Glulizyna – wysoka jakość potwierdzona w badaniach klinicznych
Glulizyna – najnowszy szybko działający analog insulinowy jest w ostatnich latach przedmiotem intensywnych badań klinicznych. Od odkrycia insuliny minie niedługo wiek, jednak poszukiwanie coraz to doskonalszych w naśladowaniu fizjologicznego działania tego hormonu preparatów, jest ciągle uzasadnione. Celem nadrzędnym tych badań jest zminimalizowanie występowania późnych powikłań cukrzycy. Równie ważne jest także zapewnienie pacjentowi leczonemu insuliną poczucia bezpieczeństwa i wygody oraz opracowanie preparatów odpowiednich dla różnych grup wiekowych, etnicznych itp. Glulizyna dobrze wpisuje się w te potrzeby. W poniższym artykule przeanalizowano badania kliniczne porównujące glulizynę z insuliną lispro, aspart i krótko działającą insuliną ludzką.
Glulizyna jako bezpieczny analog szybko działający
Na bezpieczeństwo preparatów stosowanych w leczeniu cukrzycy składa się zmniejszenie odsetka hipoglikemii oraz dobre wyrównanie glikemii, wyrażające się prawidłowym stężeniem hemoglobiny glikowanej (HbA1c).
Heise i wsp. analizowali właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne terapii basal-bolus (glulizyna 3 x dziennie i glargina 1 x dziennie) w porównaniu z podawaną 3 x dziennie mieszanką analogową z insuliną aspart [2]. Zrandomizowano 24 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i poddano ich procedurze 24-godzinnej klamry euglikemicznej. Wykazano, że maksymalny efekt metaboliczny osiągnięto nieco szybciej przy stosowaniu terapii basal-bolus z glulizyną. Natomiast całkowity efekt metaboliczny był lepszy dla podawanej 3 x dziennie mieszanki analogowej zawierającej aspart. Nastąpiło to jednak za sprawą silniejszego obniżenia stężenia glukozy w godzinach wieczornych, co jak podkreślają badacze, może skutkować w praktyce częstszymi nocnymi hipoglikemiami.
Umpierrez i wsp. w swoim sprawozdaniu z badania RABBIT 2 (Randomized Study of Basal-Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of Patients With Type 2 Diabetes) [7], podkreślili, że w grupie pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 leczonych glulizyną w schemacie basal-bolus liczba hipoglikemii, pomimo osiągnięcia znacznie większej dobowej dawki insuliny, była porównywalna z grupą pacjentów otrzymujących insulinę ludzką. U chorych leczonych glulizyną jednocześnie uzyskano znacznie lepsze wyrównanie glikemii.
U chorych na cukrzycę typu 1 porównano działanie preparatów glulizyny i insuliny krótko działającej w zależności od czasu podania względem posiłku [8]. Wykazano, że hipoglikemie o późnym początku zdarzały się zarówno w grupie, w której glulizyna była podawana 15 minut po posiłku, jak i w grupie otrzymującej insulinę ludzką tuż przed posiłkiem. Należy jednak podkreślić, że w grupie pacjentów leczonych glulizyną najniższa zanotowana glikemia była o 10 mg/dl wyższa niż w grupie otrzymującej insulinę ludzką, a więc profil bezpieczeństwa glulizyny wydaje się korzystniejszy.
Glulizyna jako analog poprawiający metaboliczne wyrównanie cukrzycy
Cukrzyca typu 1
W Japonii przeprowadzono 28-tygodniowe badanie, w którym porównywano glulizynę z insuliną lispro pod względem skuteczności i bezpieczeństwa w terapii cukrzycy typu 1 [4]. Kawamori i wsp. wykazali, że w kontroli poziomu hemoglobiny glikowanej oraz w poposiłkowej kontroli glikemii glulizyna i insulina lispro działają podobnie. Nie obserwowano różnic w liczbie niedocukrzeń pomiędzy obiema grupami pacjentów, a dobowe dawki insuliny szybko działającej były zbliżone dla obu szybko działających analogów. W grupie leczonej glulizyną konieczna była jednak redukcja dawki insuliny bazalnej (w obu grupach stosowano długo działający analog insuliny – glarginę). Różnica pomiędzy dawkami insuliny bazalnej stanowiła wartość istotną statystycznie. Do podobnych wniosków dotyczących dawki insuliny bazalnej i całkowitej dobowej dawki insuliny doszli Dreyer i wsp. [18]. W opisywanym przez nich wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu konieczne było jednak zwiększenie dawki bazalnej glarginy w grupie leczonej insuliną lispro. W rezultacie, w tej grupie chorych, całkowita dobowa dawka insuliny wzrosła, natomiast zmalała w grupie leczonej glulizyną, a obserwowane zmiany były istotne statystycznie. Glulizyna jest zatem doskonałym i bezpiecznym składnikiem schematu basal-bolus w leczeniu cukrzycy typu 1.
Garg i wsp. porównywali natomiast skuteczność leczenia glulizyną i szybko działającą insuliną ludzką w schemacie basal-bolus [17]. Insulinę bazalną w obu grupach stanowiła glargina. W badaniu tym uzyskano znamiennie większą redukcję HbA1c w grupie leczonej glulizyną podawaną do 15 minut przed posiłkiem w porównaniu z insuliną ludzką podawaną 30–45 minut przed jedzeniem. Wykazano też wyższą skuteczność glulizyny podanej przed posiłkiem niż po posiłku. Ilość epizodów ciężkich hipoglikemii była porównywalna w badanych grupach.
Cukrzyca typu 2
Bardzo trudne jest rozpoczęcie insulinoterapii u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2. Największe obawy budzi samodzielne wstrzykiwanie insuliny oraz ryzyko pojawienia się hipoglikemii, którą chorzy często postrzegają jako groźne powikłanie leczenia insuliną. Wyniki badań klinicznych dostarczają jednak danych mogących rozwiać te wątpliwości.
Kawamori i wsp. poddali analizie skuteczność i bezpieczeństwo glulizyny stosowanej w monoterapii lub w połączeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi u 387 chorych na cukrzycę typu 2, obserwowanych przez 16 tygodni [5]. W badaniu tym wykazano, że glulizyna (zarówno w połączeniu z lekami doustnymi, jak i w monoterapii) przyczyniła się do większej redukcji stężenia hemoglobiny glikowanej (-1,46%) niż leczenie hipoglikemizujące samymi lekami doustnymi (-0,64%). Obserwowana różnica była istotna statystycznie. Ponadto pacjenci leczeni glulizyną mieli lepiej kontrolowaną glikemię poposiłkową. Objawowe hipoglikemie zdarzały się 11,9 razy w przeliczeniu na jednego pacjenta na rok w grupie leczonej glulizyną w połączeniu z lekami doustnymi (w tej grupie zdarzyła się jedyna w badaniu ciężka hipoglikemia), 8,8 razy w grupie leczonej samą glulizyną oraz 1,7 razy w grupie leczonej samymi lekami doustnymi. Wydaje się, że wynik ten stanowić może zachętę do stosowania glulizyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, wymagających insulinoterapii bez kojarzenia z lekami doustnymi. Przydatnym uzupełnieniem tego badania byłaby ocena satysfakcji pacjentów ze stosowanego leczenia.
Umpierrez i wsp. przedstawili wyniki wspomnianego już badania (RABBIT 2) porównującego skuteczność leczenia glulizyną według schematu basal-bolus z leczeniem krótko działającą insuliną ludzką dawkowaną według schematu określanego jako SS I (sliding-scale regular insulin - skala zakładająca podział pacjentów ze względu na ich wrażliwość na insulinę i zmianę dawki insuliny w zależności od zmierzonej przed iniekcją glikemii) [7]. Badanie obejmowało pacjentów hospitalizowanych, chorujących na cukrzycę typu 2, którzy nigdy wcześniej nie stosowali insuliny. Znacznie lepiej w tym porównaniu wypadła terapia basal-bolus z zastosowaniem glulizyny – docelowe stężenie glukozy poniżej 140 mg/dl osiągnęło w tej grupie dwie trzecie pacjentów, podczas gdy w grupie leczonej wg SS I jedynie nieco ponad jedna trzecia. Wyraźnie lepsze wyniki w grupie leczonej glulizyną wynikały zapewne w dużej mierze z większej intensywności tego leczenia i bardziej „odważnego” dostosowywania dawek insuliny. Należy jednak podkreślić, że mimo to ilość hipoglikemii i długość pobytu w szpitalu w obu grupach chorych (leczonych glulizyną i insuliną ludzką) była porównywalna.
Z kolei Rayman i wsp. wykazali, że glulizyna zapewnia dobrą kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 i lepiej niż krótko działająca insulina ludzka wpływa na glikemię poposiłkową [16]. Mniejsza ilość nocnych hipoglikemii w grupie leczonych glulizyną świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa tego preparatu.
Chorzy z niewydolnością nerek
W badaniach przeprowadzanych w grupie osób bez cukrzycy, z różnymi stopniami zaawansowania niewydolności nerek stwierdzono, że tempo obniżania stężenia glukozy po standardowym posiłku było niezależne od stopnia niewydolności nerek. Własności farmakokinetyczne glulizyny i krótko działającej insuliny ludzkiej, badane w grupie osób z niewydolnością nerek oraz z prawidłową czynnością nerek, były porównywalne [11]. Podkreśla się jednak, że w przypadku chorych z niewydolnością nerek może być konieczna redukcja dawki glulizyny [22].
Różne grupy wiekowe
Ze względu na korzystne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych glulizyny bardzo pożądana byłaby możliwość zastosowania tego preparatu w różnych grupach wiekowych. W artykule przeglądowym Becker i Frick przytaczają wyniki badań porównujących glulizynę i krótko działającą insuliną ludzką wśród dzieci i młodzieży [11]. Własności farmakokinetyczne glulizyny są podobne w obu grupach wiekowych, natomiast w przypadku insuliny ludzkiej niektóre parametry farmakokinetyczne (całkowite stężenie insuliny, maksymalne stężenie insuliny) są znacznie wyższe u młodzieży. Nieznana jest przyczyna tego zjawiska. Szerzej wyniki wspomnianego badania omawiają Danne i wsp. [14].
Różne grupy etniczne
W dobie częstych migracji ludności na świecie, świadomość różnic istniejących pomiędzy poszczególnymi grupami etnicznymi i narodowymi w reakcji na stosowane leczenie może mieć niebagatelne znaczenie w codziennej praktyce klinicznej. Z drugiej strony korzystnie byłoby tworzyć takie substancje lecznicze, które zapewniłyby podobną odpowiedź kliniczną u pacjentów różnego pochodzenia. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne z udziałem glulizyny wskazują, że profil jej działania jest porównywalny u ludzi wywodzących się z różnych grup etnicznych.
We wspomnianym już wcześniej badaniu nad zastosowaniem glulizyny u chorych na cukrzycę typu 2 [5] Kawamori i wsp. wykazali, że glulizyna jest równie skuteczna i bezpieczna u Japończyków, jak i Koreańczyków.
Z kolei Becker i Frick w swoim przeglądowym artykule na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki glulizyny [11] wspomnieli o badaniach z udziałem Japończyków i przedstawicieli rasy kaukaskiej. U japońskich pacjentów stwierdzono nieco szybsze wchłanianie insuliny w porównaniu z populacją kaukaską, lecz nie było to istotne statystycznie. Zwrócono jednak uwagę, że porównywanie obu populacji w oparciu o BMI może być mylące, ponieważ u Japończyków większy udział w masie ciała stanowią tkanki inne niż tkanka tłuszczowa.
Efektywność działania a posiłek
Uzyskanie zadowalającej kontroli glikemii nie zależy jedynie od doboru odpowiednich dawek insuliny, ale także od właściwego odstępu czasu pomiędzy iniekcją insuliny a posiłkiem. Krótko działająca insulina ludzka powinna być podawana na około 30 minut przed posiłkiem. Szybko działający analog insuliny jest pod tym względem bardziej elastyczny, co może skutkować lepszą współpracą pacjenta w procesie leczenia.
Rave i wsp. zaprezentowali wyniki badania porównującego efektywność działania glulizyny i krótko działającej insuliny ludzkiej w zależności od czasu iniekcji względem posiłku [8]. Glulizynę podawano tuż przed posiłkiem lub 15 minut po jedzeniu, a insulinę ludzką 30 minut przed lub tuż przed posiłkiem. W badaniu tym wykazano, że glulizyna podana tuż przed posiłkiem oraz krótko działająca insulina ludzka podawana na 30 minut przed posiłkiem zapewniają porównywalną kontrolę glikemii (jednocześnie glulizyna zapewnia większe obniżanie poposiłkowej glikemii). Również glulizyna podana 15 minut po jedzeniu i insulina ludzka podana tuż przed posiłkiem zapewniają podobną kontrolę stężenia glukozy we krwi. Korzyści ze stosowania glulizyny uwidaczniają się wyraźnie przy porównaniu działania glulizyny z krótko działającą insuliną ludzką, podanymi tuż przed jedzeniem. Wydaje się to oczywiste, chociaż w pierwszym momencie może budzić wątpliwości, dlaczego badacze zestawili wyniki w ten sposób. Jednak, jak podkreślają sami autorzy, właśnie w ten niewłaściwy sposób – tuż przed posiłkiem – krótko działająca insulina ludzka jest stosowana przez pacjentów w codziennej praktyce, mimo innych zaleceń producentów i lekarzy.
