Co nowego w leczeniu inkretynami?
W czasie 71. Kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego w San Diego w czerwcu 2011 roku wiele doniesień ustnych, jak i plakatowych dotyczyło upośledzenia układu inkretynowego w cukrzycy typu 2, jak również działania leków modyfikujących wydzielanie inkretyn.
Efekt inkretynowy został opisany już w 1964 roku przez H. Elrick’a i wsp., a upośledzenie tego efektu u chorych na cukrzycę typu 2 – przez Nauck’a i wsp. Jednak do dzisiaj prowadzone są badania dotyczące możliwości praktycznego wykorzystania leków wpływających na układ inkretynowy w leczeniu cukrzycy. Obecnie w terapii inkretynowej stosowane są analogi GLP-1 (liraglutyd), agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1R) (eksenatyd) oraz inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4).
Z obserwacji klinicznej wynika, że w czasie stosowania analogów GLP-1 i agonistów GLP-1R dochodzi do redukcji masy ciała. Leki te mają korzystny wpływ na wydzielanie insuliny i glukagonu, ale również hamują opróżnianie żołądka i apetyt, co w konsekwencji wpływa na zmianę masy ciała. Nie do końca wiadomo, które receptory GLP-1 pośredniczą w tym działaniu. Wyniki badań zespołu N. Vrang’a z Danii i wsp. dotyczące zastosowania liraglutydu sugerują, że kluczowymi mediatorami uczestniczącymi w utracie masy ciała są prawdopodobnie receptory GLP-1 zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym.
Niektóre z doniesień wskazują także, że eksenatyd zmniejsza zużycie energii, co przekłada się na obniżenie dobowego zapotrzebowania kalorycznego i na spadek masy ciała. Zespół M. Stumvoll’a z Niemiec wykorzystując metodę funkcjonalnego rezonansu magnetycznego mózgu w czasie dożylnego podawania eksenatydu zaobserwował zmiany w podwzgórzu tylko u osób, u których eksenatyd hamował apetyt. Autorzy ci po raz pierwszy wykazali, że obwodowo podany eksenatyd zmienia obraz podwzgórza w czynnościowym MRI mózgu i równocześnie zmniejsza zapotrzebowanie energetyczne organizmu.
W przeprowadzonej metaanalizie badań z randomizacją porównano wpływ eksenatydu, eksenatydu LAR i liraglutydu na masę ciała wśród osób chorych na cukrzycę i bez cukrzycy (n=2 891) oraz w grupie kontrolnej (placebo, insulina, TZD, I-DPP-4, n=2 399). Wykazano, że stosowanie badanych leków przez co najmniej 20 tygodni wpływa na znaczną redukcję masy ciała niezależnie od towarzyszącej cukrzycy. Zaskakujący był także fakt, że efekt ten był zdecydowanie większy u osób bez cukrzycy, niż z cukrzycą. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic pomiędzy stosowaniem eksenatydu, eksenatydu LAR i liraglutydu.
W innej metaanalizie ta sama grupa badaczy porównała wpływ agonistów GLP-1R (n=5 683) oraz insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (n=2 526) na obniżenie glikemii. U osób leczonych agonistami GLP-1R obserwowano obniżenie poziomu HbA1c średnio o 0,64%, a także znaczące obniżenie glikemii na czczo i wzrost odsetka pacjentów uzyskujących poziom HbA1c poniżej 7%. Badania te potwierdzają skuteczność tej grupy leków w leczeniu cukrzycy typu 2.
Natomiast R. Shireene i wsp. zbadali wydzielanie inkretyn w czasie doustnego i dożylnego testu obciążenia glukozą u osób chorych na cukrzycę typu 2 bez oraz z allogenicznym przeszczepem wysp trzustkowych. Okazało się, że sekrecja inkretyn w czasie OGTT jest mniejsza u osób po przeszczepie. Tłumaczy się to niższą masą przeszczepionych komórek β, opornością na GLP-1 i brakiem odruchów neurogennych. Wyniki badań sugerują korzystny wpływ jak najwcześniejszego zastosowania analogów GLP-1 u osób po przeszczepie wysp trzustkowych. Autorzy z Brazylii porównali stężenie GLP-1, zależnego od glukozy peptydu insulinotropowego (GIP) i DPP-4 w czasie standardowego posiłku u osób chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą po 3, 6 i 12 miesiącach po operacji bariatrycznej oraz w grupie, która nie zdecydowała się na zabieg. Większość osób po zabiegach ominięcia (by-pass dwunastniczo-jelitowy) (12/18) nie wymagało podawania insuliny, wykazywało istotną poprawę insulinowrażliwości, redukcję stężenia GIP, glukagonu i leptyny w czasie pierwszych 30 minut po posiłku. U osób po zabiegu bariatrycznym obserwowano istotnie niższe stężenia glikemii na czczo i istotnie mniejsze zapotrzebowanie dobowe na insulinę. Wzrostowi stężenia DPP-4 nie towarzyszyły zmiany stężenia GLP-1. Zdaniem autorów, bariatryczny zabieg ominięcia u chorych na cukrzycę typu 2 bez otyłości korzystnie wpływa na kontrolę glikemii i redukcję dobowej dawki insuliny, ale nie powoduje remisji cukrzycy.
Wyniki innych badań grupy z Bostonu wykazały, że amid GLP-1 (9–36 aminokwasowy), będący wynikiem działania DPP-4 na amid GLP-1 (7–36 aminokwasowy), hamuje wzrost masy ciała, rozwój cukrzycy i stłuszczenie wątroby u myszy z otyłością indukowaną dietą i zniesioną produkcją glukozy niezależnie od receptora GLP-1 w izolowanych komórkach wątrobowych myszy. Sugeruje to potencjalne insulinopodobne działanie produktu rozpadu GLP-1. Autorzy stwierdzili również, że amid GLP-1 (28–36 aminokwasowy), również powstający w wyniku degradacji amidu GLP-1 (7–36 aminokwasowego), w izolowanych hepatocytach hamuje wzrost produkcji glukozy w odpowiedzi na insulinooporność indukowaną przez cAMP, deksametazon i mleczany. Działanie to jest niezależne od receptora GLP-1, ponieważ inkubacja z antagonistą receptora GLP-1 (eksendyna 9–39) nie wpływała na glukoneogenezę regulowaną przez amid GLP-1 (28–36 aminokwasowy). Ten produkt proteolizy zmniejszał również parametry stresu oksydacyjnego w komórkach wątroby z pierwotnym rakiem wątroby, jak i indukowanego hiperglikemią. Można więc założyć, że amid GLP-1(28–36 aminokwasowy) wchodzi do komórki wątrobowej, gdzie bezpośrednio moduluje mechanizmy oksydacyjne i hamuje wątrobową produkcję glukozy, co może być wykorzystane w leczeniu hiperglikemii na czczo i zespołu metabolicznego u chorych na cukrzycę typu 2.
To tylko kilka przykładów prac dotyczących układu inkretynowego, jakie były przedstawione na Kongresie ADA w bieżącym roku. Leki z tej grupy na pewno zasługują na szczególną uwagę i dalsze badania, tym bardziej, że już od 2008 roku zostały wprowadzone do algorytmu leczenia cukrzycy typu 2 w standardach światowych, europejskich oraz wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.
