Ciąża u kobiet z cukrzycą
W dobie intensywnej
terapii insulinowej, samokontroli glikemii, doskonałych metod monitorowania
przebiegu ciąży, dobrostanu płodu i noworodka, w połączeniu z wysokiej
klasy medyczną opieką specjalistyczną, posiadanie potomstwa przez kobiety chore
na cukrzycę jest możliwe i bezpieczne.
Warunkiem
sine qua non jest osiągnięcie przez
chorą na cukrzycę kobietę pełnej kontroli metabolicznej cukrzycy w okresie
okołokoncepcyjnym, w ciąży i w połogu [1-3].
Optymalną
sytuacją jest przygotowanie kobiety z cukrzycą do ciąży i zaplanowanie
koncepcji na okres normoglikemii, której towarzyszy pełna kontrola przebiegu
przewlekłych powikłań i ewentualnych chorób towarzyszących.
W
Polsce, jak wynika z doświadczeń, mniej niż 10% ciąż u kobiet z cukrzycą
stanowią ciąże zaplanowane. Wobec tego zachodzi konieczność traktowania
wszystkich kobiet w wieku prokreacyjnym jako potencjalnych, przyszłych
matek. Dla kobiet z cukrzycą oznacza to konieczność uzyskania i stałego
utrzymywania normoglikemii, hemoglobiny glikowanej w zakresie normy
fizjologicznej, zapobieganie i ciągłą kontrolę mikro- i makroangiopatii
oraz polineuropatii.
Wpływ matczynej hiperglikemii na płód
Hiperglikemia u ciężarnej może zaburzać rozwój płodu na każdym jego etapie. U kobiet z cukrzycą i hiperglikemią w ciąży częściej stwierdza się poronienia naturalne, zgony wewnątrzmaciczne i wady rozwojowe u potomstwa niż u kobiet zdrowych oraz chorujących na cukrzycę, ale z prawidłowym wyrównaniem metabolicznym choroby. Do oceny rokowania pomocna może być klasyfikacja White, amerykańskiej lekarki, która zapoczątkowała badania nad przebiegiem ciąży u kobiet chorych na cukrzycę (tab. 1). Prawdopodobieństwo prawidłowego przebiegu ciąży, bez powikłań u matki i dziecka maleje wraz z czasem trwania cukrzycy i obecnością przewlekłych powikłań u matki. Choć obecnie na plan pierwszy w rokowaniu co do powodzenia ciąży u chorej na cukrzycę wysuwa się stan metabolicznego wyrównania cukrzycy, to nie sposób przecenić znaczenia spostrzeżeń poczynionych w latach 30-tych o wpływie „zaawansowani” cukrzycy na ciążę.
Poronienia naturalne
Liczba poronień
naturalnych u kobiet z cukrzycą nie jest w pełni znana. W badaniach
prospektywnych Miodovnik i Sutherland donoszą o około dwukrotnie
większej liczbie poronień u kobiet z cukrzycą, wynoszącej 29,5%
w porównaniu do 15% w populacji ogólnej. Jako przyczyny wczesnych
strat płodów podaje się przede wszystkim złą kontrolę metaboliczną cukrzycy.
W pracy Greena poronienia wystąpiły w 17,2% ciąż, przy czym w grupie
z HbA1c<9,3% w 12,4% ciąż, a w grupie z HbA1c>14,4%
aż w 37,5% przypadków. Podkreśla on, że u kobiet z metabolicznie
wyrównaną cukrzycą we wczesnej ciąży, liczba poronień jest podobna, jak u kobiet
bez tej choroby [4-7].
Umieralność okołoporodowa
Najbardziej znaczący
postęp w ostatnich latach w przebiegu i wynikach ciąży
powikłanej cukrzycą widoczny jest w spadku umieralności okołoporodowej
rozumianej jako zgony wewnątrzmaciczne i zgony noworodków. W wielu
ośrodkach liczba zgonów okołoporodowych u kobiet chorujących na cukrzycę
nadal jednak przewyższa 2-3-krotnie notowane w populacji ogólnej, ale
w wyspecjalizowanych klinikach pozostaje na poziomie lub jest nawet
poniżej częstości u pozostałych ciężarnych [8,9].
Za
główne przyczyny śmierci płodów odpowiada niewyrównanie cukrzycy u matki,
a za zgony noworodków – wcześniactwo, zespół zaburzeń oddychania i wady
wrodzone.
