Na początku września w prestiżowym czasopiśmie Nature zostały opublikowane online wyniki badań nad związkiem, który może posłużyć do opracowania nowego, bezpiecznego leku przeciwcukrzycowego.

Publikacja pt. Antidiabetic actions of a non-agonist PPARγ ligand blocking Cdk5-mediated phosphorylation opisuje nowy rodzaj związku, który został zaprojektowany, aby oddziaływać ze steroidowym receptorem jądrowym, który jest powiązany z otyłością, czyli receptorem aktywowanym przez proliferatory peroksysomów gamma (peroxisome proliferator-activated receptors gamma, PPARγ). Cechą szczególną wyróżniającą SR1664 na tle innych związków, które oddziaływają z PPARγ jest to, że po jego zastosowaniu nie obserwuje się charakterystycznych działań niepożądanych.

Co ważne, praca wykazała jak ekspresja genów i odpowiedzi funkcjonalne mogą być modyfikowane przez małą molekułę przyłączającą się do receptora PPARγ.

Badacze podkreślają, że użycie tak zoptymalizowanej małej cząsteczki pozwoliło na bardzo subtelne modulowanie aktywności receptora i uniknięcie jego aktywacji, a tym samym wywołania różnych działań niepożądanych.

Aktywacja PPARγ jest niezbędna do gromadzenia się tkanki tłuszczowej i przyczynia się do otyłości. Skutkuje także zwiększeniem wrażliwości na insulinę. Taki jest właśnie mechanizm działania przeciwcukrzycowych leków tzw. tiazolidinedionów (TZD), takich jak rosiglitazon i pioglitazon. Leki te, obecne na rynku od końca lat 90. XX w., wywołują jednak efekty niepożądane w postaci otyłości czy zatrzymywania wody w organizmie.

Dzięki badaniom na hodowlach komórkowych i modelu mysim naukowcy opisali nowy syntetyczny związek, który w unikalny sposób może wiązać się z receptorem PPARγ i blokować fosforylację receptora zależną od kinazy cyklinozależnej 5 (Cdk5). Ten mechanizm bierze udział w patogenezie oporności na insulinę. Jeden z takich związków, SR1664, wykazuje silne działanie przeciwcukrzycowe bez wywoływania działań niepożądanych.

SR1664 zostało przebadane w biologicznych i terapeutycznych testach a efekt kliniczny został porównany z efektem wywoływanym przez rosiglitazon.

Wybarwienie lipidów komórkowych czerwienią oleistą O (Oil Red O) wykazało, że rosiglitazon, w przeciwieństwie do SR1664, silnie stymuluje różnicowanie komórek tłuszczowych. Odkryto również, przy użyciu barwienia czerwienią alizaryny, że rosiglitazon redukuje mineralizację mysich osteoblastów linii MC3T3‑E1.

Badanie na dzikim typie myszy będących na diecie wysokotłuszczowej i wysokowęglowodanowej ujawniło, że iniekcja SR1664 dwa razy na dobę przez pięć dni powoduje zależne od dawki obniżenie poziomu fosforylacji PPARγ zależnej od Cdk5 w tkance tłuszczowej. Ponadto, badany związek powodował normalizację stężenia glukozy i insuliny we krwi.

Korzystne zmiany zachodziły bez wpływu na masę ciała, a kontrolę stanowiły myszy, którym zamiast SR1664 wstrzykiwano nośnik (vehiculum).

Analiza efektu wywoływanego przez rosiglitazon i SR1664 u otyłych myszy z deficytem leptyny wykazała, że obydwa związki powodowały podobny poziom redukcji poziomu fosforylacji PPARγ nie wpływając na zwiększenie masy ciała czy stężenia glukozy we krwi pomiędzy grupami przez 5 dni leczenia. Jednakże, po 5 dniach terapii, u myszy, które otrzymywały rosiglitazon zaobserwowano przyrost masy ciała. Jak tłumaczą autorzy, wzrost masy ciała wiązał się z zaobserwowanym zatrzymaniem wody w organizmie, co określano ilościowo badając hematokryt.

Zauważono, że leczenie SR1664 nie wywoływało wzrostu masy ciała, zmian w hematokrycie czy otłuszczeniu ciała.

Otrzymane dane wskazują, że SR1664, ligand PPARγ, który nie jest agonistą tego receptora, wykazuje działanie przeciwcukrzycowe w modelu mysim z insulinoopornością bez wywoływania efektów niepożądanych, jakie wywołują inne leki będące agonistami receptora PPARγ.

Wyniki pozwalają sądzić, że w niedalekiej przyszłości uda się rozwinąć nową, obiecującą klasę leków przeciwcukrzycowych, której działanie będzie ukierunkowane na fosforylację receptora PPARγ zależną od Cdk5.

Badanie było zaprojektowane i poprowadzone przez prof. Bruce’a M. Spiegelmana z Harvard Medical School oraz prof. Patricka R. Griffina z Scripps Research Institute przy współudziale dr. Stephana Schürera i dr Dusice Vidović z Center for Computational Science, a współautorami pracy ponadto było jeszcze 15 naukowców z różnych amerykańskich ośrodków.