Insulinoterapia w cukrzycy typu 2. Glargina – długo działający analog insuliny
Liczba chorych na cukrzycę typu 2 wciąż rośnie. Z badań epidemiologicznych wiadomo, że z każdą dekadą liczba chorych przyrasta w coraz większym niż spodziewaliśmy się stopniu. Wynika to między innymi z faktu, że starsi pacjenci dłużej żyją, a cukrzyca typu 2 występuje u osób coraz młodszych, u młodzieży, a nawet u dzieci.
Terapia insuliną zrewolucjonizowała leczenie cukrzycy, ponieważ uratowała życie niezliczonej liczbie pacjentów. Pozwoliła na znaczne wydłużenie życia chorych na cukrzycę, jednocześnie poprawiając jego jakość. Cukrzyca typu 1 charakteryzuje się bezwzględnym niedoborem insuliny i jest jasne, że jej leczenie wymaga substytucyjnego podawania insuliny. W cukrzycy typu 2 charakterystyczny jest względny niedobór insuliny z powodu insulinooporności i adaptacja komórek β do zwiększenia sekrecji insuliny, w celu przezwyciężenia insulinooporności i utrzymania prawidłowego metabolizmu glukozy. Z biegiem czasu dochodzi jednak do upośledzenia wydzielania insuliny. Wzrasta glikemia nie tylko poposiłkowa, lecz także na czczo. W cukrzycy typu 2 dochodzi do niedoboru egzogennej insuliny, co wynika z insulinooporności i upośledzonej sekrecji insuliny.
Tradycyjnie leczenie cukrzycy typu 2 rozpoczyna się od leczenia niefarmakologicznego: modyfikacji trybu życia, stosowania diety i wysiłku fizycznego. Następnie stosuje się farmakoterapię, podając jeden lub kilka leków doustnych. U coraz większej liczby pacjentów takie leczenie nie zapewnia wystarczającej kontroli metabolicznej cukrzycy typu 2. Konieczne staje się więc leczenie substytucyjne. Z reguły podawanie insuliny rozpoczyna się zbyt późno, tzn. gdy całkiem wyczerpie się czynność endokrynna trzustki, a przewlekła glukotoksyczność nie pozwala osiągnąć celów leczenia cukrzycy. Rozwijają się wówczas przewlekłe naczyniowe powikłania cukrzycy. Od pierwszych objawów choroby do wprowadzenia insulinoterapii zwykle upływa 10 do 15 lat. W momencie podania insuliny obecne są już zaawansowane przewlekłe powikłania naczyniowe cukrzycy. Dla uzyskania pożądanej wartości kontroli i zrównoważenia malejącej sekrecji insuliny oraz przełamania insulinooporności i glukotoksyczności, konieczna jest jak najwcześniejsza suplementacja insuliną egzogenną [1, 2] i zastosowanie innej niż dotychczas strategii leczenia.
Wskazania do zastosowania insuliny w cukrzycy typu 2 można zreasumować następująco:
- hiperglikemia, utrzymująca się mimo stosowania maksymalnych dawek leków doustnych
- dekompensacja cukrzycy z powodu dodatkowych zakażeń i obciążeń
- znaczna utrata masy ciała
- ciąża
- alergia na leki doustne
- ponadto okres okołooperacyjny, choroby nerek lub wątroby, cukrzyca autoimmunologiczna u dorosłych (LADA), często zjawiające się ostre hiperglikemie, wreszcie wybór samego pacjenta [1, 2].
Jednym z największych osiągnięć leczenia cukrzycy w ostatnich latach jest bez wątpienia wprowadzenie do terapii cukrzycy analogów insulin ludzkich [3, 4]. Pozwoliło to w znacznie większym stopniu na naśladowanie fizjologicznego wydzielania insuliny podczas stosowania intensywnej insulinoterapii. Przez dłuższy czas były to tylko analogi insulin krótko działające. Zapotrzebowanie na analogi długo działające stało się potrzebą chwili. Tę nadzieję spełniła glargina – długo działający analog insuliny[5].