Wady wrodzone
Po zmniejszeniu się w ostatnich latach liczby zgonów wewnątrzmacicznych, wady wrodzone u dzieci matek chorujących na cukrzycę stanowią obecnie największy problem i jak się ocenia, są odpowiedzialne za 20-50% zgonów dzieci w tej grupie. Wady wrodzone powstają przed końcem 7 tygodnia ciąży, a więc w czasie kiedy kobieta często nie wie, że jest w ciąży. Ma to szczególnie ważne znaczenie u kobiet z cukrzycą [10-12].Wady
wrodzone u dzieci matek chorych na cukrzycę występują 2-3 razy
częściej niż w populacji ogólnej. Z przeglądu piśmiennictwa wynika,
że rozpoznaje się je u 2,7%-16,8% noworodków tych matek [4,10,12-18].
Cukrzyca
matki wydaje się być jedną z częstszych przyczyn wad wrodzonych. Ryzyko
powstania wady jest 7,9 razy większe niż u dzieci matek bez cukrzycy [10].
Nie zaobserwowano wad charakterystycznych dla cukrzycy, choć cukrzyca matki
usposabia do szczególnie częstego występowania takich wad jak zespół regresji krzyżowej
(sacral agenesis, caudal regressn syndrome) oraz wad serca pod postacią
przetrwałego przewodu tętniczego i odejścia obu głównych tętnic z komory
prawej. Prawdopodobieństwo wady serca jest 18 razy większe, a układu
nerwowego 15,5 razy większe niż populacji ogólnej [10].
Wadą
występującą prawie wyłącznie u dzieci matek z cukrzycą jest zespół
regresji krzyżowej. Jest to niedorozwój odcinka krzyżowego kręgosłupa i rdzenia
kręgowego, połączony z niedorozwojem kości obręczy biodrowej i kończyn
dolnych, nietrzymaniem moczu i stolca. Wada ta jest bardzo rzadka.
Stwierdza się ją w jednym przypadku na tysiąc ciąż powikłanych cukrzycą,
co jest 100 razy częstsze niż w populacji ogólnej [19].
Lista
rodzajów wad obejmuje wady układu nerwowego (płody bezczaszkowe, bezmózgowie,
przepukliny i rozszczepy kręgosłupa i inne), sercowo-naczyniowego
(przełożenie wielkich naczyń, zwężenie aorty, serce jednokomorowe i inne),
kostno-stawowo-mięśniowego, nerek, przewodu pokarmowego i inne rzadziej
spotykane.
Patogeneza
wad wrodzonych w cukrzycy nie jest do końca wyjaśniona. Nie zaobserwowano
zwiększonej liczby wad u dzieci ojców chorych na cukrzycę, co przeczy
istnieniu „genotypu cukrzycowego”. Nie potwierdzono też teratogennego działania
insuliny, a nawet doustnych leków hypoglikemizujących w dawkach
terapeutycznych.
W
1980 roku Freinkel w „Banting Lecture 80” wysunął hipotezę metabolicznej teorii
teratogenezy w cukrzycy [20]. Do tej pory zgromadzono bogaty materiał
eksperymentalny i liczne obserwacje kliniczne potwierdzające tę teorię.
Zakłada ona, że do zaburzeń w organogenezie dochodzi na skutek zmian
w stężeniach i proporcjach pomiędzy substancjami energetycznymi
i budulcowymi, zachodzącymi w cukrzycy. Eriksson w badaniach na
szczurach wykazał, że do powstawania wad wrodzonych dochodzi, gdy czynniki
metaboliczne nakładają się na bliżej niesprecyzowane predyspozycje genetyczne [21,22].
Za
główną przyczynę zaburzeń organogenezy uważa się hiperglikemię. Jak udowodniono
w badaniach na zwierzętach i w hodowlach tkankowych, podwyższone
stężenie glukozy powoduje spadek stężenia myoinozytolu i metabolitów kwasu
arachidonowego oraz wzrost stężenia sorbitolu i wolnych rodników, jak
również niedobory metali śladowych (cynk i magnez). Badania rozwoju płodów
szczurów i myszy dostarczyły dowodów na teratogenne działanie kwasu
ß-hydroksymasłowego, niskocząsteczkowych inhibitorów somatomedyny i hipoglikemii.