Wpływ na masę ciała
Efektywność leczenia cukrzycy w dużej mierze zależy od masy ciała. Wśród pacjentów rozpowszechniona jest błędna opinia, że insulinoterapia skutkuje zwiększeniem masy ciała. Analogi insulinowe mają niższą tendencję do wywoływania hipoglikemii, na którą pacjenci reagują często spożyciem wysokokalorycznego posiłku. We wspomnianym już wcześniej badaniu, porównującym skuteczność terapii wg schematu basal-bolus przy zastosowaniu glulizyny i insuliny ludzkiej [17], Garg i wsp. wykazali, że poprawa kontroli metabolicznej u chorych na cukrzycę typu 1 leczonych glulizyną nie szła w parze z niepożądanym przyrostem masy ciała.
Zmiany masy ciała, tym razem u chorych na cukrzycę typu 2, były oceniane w dużym badaniu porównującym skuteczność poprawy kontroli glikemii u pacjentów leczonych glulizyną w połączeniu z insuliną NPH oraz krótko działającą insuliną ludzką w skojarzeniu z insuliną NPH [19]. W obu grupach przyrost masy ciała był porównywalny, przy jednoczesnym lepszym wyrównaniu cukrzycy w grupie leczonej glulizyną (różnice w poziomie HbA1c były istotne statystycznie).
Glulizyna a rozwój późnych powikłań cukrzycy
Miarą metabolicznego wyrównania cukrzycy jest także opóźnienie wystąpienia późnych powikłań cukrzycy. Jedną z przyczyn pojawienia się powikłań cukrzycy jest upośledzenie mikrokrążenia, a także powstawanie substancji będących czynnikami stresu oksydacyjnego. Hohberg i wsp. analizowali zmiany w mikrokrążeniu zachodzące pod wpływem glulizyny i insuliny ludzkiej u 15 chorych na cukrzycę typu 2 [15]. Stwierdzono, że przepływ krwi przez mikronaczynia mierzony po posiłku był wyraźnie większy po podaniu glulizyny (zmiana istotna statystycznie), a tylko niewielki wzrost przepływu, nieistotny statystycznie, zanotowano po podaniu insuliny ludzkiej. Znamienna statystycznie redukcja stężeń dimetylargininy i nitrotyrozyny – pochodnych stopnia stresu oksydacyjnego, obserwowana po podaniu glulizyny, ma również znaczenie w zapobieganiu rozwojowi późnych powikłań cukrzycy. W innym badaniu wykazano podobne działanie insuliny aspart. Na końcu artykułu autorzy podkreślają, że z uwagi na małą ilość osób włączonych do badania oraz ze względu na jednorazowe podanie chorym preparatów, nie można jeszcze wyciągać daleko idących wniosków dotyczących długoterminowego stosowania i efektów szybko działających analogów insuliny. W tym zakresie niezbędne są dalsze badania.
Glulizyna – korzyści z właściwości farmakologicznych
Niezależny od dawki przebieg krzywych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych
Dobrym sposobem oceny właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych jest zastosowanie euglikemicznej klamry metabolicznej. Przewidywalny, zależny od zastosowanej dawki leku przebieg zmian stężenia insuliny i jej wpływ na stężenia glukozy ma istotne znaczenie w procesie planowania skutecznego leczenia cukrzycy. Becker i wsp. przytaczają wyniki badania przeprowadzonego na grupie 18 mężczyzn chorych na cukrzycę typu 1 z zastosowaniem Biostatora [9]. W badaniu porównano trzykrotne zastosowanie klamry metabolicznej z użyciem glulizyny bądź krótko działającej insuliny ludzkiej, podawanej we wlewie dożylnym. Wykazano, że niezależnie od dawki wchłanianie i działanie glulizyny następuje dwukrotnie szybciej niż insuliny ludzkiej, przy jednakowej podaży glukozy.
Dobre wchłanianie z tkanki podskórnej
Badania kliniczne wskazują, że wchłanianie glulizyny z tkanki podskórnej jest niezależne od grubości tkanki tłuszczowej. Własność tę tłumaczy się m.in. niewielką tendencją glulizyny do tworzenia konglomeratów cząsteczek. Odmiennie jest np. w przypadku insuliny lispro czy krótko działającej insuliny ludzkiej, gdzie istnieje wyraźna zależność pomiędzy grubością tkanki tłuszczowej i BMI a profilem działania tych insulin [11].
Luzio i wsp. przytaczają wyniki obserwacji 18 otyłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2, leczonych glulizyną lub insuliną lispro [20]. Obydwa analogi podawano podskórnie. Badanie to wykazało, że w grupie leczonych glulizyną obserwowano znamiennie wyższe średnie stężenie insuliny. Ponadto szybkość absorpcji glulizyny była wyraźnie wyższa niż insuliny lispro.
Działanie glulizyny i insuliny lispro było badane w 3 grupach osób otyłych i szczupłych bez zdiagnozowanej cukrzycy, wydzielonych ze względu na BMI (BMI <25, pomiędzy 25 a 30 i ≥30 kg/m2). Oba preparaty analogów insuliny stosowano w warunkach klamry metabolicznej. Po podaniu glulizyny obserwowano szybszy wzrost stężenia insuliny i szybszy początek działania w stosunku do insuliny lispro. Co więcej, wyniki te były niezależne od BMI pacjentów [23].
Biodostępność a droga podania
Wyniki badań dowodzą, że biodostępność glulizyny podanej dożylnie czy w formie iniekcji podskórnych jest porównywalna i niezależna od miejsca podania (udo, okolica naramienna, brzuch). Stwierdzano jedynie niewielką zmienność międzyosobniczą [11].
Glulizyna w ciągłym wlewie podskórnym
Niektórzy chorzy na cukrzycę typu 1 wymagają terapii ciągłym podskórnym wlewem insuliny. Analizując przydatność preparatu insulinowego do podawania w pompie insulinowej bierze się pod uwagę pewne aspekty mające wpływ na wygodę i niezawodność tego leczenia, m.in. tendencję do powstawania niedrożności cewnika i związaną z tym konieczność jego wymiany. Wyniki wieloośrodkowego badania porównującego bezpieczeństwo glulizyny w zestawieniu z insuliną aspart w ciągłym wlewie podskórnym wykazały, że zastosowanie glulizyny korelowało ze zmniejszoną częstością niedrożności cewnika. W grupie leczonej glulizyną obserwowano również mniejszą liczbę niewyjaśnionych hipoglikemii. Glulizyna podana w tej formie, na tle konkurencyjnych preparatów insuliny, okazała się lekiem skutecznym, bezpiecznym i wygodnym. Stopień wyrównania metabolicznego, wyrażający się poziomem hemoglobiny glikowanej, w obu badanych grupach był porównywalny. Podobna była też dobowa dawka insuliny, całodobowe profile glikemii i odsetek zdarzeń niepożądanych [12].
Glulizyna a nowotwory
W ostatnim czasie szczególnie intensywnie dyskutuje się na temat wpływu insuliny, a w szczególności analogów insuliny, na proces nowotworzenia. Insulina jest hormonem o działaniu plejotropowym. Przedłuża aktywację receptora dla kinazy tyrozynowej i poprzez swoje krzyżowe oddziaływanie z receptorem dla insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin–like growth factor, IGF-1), który bierze udział w aktywności mitogennej, może mieć w rzeczywistości udział w rozwoju nowotworów. To samo w pewnym stopniu dotyczy różnych preparatów insuliny stosowanych w leczeniu. Także tutaj glulizyna jawi się jako bezpieczny analog insulinowy, co potwierdzają liczne badania kliniczne.
Ocena potencjału mitogennego i powinowactwa glulizyny do wrażliwych receptorów w porównaniu z krótko działającą insuliną ludzką oraz krótko działającym analogiem insulinowym aspart przemawia na korzyść glulizyny. Stammberger i wsp. dowiedli, że glulizyna wykazuje nieco mniejsze powinowactwo do receptora insulinowego niż insulina ludzka [21]. Także powinowactwo do receptora dla IGF-1 było niższe przypadku glulizyny, a dla insuliny aspart znacząco wyższe w porównaniu z insuliną ludzką. Wielomiesięczna obserwacja nie wykazała różnic w aktywności proliferacyjnej pomiędzy glulizyną a insuliną ludzką.
Wpływ glulizyny i krótko działającej insuliny ludzkiej na komórki nabłonkowe gruczołów sutkowych myszy był przedmiotem badania Shukla i wsp. [3]. Wykazano, że obie insuliny mają podobny efekt proliferacyjny, a glulizyna dodatkowo wyraźnie słabiej pobudza pewne szlaki aktywacji genów (aktywacja Akt/PKB).
Z kolei Ciaraldi i wsp. przedstawili wyniki badania dotyczące wpływu glulizyny, insuliny ludzkiej i IGF-1 na hodowle komórek mięśni szkieletowych [13]. Tkankę tę wybrano ze względu na fakt, iż jest ona jednym z głównych docelowych miejsc działania insuliny. Aby ocenić działanie insuliny na zdrową i insulinooporną tkankę mięśniową, próbki mięśni do hodowli pobrano od osób zdrowych oraz chorych na cukrzycę typu 2. W badaniu tym stwierdzono, że komórki mięśniowe były najbardziej wrażliwe na IGF-1, a ich wrażliwość na glulizynę i insulinę była porównywalna. Glulizyna i insulina podobnie wpływały na zużycie tymidyny, co może świadczyć o pewnej aktywności mitogennej, lecz aktywność IGF-1 była w tym działaniu dziesięciokrotnie wyższa. In vitro wykazano też nieco mniejszą zdolność glulizyny do pobudzania fosforylacji tyrozyny w porównaniu z insuliną ludzką. Glulizyna, jak i insulina ludzka, miały podobne powinowactwo do receptora insulinowego mięśni szkieletowych. Jak wskazują autorzy, w innych badaniach wykazano, że na poziomie komórkowym potencjał metaboliczny i mitogenny glulizyny jest porównywalny do innych analogów szybko działających (aspart i lispro). Autorzy zwracają też uwagę na fakt, że biologiczny efekt glulizyny i insuliny ludzkiej, jednakowy w przypadku komórek mięśni prążkowanych, może być różny w przypadku innych tkanek i wymaga dalszych badań. Na poprawę kontroli glikemii może mieć wpływ także antyapoptotyczne działanie glulizyny na komórki β wysp trzustkowych, co umożliwia przedłużenie ich działania.
Dobra tolerancja immunologiczna glulizyny
W szerokiej praktyce klinicznej duży problem stwarza niekiedy zjawisko uczulenia na insulinę. Objawiać się to może miejscowymi odczynami skórnymi, jak również uogólnionymi reakcjami alergicznymi. Dlatego w takich sytuacjach niezmiernie ważny jest dobór dobrze tolerowanego preparatu insuliny.
Kawamori i wsp. porównali glulizynę i insulinę lispro stosowane u chorych na cukrzycę typu 1 i nie zaobserwowali istotnych zmian w stężeniu przeciwciał insulinowych w obu grupach badanych [4]. Z kolei Ozaki i Oiso opisali przypadek 33-letniego pacjenta chorego na cukrzycę typu 1, który trafił do szpitala z objawami sepsy, a współistniejąca alergia na insulinę w znacznym stopniu utrudniała dobre wyrównanie glikemii [6]. Konieczne było podawanie leków przeciwhistaminowych oraz systemowa kortykoterapia. Zastosowanie glulizyny poprzedzono śródskórnymi testami, których wynik był ujemny. Po zastąpieniu insuliny lispro glulizyną ustąpiły objawy alergii, możliwe było odstawienie leczenia przeciwalergicznego oraz znacznie poprawiła się kontrola glikemii (redukcja HbA1c o 2%). Co więcej, stężenie IgE zmniejszyło się i osiągnęło wartości prawidłowe. W alergizacji preparatami insuliny duże znaczenie ma ich tendencja do tworzenia polimerów. Glulizyna jako lek, który w znacznie mniejszym stopniu tworzy konglomerat, także w tej sytuacji wydaje się wyjątkowa.
Glulizyna we wstrzykiwaczu SoloSTAR®
Na właściwą kontrolę glikemii u pacjenta leczonego insuliną wpływ ma nie tylko przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania insuliny, stosowania właściwej diety i prowadzenia zdrowego stylu życia. Ważnym elementem jest także sprzęt potrzebny do monitorowania glikemii (glukometr) oraz do podawania insuliny (wstrzykiwacz, pompa insulinowa). Sprzęt ten powinien być łatwy w użyciu, niezawodny i powtarzalny w działaniu.
Glulizyna jest dostępna w gotowych do użycia, jednorazowych wstrzykiwaczach SoloSTAR®. Dokładność dawkowania glulizyny i glarginy przy użyciu tego wstrzykiwacza była badana w grupie 60 pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 i 2, mających już doświadczenie w stosowaniu insuliny oraz takich, którzy insuliny wcześniej nie przyjmowali (stanowili 12% badanej grupy) [10]. 12% badanych osób stanowili pacjenci z umiarkowaną niesprawnością ruchową, a 15% – pacjenci z umiarkowanym upośledzeniem widzenia. Wykazano, że dokładność dawkowania glulizyny i glarginy przy pomocy wstrzykiwacza SoloSTAR® odpowiadała wymogom ISO. Inne badania wskazywały, że pacjenci byli w znacznej większości „zadowoleni” i „bardzo zadowoleni” ze stosowania wstrzykiwacza SoloSTAR® [24]. Zwracano też uwagę, że użycie tego wstrzykiwacza wymaga mniejszej siły niż w przypadku innych tego typu urządzeń.
Koszty leczenia a stosowanie glulizyny
W ocenie przydatności nowego leku niebagatelną rolę odgrywa analiza farmakoekonomiczna preparatów insulinowych, zwłaszcza glulizyny, której często się nie przeprowadza. Z danych dużych badań klinicznych można wysnuć jednak pewne obiecujące wnioski. I tak np. Joshi w swoim krótkim zestawieniu analiz kosztowych koncentrujących się głównie na długo działającym analogu – glarginie, przytacza wyniki badania klinicznego GINGER [1]. W badaniu tym przez 52 tygodnie porównywano insulinę glarginę w połączeniu z podawaną do posiłków glulizyną z mieszanką insulinową zawierającą insulinę aspart, podawaną 2 razy na dobę pacjentom ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 2. Wyniki wskazują na większą redukcję stężenia HbA1c w grupie leczonej zestawem glargina–glulizyna. Całkowity koszt tej terapii był większy niż w grupie leczonej mieszanką zawierającą insulinę aspart (£1206 vs. £952). Jednak w przeliczeniu na koszt redukcji hemoglobiny glikowanej o 1% w obu grupach, uzyskuje się wynik korzystny dla terapii glarginą łączoną z glulizyną (£921 vs. £1191). Podobnie korzystny wynik dla terapii glarginą i glulizyną otrzymano w ocenie kosztów uzyskania redukcji glikemii na czczo o 1 mmol/l.
Podsumowanie
Glulizyna, szybko działający analog insulinowy, wydaje się być uniwersalnym i bezpiecznym składnikiem terapii cukrzycy. W zestawieniu z insuliną ludzką oraz analogami lispro i aspart w badaniach klinicznych wykazano co najmniej tak samo dobrą kontrolę metaboliczną cukrzycy przy użyciu glulizyny. Preparat ten był dobrze tolerowany w różnych grupach wiekowych, w różnych grupach etnicznych, u pacjentów szczupłych i otyłych oraz u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2. Glulizyna dobrze sprawdza się w iniekcjach podskórnych wg schematu basal-bolus oraz w ciągłym wlewie podskórnym. Jej własności farmakokinetyczne i farmakodynamiczne decydują o mniejszej częstości hipoglikemii oraz o efektywniejszym wpływie na glikemię poposiłkową, co w dalszej obserwacji powinno skutkować przynajmniej opóźnieniem powikłań cukrzycy o typie mikro- i makroangiopatii. Elastyczny czas podania glulizyny sprawia, że analog ten doskonale nadaje się do leczenia cukrzycy u dzieci (i tutaj częściej wykorzystuje się możliwość podawania tego leku w trakcie lub po posiłku). Badania in vitro wykazały, że zmiany w cząsteczce insuliny charakterystyczne dla glulizyny nie zwiększają jej potencjału mitogennego, a nawet zmniejszają go w porównaniu z innymi szybko działającymi analogami insuliny i insuliny ludzkiej. Ponadto praktyka kliniczna i analizy prowadzone przy okazji dużych badań klinicznych wskazują, że glulizyna może być doskonałą alternatywą dla chorych z objawami alergii na inne preparaty insuliny.
Dodatkowych badań wymaga jeszcze aspekt bezpieczeństwa stosowania glulizyny u kobiet ciężarnych, w innych typach cukrzycy i u chorych z nieprawidłową czynnością wątroby. Konieczne są również szersze analizy farmakoekonomiczne w celu łatwiejszego rozpowszechnienia terapii glulizyną.