W warunkach fizjologicznych wydzielanie insuliny odbywa się dwufazowo. Między posiłkami oraz w porze nocnej wydzielana jest na stałym poziomie, zwanym podstawowym, co odpowiada około 40–50% dobowego zapotrzebowania na insulinę. Stężenie insuliny jest wtedy niskie. W okresach okołoposiłkowych wydzielane są dodatkowe ilości insuliny zwane okołoposiłkowymi. Oba te okresy mają wpływ na wyrównanie cukrzycy. W leczeniu cukrzycy trzeba naśladować całodobowe podstawowe stężenie insuliny. W stanach fizjologicznych pulsacyjne stałe wydzielanie insuliny zapewnia insulinemię podstawową. Warunkuje to hamowanie wątrobowej produkcji glukozy oraz zapewnia odpowiednie stężenie glukozy potrzebne do pozyskiwania energii przez mózg i inne tkanki. Stan taki można uzyskać podając egzogenną insulinę naśladującą insulinemię podstawową. Ten sposób postępowania ma zasadnicze znaczenie dla wyrównania cukrzycy. Preparat insuliny naśladujący insulinemię podstawową winien mieć następujące cechy:
- stały powolny stopień absorpcji z miejsca wstrzyknięcia
- brak wyraźnego szczytu aktywności
- całodobowe działanie
- powinien być podawany w jednej dawce dobowej.
Takimi cechami charakteryzuje się glargina, długo działający analog insuliny. Przy jej pomocy można uzyskać najbardziej podobną do fizjologicznej insulinemię podstawową [6].
Insulina glargina została wyprodukowana przy zastosowaniu technologii rekombinowanego DNA ze szczepu Echerichia coli, poprzez modyfikację naturalnej ludzkiej insuliny. Od insuliny ludzkiej różni się zamianą kwasu asparaginowego na glicynę w pozycji 21 łańcucha A oraz dodaniem dwóch molekuł argininy do łańcucha B. Zabieg ten przesunął punkt izoelektryczny z pH 5,4 do 6,7, co sprawia, że jej wchłanianie po iniekcji do tkanki podskórnej jest opóźnione i wydłużony zostaje czas działania. Dodanie niewielkiej ilości cynku do molekuły powoduje także dalsze opóźnienie działania glarginy. Te dwa zabiegi spowodowały, że insulina spełnia wszystkie wymogi tzw. insuliny bazowej. Strukturalna modyfikacja insuliny ludzkiej do glarginy spowodowała, że zachowane zostały właściwości fizjologicznej insuliny, nie wpływając na efekt immunologiczny preparatu. Glargina jest wodnym przezroczystym roztworem. Nie wolno jej rozcieńczać ani mieszać z innymi preparatami. Mechanizm działania:
- stymulacja obwodowego wychwytu glukozy przez mięśnie, tkankę tłuszczową i hepatocyty
- hamowanie wątrobowej produkcji glukozy
- hamowanie glikolizy i lipolizy
- zwiększenie syntezy kwasów nukleinowych i syntezy białek
- hamowanie proteolizy
- pobudzenie proliferacji i ułatwianie różnicowania się komórek.
Farmakodynamiczne właściwości glarginy zostały rzetelnie sprawdzone u chorych na cukrzycę oraz u zdrowych ochotników. Podanie pojedynczej iniekcji glarginy powoduje obniżenie stężenia glukozy o profilu podobnym do insuliny NPH, wstrzykniętej czterokrotnie w ciągu dnia [7]. Insulina glargina jest jedyną dostępną na świecie bezszczytową insuliną. Ze względu na swoje właściwości, opóźnione wchłanianie z tkanki podskórnej oraz utrzymujący się bezszczytowy poziom w ciągu 24 godzin, może ona idealnie zastąpić stałą infuzję insuliny, jaką utrzymuje się w wyniku ciągłego podskórnego wlewu pompą insulinową. Właściwości farmakokinetyczne glarginy stały się podstawą wprowadzenia algorytmu leczenia – treat to target. „Leczenie do celu” to uzyskanie poziomu HbA1c<7,0 mg% oraz uzyskanie prawie normoglikemii w profilu dobowym, bez znaczących hipoglikemii [8].