Dodatkowo udowodniono, że glukoza, kwas ß-hydroksymasłowy i inhibitory
somatomedyny mogą działać synergistycznie lub addytywnie. Dokładny mechanizm
powstawania wad wrodzonych w cukrzycy nie jest znany, ale podejrzewa się
zaburzenia w glikolizie, syntezie kwasów nukleinowych, cyklu pentozowym
i odżywianiu płodu.
Fuhrmann
opisał, że u kobiet z dobrze kontrolowaną cukrzycą przed ciążą
i w okresie pierwszych 8 tygodni ciąży wady wrodzone wystąpiły
tylko u 0,8% noworodków w porównaniu do 1,4% w grupie kontrolnej
i aż u 7,5% dzieci kobiet, które poddały się leczeniu w późniejszym
okresie ciąży [21,23-25].
Bardzo
wyraźne teratogenne działanie hipoglikemii u zwierząt nie znajduje
potwierdzenia w obserwacjach u ludzi. Jednak ostrzega się przed tą
możliwością, szczególnie, że intensywne leczenie insuliną wiąże się z częstymi
epizodami hipoglikemii u matki, a wystarczające dowody braku
teratogennego działania niskiego stężenia glukozy u ludzi nie zostały
zgromadzone [26].
Obecnie
uważa się, że istnienie przewlekłych powikłań naczyniowych u matki nie
jest związane z większą liczbą wad u ich potomstwa, o czym
donoszono wcześniej, ale ich obecność, wg niektórych badaczy, może sprzyjać
teratogenezie [27].
Większa
liczba wad wrodzonych u dzieci matek z dobrze kontrolowaną cukrzycą
w okresie organogenezy w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu
Millsa i wsp. wskazuje na istnienie innych niż hyperglikemia czynników
teratogennych. Na podstawie prac Millsa, Millera i Ylinena można
wnioskować, że istnieje dość szeroki zakres wartości HbA1c w I
trymestrze ciąży, przy którym ilość wad wrodzonych pozostaje stała i wynosi
ok. 4%. Natomiast bardzo zła kontrola cukrzycy kojarzy się z istotnie
większą częstością wad wrodzonych. Nawet po zmniejszeniu do minimum czynnika
wynikającego ze złej kontroli glikemii, ryzyko wady wrodzonej u potomstwa
matek chorujących na cukrzycę jest większe niż u matek bez cukrzycy [28-30].
Powikłania ciąży u kobiet z cukrzycą
Wraz ze wzrostem doświadczenia i doskonaleniem metod leczenia i monitorowania ciąży zmniejszyła się liczba powikłań ciąży u kobiet chorujących na cukrzycę. Nadal jednak taka ciężarna wymaga specjalnego traktowania ze względu na częstsze, niż wśród pozostałych ciężarnych, występowanie wymienionych niżej powikłań.
Kwasica
metaboliczna stanowi groźne powikłanie w ciąży u kobiet z cukrzycą,
bowiem jest silnie związana ze zwiększoną śmiertelnością okołoporodową. Ze
względu na efekt „przyspieszonego głodowania” u kobiet w ciąży
kwasica ketonowa może się rozwinąć szybko i gwałtownie, nawet przy
stosunkowo niskich poziomach glikemii (ciągły podskórny wlew insuliny – pompy
insulinowe!). Kobiety z cukrzycą typu 1, z występującą w wywiadzie
chorobowym kwasicą metaboliczną stanowią grupę specjalnego zagrożenia. Również
zagrożone są kobiety bez takiego wywiadu, ale z niedoborami masy ciała.
Czynnikiem sprzyjającym rozwojowi kwasicy może być podanie dożylne leków β-sympatykomimetycznych
w zagrażającym porodzie przedwczesnym (tokoliza). W przypadku
wystąpienia kwasicy metabolicznej u ciężarnej ryzyko zgonu płodu
przekracza 50% [4, 31].
Nadciśnienie
tętnicze zależne i niezależne od ciąży, częściej występuje w ciąży
u kobiet chorujących na cukrzycę niż bez tej choroby. Przyczyny częstszego
występowania nadciśnienia indukowanego ciążą upatruje się w mikroangiopatii
cukrzycowej oraz w złym metabolicznym wyrównaniu cukrzycy podczas ciąży,
szczególnie w pierwszym i drugim trymestrze. Częstość występowania
tego powikłania w ciąży powikłanej cukrzycą ocenia się na 9,9%-30%,
w porównaniu do 4,3% w grupie kontrolnej.
