Nowe doustne leki przeciwcukrzycowe
Podczas 71. sesji naukowej ADA trudno było przeoczyć fakt wprowadzenia na amerykański rynek farmaceutyczny nowego leku z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) – linagliptyny. W badaniach III fazy wykazano jej skuteczność hipoglikemizującą i bezpieczeństwo zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika. Spośród zalet preparatu szczególnie podkreślano prawie całkowitą eliminację przez wątrobę, co daje nadzieję na bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. W Europie linagliptyna powinna być dostępna na początku 2012 roku. Badania kolejnych leków tej klasy (alogliptyny i melogliptyny) znajdują się już w zaawansowanym stadium. Wciąż otwarty pozostaje problem ewentualnego związku stosowania leków tej klasy z występowaniem zapalenia trzustki.
Od kilku już lat Europejczyków uczestniczących w konferencji ADA niezmiennie interesują próby stosowania dwóch klas doustnych leków przeciwcukrzycowych zarejestrowanych przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA) w terapii towarzyszącej modyfikacji stylu życia. Są to antagoniści receptora dopaminergicznego D2 oraz sekwestranty kwasów żółciowych. Mechanizm hipoglikemizującego działania obu klas leków nie został wyjaśniony.
Działanie zmniejszające stężenie glukozy przez bromokryptynę (agonistę receptorów D2) zaobserwowano już latach 80-tych. Istnieje hipoteza, że jedną z przyczyn hiperglikemii na czczo może być niedobór dopaminy w neuronach mózgowia w godzinach wczesnoporannych. Bromokryptyna nie zwiększa stężenia insuliny, ale prawdopodobnie zmienia aktywność neuronów podwzgórzowych, które drogą pobudzenia nerwu błędnego hamują wątrobową glukoneogenezę. Stąd w leczeniu cukrzycy zastosowanie znalazły preparaty bromokryptyny o szybkim uwalnianiu podawane w jednej porannej dawce. Bromokryptyna zaaprobowana w 2010 roku przez FDA do leczenia cukrzycy nie została zarejestrowana w Europie w tym wskazaniu.
Colesevelam należy do sekwestrantów kwasów żółciowych (bile acids sequestrans, BAS) zarejestrowanych w 2009 roku przez FDA do leczenia cukrzycy jako terapii wspomagającej modyfikację stylu życia. Posiada zbliżony do cholestyraminy mechanizm działania hipolipemizującego, zmniejszający stężenie cholesterolu frakcji LDL oraz HDL, ale zwiększający o 10–20% stężenie triglicerydów. Podczas stosowania leku zaobserwowano zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy. Colesevelam w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, bądź insuliną zmniejsza odsetek hemoglobiny glikowanej o 0,5–0,54%. Mimo że efekt ten opisano w 1994 roku, jego mechanizm działania nie został wyjaśniony. Sugeruje się możliwość aktywowania przez ten lek wątrobowych receptorów farnezylowych, co prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glikogenolizy. Zaobserwowano również, że colesevelam zwiększa stężenie GLP-1 u ludzi i w związku z tym rozważa się inkretynowy mechanizm działania leku. Colesevelam nie jest zarejestrowany do leczenia cukrzycy w Europie.
