Od czasu publikacji czterech prac podnoszących problem związku pomiędzy stosowaniem insuliny glarginy w wyższych dawkach a większą częstością występowania nowotworów minęło już prawie dwa lata. W tym czasie nasza wiedza na temat mechanizmów powiązań cukrzycy i sposobów jej leczenia z nowotworami uległa pogłębieniu i usystematyzowaniu. Mimo iż opublikowano kolejne doniesienia traktujące o związkach terapii insuliną z rozwojem nowotworów, to zagadnienie wciąż pozostawia więcej niewiadomych niż sprawdzonych informacji. Celem niniejszego artykułu jest dokonanie syntezy naszej wiedzy na ten temat z uwzględnieniem doniesień, które ukazały się od lipca 2009 roku.

Hemkens i współpracownicy w swojej pracy zaobserwowali, że stosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy wiąże się z większą częstością występowania nowotworów [1]. Obserwację swą autorzy oparli na analizie danych uzyskanych z baz danych ubezpieczenia zdrowotnego z Niemiec. W tej pracy postawiono także tezę, że stosowanie glarginy w wyższych dawkach wiąże się z wyższą niż oczekiwano częstością występowania nowotworów. Trzy kolejne prace replikacyjne nie zdołały potwierdzić obserwacji Hemkensa. Szwedzcy badacze stwierdzili: „(…) nie uzyskano istotnego statystycznie wyniku (…) w odniesieniu do nowotworów ogółem” [2]. W pracy szkockich uczonych z kolei czytamy: „zastosowanie insuliny glarginy nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów ogółem ani nowotworów konkretnych lokalizacji w organizmie pacjentów w Szkocji” [3]. Currie w swojej publikacji podkreśla: „zastosowanie analogów insuliny nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów w porównaniu z insulinami ludzkimi” [4]. W tym samym numerze „Diabetologii” zamieszczono analizę częstości występowania nowotworów u pacjentów leczonych glarginą a uczestniczących w 5-letnim badaniu z randomizacją porównującym progresję retinopatii u pacjentów leczonych glarginą i insuliną NPH [5]. Nie wykazano, aby w obserwacji dłuższej niż w cytowanych pracach ryzyko rozwoju lub progresji nowotworu było inne u leczonych glarginą w porównaniu z otrzymującymi insulinę NPH.

Kolejna, opublikowana w „Diabetologii”, analiza częstości występowania nowotworów u pacjentów leczonych glarginą w kontrolowanych badaniach klinicznych dokonana przez Home’a nie wykazała, aby stosowanie glarginy było powiązane ze zwiększoną częstością rozpoznawania nowotworów [6]. Ponadto wewnętrzna analiza danych pochodzących od pacjentów uczestniczących w badaniu ORIGIN nie potwierdziła zarzutów stawianych glarginie [7]. Co więcej, warto przypomnieć, że w badaniach przedstawionych w czterech publikacjach z „Diabetologii” śmiertelność z powodu nowotworów u leczonych glarginą, niezależnie od zastosowanych korekt, była niższa niż w grupie komparatora [1-4].

Wobec tak niejednoznacznych i słabych merytorycznie dowodów instytucje odpowiedzialne za rejestrację i monitorowanie bezpieczeństwa leków oświadczyły, że nie ma podstaw do zmian w zaleceniach do stosowania glarginy. Lek ten wciąż posiada dopuszczenie do obrotu na terenie Unii Europejskiej, Stanów Zjednoczonych oraz wszystkich innych krajów, które do tej pory go zarejestrowały. Nie wprowadzono także żadnych ostrzeżeń ani ograniczeń w dokumentacji leku, które limitowałyby jego zastosowanie w leczeniu cukrzycy.

Podczas 70. Sesji Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego w Orlando zaprezentowano pracę autorstwa Lee-Ming Chuang i współpracowników pt. No evidence of Increased Risk of Cancer Associated with Insulin Glargine Use – A Nationwide Propensity Score-Matched Cohort Study [8]. Autorzy przeanalizowali dane z okresu 2004–2006 pochodzące od chorych na cukrzycę w wieku ponad 20 lat, u których rozpoczęto leczenie glarginą (n=2 844) lub insuliną ludzką (n=2 804), a którzy nie mieli dotychczas rozpoznanego nowotworu. Analizą objęto okres od inicjacji insulinoterapii do momentu rozpoznania nowotworu, zgonu lub do końca 2006 roku w zależności, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. W analizowanym okresie zidentyfikowano 33 przypadki nowotworów w grupie stosującej glarginę (13,3 przypadku na 1000 pacjentolat) oraz 60 przypadków w grupie stosującej insulinę ludzką (16,4 przypadku na 1000 pacjentolat). Nie wykryto różnic w częstości występowania nowotworów ani śmiertelności pomiędzy pacjentami stosującymi glarginę lub insulinę ludzką.