Śmiertelność
okołoporodowa w grupie z cukrzycą powikłaną nadciśnieniem jest
wielokrotnie wyższa niż w grupie bez nadciśnienia (6% do 0,33%). Częstszą
progresję retinopatii u ciężarnych chorujących na cukrzycę obserwuje się
też, gdy stwierdza się jednocześnie nadciśnienie tętnicze bez względu na jego
etiologię. Zakażenia dróg moczowych stwierdza się częściej u ciężarnych
z cukrzycą niż u pozostałych. Zakażenia są jedną z głównych
przyczyn kwasicy metabolicznej. Ocenia się, że infekcje dróg moczowych
występują u 1,0-12,0% kobiet chorujących na cukrzycę w ciąży.
Wpływ ciąży na przebieg cukrzycy
W czasie rozmów z młodymi kobietami często pada pytanie dotyczące możliwego wpływu ciąży na przebieg cukrzycy u matki. Problem ten, w przeciwieństwie do przebiegu ciąży u kobiety z cukrzycą, nie został do tej pory gruntownie przebadany na wystarczająco dużych populacjach kobiet. Jak się wydaje, wpływ i powodzenie ciąży mogą zależeć od zaawansowania cukrzycy w okresie ciąży. Dostępne są tylko nieliczne prace prospektywne na ten temat, a okresy obserwacji były dość krótkie. Carstensen porównuje przebieg cukrzycy u 22 kobiet, które urodziły jedno lub dwoje dzieci, do przebiegu cukrzycy u kobiet, które nigdy nie były w ciąży. Z badania tego wynika, że ciąża nie zmienia przebiegu cukrzycy, tzn. nie przyspiesza rozwoju późnych powikłań, pod warunkiem jednak, że w czasie jej trwania nie stwierdzało się istnienia powikłań naczyniowych [32].
Mniej
jednoznaczne jest rokowanie u kobiet z rozwiniętymi już późnymi
powikłaniami naczyniowymi. Istniejąca wcześniej retinopatia prosta może w czasie
ciąży ulec pogorszeniu. Zmiany te jednak zwykle są przejściowe i cofają
się w krótkim czasie po porodzie. Nieleczona retinopatia proliferacyjna
może w czasie ciąży ulec progresji i doprowadzić do całkowitej utraty
wzroku. Obecnie jednak, dzięki rutynowej kontroli okulistycznej kobiet w ciąży,
wcześnie wykrywa się zmiany na dnie oczu i stosuje terapię światłem
laserowym. Jednak uważa się, że poważne neowaskularyzacje w okolicy
plamki, wylewy do ciała szklistego i niepoddające się leczeniu
fotokoagulacją zmiany proliferacyjne stanowią czasowe przeciwwskazanie do
ciąży. Dobrze prowadzone leczenie zmniejsza ryzyko ślepoty, a pełna
metaboliczna kontrola cukrzycy wspomaga to leczenie. Czynnikami pogarszającymi
rokowanie dla narządu wzroku są: gwałtowne wyrównanie metaboliczne wcześniej
źle kontrolowanej cukrzycy (zjawisko to opisywano także u nie będących
w ciąży), przewlekła hiperglikemia i nadciśnienie tętnicze.
Dobrze
udokumentowany jest cięższy przebieg ciąży u pacjentek z nefropatią
cukrzycową i retinopatią proliferacyjną oraz gorszy stan urodzeniowy ich
dzieci [14,33]. Kobiety te częściej rodzą dzieci małe (poniżej 10 percentyla),
rzadziej z makrosomią, a ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego albo
noworodka wynosi 10% w porównaniu do 2% u ciężarnych z grup A-D.
Wcześniej donoszono także o częstszym występowaniu wad wrodzonych u dzieci
matek z klas R i F wg White.
Badania
retrospektywne wykonane w Joslin Clinic wskazują na podobny 8-letni okres
przeżycia u kobiet z nefropatią cukrzycową i/lub retinopatią
proliferacyjną, które były w ciąży już po stwierdzeniu tego powikłania,
jak u kobiet z tym powikłaniem, które nigdy nie były w ciąży.