Od kilku lat, w tym także w czasie ostatnich sesji naukowych ADA, mówi się również o wprowadzeniu na rynek kolejnej klasy leków, czyli inhibitorów SGLT2. Białka SGLT, grupa transporterów glukozy zależnych od sodu, odpowiadają za wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym oraz jej reabsorpcję w nerkach. SGLT2 znajduje się w rąbku szczoteczkowym cewki bliższej nefronu i odpowiada za reabsorpcję zdecydowanej większości glukozy z przesączu pierwotnego. Pozostałą część glukozy resorbuje SGLT1 zlokalizowany w początkowym odcinku ramienia zstępującego pętli nefronu. Hamowanie SGLT2 skutecznie zmniejsza stężenia glukozy w surowicy, natomiast zachowana aktywność SGLT1 zapobiega wystąpieniu hipoglikemii. Leki tej klasy są pochodnymi fluoryzyny, która silnie blokuje SGLT1 i SGLT2, zarówno w jelicie, jak i nerkach. Dapagliflozyna, kanagliflozyna i inne związki z tej klasy należą do selektywnych inhibitorów SGLT2. W badaniach III fazy wykazano, że dapagliflozyna zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłku, a co za tym idzie – odsetek hemoglobiny glikowanej i nie zwiększa zagrożenia hipoglikemią. Ponadto w wyniku jej działania dochodzi do zmniejszenia masy ciała oraz obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.
Rejestrację leku opóźnia brak jednoznacznych dowodów bezpieczeństwa jego stosowania. Z jednej strony opisano mutację genu SGLT2 powodującą łagodną rodzinną glikozurię, która przebiega bezobjawowo i w obserwacji 15-letniej nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego. Z drugiej jednak strony ekspresja genu SGLT2 zachodzi w większości tkanek organizmu ludzkiego, stąd daleko idąca ostrożność i oczekiwanie na jednoznaczne dowody bezpieczeństwa.
Wśród nowych klas preparatów przeciwcukrzycowych ponownie mówi się o lekach oddziałujących na receptor PPAR-γ. W czasie sesji naukowych ADA pojawiły się sygnały o możliwym związku stosowania pioglitazonu ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów pęcherza moczowego. Trwają badania obejmujące leki o podobnym mechanizmie działania, jednak nie dotyczą agonistów tych receptorów, jak dotychczas stosowane rosiglitazon czy pioglitazon, a raczej ich modulatorów. Modulacja działania receptorów, a nie ich silne pobudzanie, ma okazać się bezpieczniejsza i pozwoli jednocześnie na zachowanie efektu zwiększenia insulinowrażliwości.
Podwójni agoniści receptorów PPAR-γ i PPAR-α nie trafili jeszcze do lamusa. Po niepomyślnych próbach stosowania tesaglitazaru i muraglitazaru ze względu na działania niepożądane, obiecująco przedstawia się obecny stan badań nowego podwójnego agonisty tych receptorów – aleglitazaru. Udowodniono jego skuteczność odnośnie wpływu na wyrównanie parametrów gospodarki węglowodanowej i lipidowej, a zdarzenia niepożądane w postaci retencji płynów i zwiększenia masy ciała okazały się mniej nasilone w porównaniu z pioglitazonem. Aktualnie trwają badania kliniczne III fazy ALECARDIO oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe stosowania aleglitazaru.
Pojawiły się również liczne doniesienia o możliwościach powstania nowych klas doustnych leków przeciwcukrzycowych. Najbardziej interesujące z nich dotyczyły aktywatorów glukokinazy, które wprawdzie stymulują wydzielanie insuliny i zwiększają wychwyt glukozy przez wątrobę, ale ich stosowanie wiąże się z bardzo dużym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Pojawiają się również możliwości zastosowania doustnych inhibitorów GIP, które zwiększają wydatkowanie energii, zmniejszają akumulację tkanki tłuszczowej, a tym samym lipotoksyczność. Docelowo leki tej grupy mogą mieć efekt zapobiegający dysfunkcji komórek β i znaleźć zastosowanie w prewencji cukrzycy.
Pojawiły się również śmiałe koncepcje dotyczące przyszłości farmakoterapii cukrzycy typu 2. Wykorzystując zdobycze nanotechnologii, możliwe będzie znalezienie leku o złożonym działaniu, wpływającym jednocześnie na wiele mechanizmów patogenetycznych prowadzących do rozwoju cukrzycy typu 2 bądź jej przewlekłych powikłań. Tę koncepcję znakomicie ilustruje obraz klucza do zamka szyfrowego.