Mimo takich wniosków do glarginy przylgnął stygmat raka. Niezależnie od poważnej krytyki zarówno metodologii, jak i zasadności formułowania tak radykalnych zarzutów pojawiły się kolejne doniesienia próbujące wykazać związek glarginy z rakiem. W sierpniu 2010 roku Manucci wraz ze współpracownikami opublikowali własną analizę Doses of Insulin and Its Analogues and Cancer Occurrence in Insulin-Treated Type 2 Diabetic Patients [9]. W grupie pacjentów z rozpoznanym nowotworem wykryto większą częstość stosowania glarginy w dawce wyższej niż 0,3 U/kg/dzień. We wnioskach autorzy stwierdzili, że w analizach korelacji pomiędzy stosowaniem insuliny i jej analogów a rakiem zawsze należy uwzględnić dawkę stosowanej insuliny. Praca ta, podobnie jak wcześniejsze publikacje, ma jednak znaczne ograniczenia metodologiczne i trudno na jej podstawie wyciągać wiążące wnioski.

Od tamtego czasu sedno dyskusji koncentruje się nie na związku insuliny z rakiem, a na powiązaniach cukrzycy, otyłości i nowotworów. Jest to o tyle istotne, że związek otyłości, cukrzycy i stopnia jej wyrównania z występowaniem nowotworów dyskutowany jest już od dawna, a został nieco przesłonięty rozważaniami na temat związku stosowania poszczególnych leków przeciwcukrzycowych z występowaniem nowotworów. W publikacji Zhou i współpracowników z maja 2010 roku zaprezentowano wyniki analizy danych pochodzących z populacji pacjentów uczestniczących w badaniu DECODE pod kątem związku ich statusu glikemicznego (stan przedcukrzycowy – prediabetes, nierozpoznana wcześniej cukrzyca oraz znana cukrzyca) a występowaniem nowotworów [10]. Autorzy stwierdzili, że w porównaniu z populacją z prawidłową kontrolą glikemii współczynnik ryzyka zgonu z powodu nowotworu u mężczyzn wynosił odpowiednio 1,13 (95% CI 1,0–1,28), 1,27 (95% CI 1,02–1,57), 1,71 (95% CI 1,35–2,17) w populacji prediabetes, nierozpoznanej dotąd cukrzycy oraz z rozpoznaną cukrzycą. Podobne wyniki zaobserwowano u kobiet. Ponadto wykazano wyższą śmiertelność z powodu nowotworów żołądka, okrężnicy, odbytnicy i wątroby u mężczyzn z prediabetes i rozpoznaną cukrzycą oraz z powodu raka wątroby i trzustki u kobiet z prediabetes oraz cukrzycą. We wnioskach autorzy stwierdzili, że stan przedcukrzycowy i jawna cukrzyca zwiększają ryzyko zgonu z powodu raka. Ponadto zaobserwowali liniową zależność pomiędzy zgonami z powodu jakiegokolwiek nowotworu wraz ze wzrostem poziomu glikemii.

Z drugiej zaś strony należy przytoczyć opublikowaną po raz pierwszy online w „Diabetologii” w październiku 2010 roku metaanalizę dużych diabetologicznych badań z randomizacją (UKPDS, UKPDS metformin, ACCORD, VADT, ADVANCE, PROactive, RECORD) przeprowadzoną przez Johnsona [11]. Miała ona na celu sprawdzenie czy poprawa kontroli cukrzycy może zredukować ryzyko zdarzeń związanych z nowotworami u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2. Na podstawie zgromadzonych danych autorzy stwierdzili, że mimo iż w badaniach obserwacyjnych wykazano, że hiperglikemia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu nowotworów, to wydaje się, że poprawa kontroli glikemii nie ma wpływu na zmniejszenie ryzyka zdarzeń związanych z nowotworami. Ponadto autorzy twierdzą, że na podstawie ich obserwacji nie wydaje się, aby hiperglikemia była istotnym czynnikiem zakłócającym w badaniach oceniających związek pomiędzy występowaniem nowotworów a stosowaniem leków hipoglikemizujących.