Brak jest innych długoletnich badań i analiz porównawczych. Kitzmiller
podobne wnioski wysnuwa ze swojego badania przeprowadzonego u 35 kobiet
z klasy F wg White. Stwierdził on u 69% znaczące zwiększenie
proteinurii, u 73% wzrost ciśnienia tętniczego, a u 42% pogłębienie
niedokrwistości. Jednakże po ciąży parametry te uległy poprawie i osiągnęły
poziomy wyjściowe. Potwierdzają to również wyniki innych obserwacji [34-36].
Nieznany na razie jest wpływ ciąży u kobiet z mikroalbuminurią
i we wczesnej fazie nefropatii cukrzycowej.
Obecnie
coraz częściej opisuje się udane ciąże u kobiet po transplantacji nerek
bądź leczonych dializami otrzewnowymi.
Nie
ma w literaturze doniesień na temat wzajemnego wpływu neuropatii obwodowej
i ciąży, natomiast opisywane są przypadki ciąży u kobiet z istniejącą
neuropatią układu wegetatywnego. Z badań tych wynika, że neuropatia
autonomiczna może stanowić osobny, niezależny od podwyższonej HbA1c,
nefropatii i długości trwania cukrzycy, czynnik usposabiający do wystąpienia
powikłań w ciąży.
Piśmiennictwo
1. Evers I. M., de Valk H. W., Visser G. H., Risk of complications of
pregnan¬cy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the
Netherlands. BMJ 2004 328(7445):915.
2. Jaffiol C., Baccara M. T., Renard E., Apostol D. J., Lefebvre P.,
Boulot P. et al. [Evaluation of the benefits brought by pregnancy planning
in type 1 diabetes mellitus]. Bull. Acad. Natl. Med. 2000; 184(5):995-1007.
3. Nielsen G. L., Sorensen H. T., Nielsen P. H., Sabroe S., Olsen J.,
Gly¬cosylated hemoglobin as predictor of adverse fetal outcome in type 1
diabetic pregnancies. Acta Diabetol 1997;34(3):217-222.
4. Greene M. F., Hare J. W., Cloherty J. P., Benacerraf B. R., Soeldner
J. S., First-trimester hemoglobin A1 and risk for major malformation and
spontaneous abortion in diabetic pregnancy. Teratology 1989;39(3):225-231.
5. Miodovnik M., Mimouni F., Siddiqi T. A., Khoury J., Berk M. A.,
Spon¬taneous abortions in repeat diabetic pregnancies: a relationship with
glycemic control. Obstet Gynecol 1990;75(1):75-78.
6. Sutherland H. W., Pritchard C. W., Increased incidence of spontaneous
abortion in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus. Am. J.
Obstet. Gynecol. 1987;156(1):135-138.
7. Hanson U., Persson B., Thunell S., Relationship between haemoglobin
A1C in early type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnancy and the occurrence
of spontaneous abortion and fetal malformation in Sweden. Diabetologia
1990;33(2):100-104.
8. McElvy S. S., Miodovnik M., Rosenn B., Khoury J. C., Siddiqi T.,
Dignan P. S. et al. A focused preconceptional and early pregnancy program in
women with type 1 diabetes reduces perinatal mortality and malformation rates
to general population levels. J Matern Fetal Med 2000;9(1):14-20.
9. Evers I. M., de Valk H. W., Visser G. H., Risk of complications of
pregnan¬cy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the
Netherlands. BMJ 2004;328(7445):915.
10. Becerra J. E., Khoury M. J., Cordero J. F., Erickson J. D., Diabetes
mellitus during pregnancy and the risks for specific birth defects: a population-based
case-control study. Pediatrics 1990;85(1):1-9.
11. Fuhrmann K., Reiher H., Semmler K., Fischer F., Fischer M., Glockner
E., Prevention of congenital malformations in infants of insulin-dependent
diabetic mothers. Diabetes
Care 1983; 6(3): 219-223.
12. Wender-Ożegowska
E., Biegańska E., Sobczak E., i wsp., Wady wrodzone u noworodków
matek chorych na cukrzycę. Klin. Perinatol. Ginekol.
1994; Supl VI:183-189.
13. Botta R. M., Congenital malformations in infants of 517
pregestational diabetic mothers. Ann Ist Super Sanita 1997;33(3):307-311.
14. Cypryk K.,
Wilczyński J., Loba J., Sobczak M., Dzięgielewski K., Niepowodzenia położnicze w ciąży
powikłanej cukrzycą - badania własne. Diabetol Pol
1995;2:12-17.
15. Aberg A., Westbom L., