
7. Garnock-Jones K.P., Plosker G.L. Insulin glulisine: a review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs. 2009;69:1035-1057
8. Becker R.H., Frick A.D., Burger F., Scholtz H., Potgieter J.H. A comparison of the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of a novel rapid-acting insulin analog, insulin glulisine, and regular human insulin in healthy volunteers using the euglycemic clamp technique” Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2005;113:292-297
9. Danne T., Becker R.H., Heise T., Bittner C., Frick A.D., Rave K. Pharmacokinetics, prandial glucose control, and safety of insulin glulisine in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:2100-2105