Problem wpływu hiperglikemii oraz zastosowanego leczenia insuliną na pojawienie się nowotworów podjęto także w pracy Association of Hyperglycemia and Insulin Usage With the Risk of Cancer In Type 2 Diabetes: The Hong Kong Diabetes Registry autorstwa Xilin Yang i współpracowników [12]. Badanie to było badaniem kliniczno- kontrolnym. Przeanalizowano dane pochodzące od 4 623 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2. Zidentyfikowano 973 pacjentów, u których rozpoczęto leczenie insuliną, dla 971 przypadków spośród nich udało się dopasować grupę kontrolną (proporcja 1:2, n=1935 dla grupy kontrolnej). Częstość występowania nowotworów w populacji niestosującej insuliny była znacznie wyższa (49,2 w porównaniu z 10,2 na 100 pacjentolat, p<0,0001). Po dokonaniu korekt uwzględniających znane zmienne mające wpływ na częstość występowania nowotworów uzyskano istotną statystycznie zależność ryzyka występowania nowotworów od wartości HbA_1c. Zastosowanie insuliny wiązało się z niższym ryzykiem nowotworów (HR 0,17; 95% CI 0,09–0,032 dla stosujących insulinę vs. nieleczeni insuliną). Śmiertelność w obu grupach była identyczna.

Znaczenie ograniczeń metodologicznych, którymi obciążone są publikowane wyniki badań sugerujące związek pomiędzy stosowaniem glarginy a rakiem widać najlepiej na podstawie obserwacji populacji ocenianej w publikacji Jonassona. 17 marca 2010 roku prof. Steineck podczas ustnej prezentacji w trakcie 10th Annual Rachmiel Levine Diabetes and Obesity Symposium w Las Vegas przedstawił wyniki analizy danych pochodzących z przedłużonej o rok obserwacji pierwotnej populacji. Pozwoliło to uzyskać 50% więcej danych niż we wcześniejszym badaniu. Podczas gdy w analizie Jonassona u pacjentek stosujących glarginę ryzyko raka piersi było prawie dwukrotnie wyższe w porównaniu z leczonymi innymi insulinami, to po przedłużeniu obserwacji wykazano, że ryzyko to było niższe niż w grupie kontrolnej i wynosiło 0,9. Różnica pomiędzy badanymi grupami nie była istotna statystycznie. Praca opisująca wyniki badania została zgłoszona do publikacji i, być może, już wkrótce poznamy dalsze szczegóły.

Problem powiązania otyłości oraz cukrzycy i jej leczenia z nowotworami jest złożony i niełatwo zaprojektować badanie, które da jednoznaczną odpowiedź na nurtujące nas pytania. Jak dotąd mamy dane pozwalające jedynie na przybliżenie się do zrozumienia tych zależności. W odpowiedzi na niejasności związane z sugestiami powiązań glarginy z nowotworami firma Sanofi-Aventis zainicjowała program badawczy prowadzony przez niezależnych ekspertów z dziedziny diabetologii, onkologii i epidemiologii, który ma za zadanie wyjaśnić, na ile to tylko możliwe, te kwestie. W skład tego programu wchodzą trzy duże badania epidemiologiczne: Northern European Prescription Database Study pod kierunkiem prof. Petera Boyle’a, International Study of Insulin and Cancer (ISICA) pod kierunkiem prof. Luciena Abenhaima oraz Diabetes, Insulin and Malignancies Study (DIMSum) pod kierunkiem prof. Johna Buse’a. To ostatnie badanie będzie szczególnie interesujące ze względu na olbrzymią populację poddaną analizie. Tylko w dwóch rejestrach diabetologicznych w Kalifornii zgromadzono dane pochodzące z trwającej średnio 9 lat obserwacji ponad 700 tysięcy pacjentów. Wyniki tych badań są oczekiwane pod koniec 2011 i w 2012 roku.

Zgromadzone dotychczas dane nie potwierdzają związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem glarginy a występowaniem nowotworów. Wiemy, że związek pomiędzy nowotworami a cukrzycą jest złożony i nie da się wyizolować i ocenić wpływów poszczególnych czynników. Każde jednak badanie, szczególnie dobrze zaprojektowane badania epidemiologiczne na dużych populacjach dają nam szansę na lepsze zrozumienie natury tych dwóch schorzeń. To, czego nam wciąż brakuje w tej misternej układance być może zostanie uzupełnione po publikacji wspomnianych wyżej wyników badań epidemiologicznych.