Na podstawie powyższych rozważań przyszłość glulizyny – wyjątkowego szybko działającego analogu insuliny – rysuje się bardzo obiecująco. Piśmiennictwo
1. Joshi N. Insulin glargine, a sweet choice for diabetes mellitus. PharmacoEconomics & Outcomes News. 2009;582:5-6
2. Heise T., Heinemann L., Hövelmann U., Brauns B., Nosek L., Haahr H.L., Olsen K.J. Brief Report – Biphasic insulin aspart 30/70 (BIAsp 30): pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) in comparison with once-daily biphasic human insulin and basal-bolus therapy. Diabetes Care. 2009;32:1431-1433
3. Shukla A., Enzmann H., Mayer D. Proliferative Effect of Apidra (insulin glulisine), a Rapid-Acting Insulin Analogue on Mammary Epithelial Cells. Archives of Physiology & Biochemistry. 2009;115(3):119-126
4. Kawamori R., Kadowaki T., Ishii H., Iwasaki M., Iwamoto Y. Efficacy and Safety of Insulin Glulisine in Japanes Patients with Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetes, Obesity & Metabolism. 2009;11(9):891-899
5. Kawamori R., Iwamoto Y., Kadowaki T., Iwasaki M., Kim S.W., Woo J.T., Baik S.H., Yoon K.H. Effects of Insulin Glulisine as Mono- or Add-on Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes, Obesity & Metabolism. 2009;11(9):900-909
6. Ozaki N., Oiso Y. Immunologic Tolerance to the Insulin Analogue Glulisine. Diabetes Care. 2010;33(3):e39
7. Umpierrez G.E., Smiley D., Zisman A., Prieto L.M., Palacio A., Ceron M., Puig A., Mejia R. Randomized Study of Basal-Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of Patients With Type 2 Diabetes (RABBIT 2 Trial) Diabetes Care. 2007;30(9):2181-2186
8. Rave K., Klein O., Frick A.D., Becker R.H.A. Advantage of Premeal-Injected InsulinGlulisine Compared With Regular Human Insulin in Subjects With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2006;29(8):1812-1817
9. Becker R.H.A., Frick A.D., Nosek L., Heinemann L., Rave K. Dose-Response Relationship of Insulin Glulisine in Subjects With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2007;30(10):2505-2508
10. Hermanns N., Kulzer B., Haak T. Dosing Accuracy with a Novel Pen Device (SoloSTAR®) as Performed by Patients with Diabetes in a Clinical Setting. Diabetes Technology & Therapeutics. 2008;10(4):322-326
11. Becker R.H.A., Frick A.D. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin Glulisine. Clin Pharmacokinet. 2008;47(1):7-20
12. Hoogma R.P.L.M., Schumicki D. Safety of Insulin Glulisine when Given by Continuous Subcutaneous Infusion Using an External Pump in Patients with Type 1 Diabetes. Horm Metab Res. 2006;38:429-433
13. Ciaraldi T.P., Phillips S.A., Carter L., Aroda V., Mudaliar S., Henry
R.R. Effects of Rapid-Acting Insulin Analog Glulisine on Cultured Human Skeletal Muscle Cells: Comparison with Insulin and Insulin-Like Growth Factor I. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(10):5551-5558
14. Danne T., Becker R.H.A., Heise T., Bittner C., Frick A.D., Rave K. Pharmacokinetics, Prandial Glucose Control, and Safety of Insulin Glulisine in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2005;28(9):2100-2105
15. Hohberg C., Forst T., Larbig M., Safinowski M., Diessel S., Hehenwarter S., Weber M.M., Schöndorf T., Pfützner A. Effect of Insulin Glulisine on Microvascular Blood Flow and Endothelial Function in the Postprandial State. Diabetes Care. 2008;31(5):1021-1025
16. Rayman G., Profozic V., Middle M. Insulin Glulisine imparts Effective Glycaemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Diabetes Research and Clinical Practice. 2007;76(2):304-312
17. Garg S.K., Rosenstock J., Ways K. Optimized Basal-Bolus Insulin Regiment in Type 1 Diabetes: Insulin Glulisine Versus Regular Human Insulin in Combination With Basal Insulin Glargine. Endocrine Practice. 2005;11(1):11-17
18. Dreyer M., Prager R., Robinson A., Busch K., Ellis G., Souhami E., Van Leendert R. Efficacy and Safety of Insulin Glulisine in Patients With Type 1 Diabetes. Horm Metab Res. 2005;37(11):702-707
19. Dailey G., Rosenstock J., Moses R.G., Ways K. Insulin Glulisine Provides Improved Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2004;27(10):2363-2368
20. Luzio S., Peter R., Dunseath G., Mustafa L., Owens D. A comparison of Preprandial Insulin Glulisine Versus Insulin Lispro in People With Type 2 Diabetes Over a 12-h Period. Diabetes Research and Clinical Practice. 2008;79(2):269-275
21. Stammberger I., Seipke G., Bartels T. Insulin Glulisine – A Comperhensive Preclinical Evaluation. International Journal of Toxicology. 2006;25(1):25-33
22. Garnock-Jones K.P., Plosker G.L. Insulin Glulisine: A Review of its Use in the Management of Diabetes Mellitus. Drugs. 2009;69(8):1035-1057
23. Heise T., Nosek L., Spitzer H., Heinemann L., Niemöller E., Frick A.D., Becker R.H.A. Insulin Glulisine: A Faster Onset of Action Compared with Insulin Lispro. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2007;9(5):746-753
24. Informacja prasowa Sanofi Aventis. Skuteczność insuliny glulizynowej APIDRA® w leczeniu dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. 13 Czerwca 2008 (na podstawie: Philotheou A. at. all. Efficacy and safety of insulin glulisine versus insulin lispro as part of basal-bolus insulin regiment in children and adolescents with type 1 diabetes. Abstrakt 1791–P-68. Sesja naukowa ADA w San Francisco) 