Insulinę glarginę stosuje się w jednej dobowej iniekcji. Otrzymuje się podstawowe poziomy insulinemii konieczne dla prawidłowej kontroli cukru we krwi u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 i 2 oraz u dzieci powyżej 6 roku życia. Osiąga się lepszą kontrolę glikemii w porównaniu z insuliną NPH. Wszystkie badania wykazują, że w przypadku stosowania glarginy występuje też niższy procent niedocukrzeń. Lek jest dobrze tolerowany i u większości pacjentów kontrola cukrzycy staje się znacznie lepsza w porównaniu do insuliny NPH stosowanej 2 razy dziennie [7].
Na ostatnim 68 Zjeździe ADA (American Diabetes Association) w San Francisco (w dniach 6–10 czerwca 2008 roku) przedstawiono wiele prac na temat insulinoterapii cukrzycy w algorytmie treat to target. Wiele uwagi poświęcono porównaniu wyników leczenia insulinami klasycznymi oraz jej analogami. Szczególnym zainteresowaniem cieszyły się sesje poświęcone długo działającemu analogowi insuliny, właśnie glarginie. Mimo że od wprowadzenia analogów do terapii cukrzycy minęło ponad 10 lat, ciągle trwają polemiki na temat realnych korzyści z tego wynikających. W ciekawej dyskusji wzięli udział: Julio Rosenstock z Dallas (USA), który ma niezaprzeczalne zasługi we wprowadzeniu analogów do terapii, i Edwin Gale z Wielkiej Brytanii (redaktor Diabetologii), który w swych wypowiedziach bronił roli insulin klasycznych. Obaj dyskutanci doszli do wniosku, że brakuje dowodów w postaci podwójnie ślepej próby, a niezwykle trudno jest ocenić analogi na podstawie metaanaliz. Jednakże, biorąc pod uwagę farmakokinetykę, biodostępność, przewidywalność efektu działania oraz częstość epizodów hipoglikemii, niniejsze porównanie wypada na korzyść analogów. Na tle tej dyskusji szczególnie korzystnie wypada glargina, która w zastosowaniu strategii insulinoterapii cukrzycy typu 2 treat to target zyskała największe uznanie. Algorytm ten to najlepszy sposób przejścia z leczenia doustnego na insulinoterapię.
Problem polega na dobraniu odpowiedniej insuliny bazowej. Jeszcze stosunkowo niedawno stosowano insulinę o pośrednim czasie działania NPH, lente lub ultralente. Wyniki nie były jednak zadowalające. Dopiero insulina glargina wykazuje płaski, łagodny i wydłużony do 24 godzin profil działania. Praktyka wykazała, że najlepsze wyniki osiągnięto podając ten lek o godz. 22.00 (10–12 j.) i, w zależności od poziomu glikemii na czczo, dawkę wieczorną zwiększając po 2 j., do osiągnięcia poziomu cukru na czczo <100 mg%. Po przekroczeniu wieczornej dawki 40 j., leki doustne należy odstawić i podać szybko działający analog, np. w algorytmie intensywnej insulinoterapii [9, 10].
Konieczność jak najwcześniejszego zastosowania insuliny w leczeniu cukrzycy doskonale rozumieją lekarze diabetolodzy, ale i oni mają obawy ze względu na niespodziewane reakcje pacjentów. Chorzy z reguły są pełni obaw. Przed zastosowaniem insuliny i zmianą leczenia pacjent musi być dodatkowo przeszkolony i zmotywowany, szczególnie, aby
zdołał przełamać opór i zauważył bezsprzeczne korzyści z nowej strategii leczenia. Najczęstsza obawa pacjentów to strach przed bólem z powodu ukłuć. Jednakże demonstracja wstrzykiwacza (pena) z cieniutką igiełką oraz łatwość posługiwania się nim zwykle uspokajają chorego. Trzeba pacjentowi wyjaśnić, że leczenie insuliną nie oznacza pogorszenia stanu cukrzycy. Należy wytłumaczyć pacjentowi, że cukrzyca jest chorobą postępującą, prowadzącą do niedoboru insuliny, a insulina poprawi wyrównanie i opóźni powikłania. Przejście na insulinę nie jest żadną karą za niestosowanie się do reżimu, jaki nakłada leczenie cukrzycy, a jest to naturalny przebieg choroby, która doprowadza do niedoboru tego hormonu i należy go po prostu uzupełniać.
Poważne problemy stwarza strach przed hipoglikemią. Należy poświęcić sporo czasu, by pacjenta przygotować do samodzielnego unikania tego powikłania. Ważne jest planowanie diety, stosowanie wysiłku fizycznego oraz poznanie objawów niedocukrzenia, a także uwzględnienie reakcji pacjenta na to zjawisko. Bardzo ważne jest uświadomienie choremu, że insulinoterapia nie będzie komplikowała jego dotychczasowego życia. Wręcz przeciwnie, jego jakość znacznie się poprawi i pacjent będzie miał więcej swobody. Leczenie insuliną pozwoli mu na wykonywanie dotychczasowych zajęć. Poważnym problemem jest możliwość przyrostu masy ciała. Jednakże przy stosowaniu analogów z problemem tym łatwo można sobie poradzić. Badania wykazały, że długo działający analog – glargina – przy stosowaniu diety i wysiłku fizycznym nie powoduje nadmiernego odkładania się tłuszczu [11]. Na wszystkie te obawy lekarz diabetolog ma argumenty i nie powinien się wahać, by uzyskać akceptację chorego. Algorytm treat to target jest prostą strategią insulinoterapii możliwą do stosowania w praktyce codziennej, przy najwcześniejszym przejściu z leków doustnych, szczególnie, gdy nie osiągnięto celu leczenia.
Reasumując, nadszedł czas, by zmienić taktykę leczenia cukrzycy typu 2. Jak najwcześniejsze podanie insuliny bazowej w postaci glarginy opóźni przewlekłe naczyniowe powikłania cukrzycy, zmniejszy śmiertelność oraz poprawi jakość życia chorych.
Piśmiennictwo
1. Skyler j.S. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In de Frondo RA. Current Therapy of Diabetes Mellitus. ST Luis Moc Mosty –Year Book 1998:108‑116
2. American Diabetic Assotiation. Insulin Administration. Diabetes Care. 1999;22(1):83‑86
3. Barnett A.H. , Owens D.R. Insuline Analogues. Lancet. 1997; 349:47‑51
4. Rosskamp R.H. Park G. Long Acting insulin analogues. Diabetes Care 1999;22(2):B109‑B113
5. McKeage K., Goa K.L. Insulin Glargine. A revue of its therapeutic use as a long acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs. 2001;61:1599‑1624
6. Home P. Insulin glargin: the firstclinically useful extendent acting insulin in half a century Exp. Opin. Invest. Drugs. 1999;8:307‑314
7. Rosenstock j. et al. Basal insulin therapy in type 2 Diabetes,. 28 week comparison of insulin glargin (HOE901) and NPH. Diabetes Care 2001;24;631‑638
8. Rosenstock j. Basal Insulin Suplementation in type 2 Diabetes: Refining the Tactiks. Am. j. Med. 2004;116(3A): 10S‑16S
9. Drozd E., Talarska D., Stanisławska j. Intensywna czynnościowa insulinoterapia w cukrzycy jako metoda wczesnej prewencji schorzeń układu sercowo-naczyniowego− udział pielęgniarki w tej metodzie leczenia. Przegląd Kardiodiabetologiczny. 2008:3;4
10. Fabian W., Koziarska-Rościszewska M., Szymczyk I. Cukrzyca. (red. nauk. K. Strojek) PZWL. 2008
11. Brunton S., Carmichael B., Funnell M. et al. Type 2 diabetes: the role of insulin j. Farm. Pract. 2005;54:445
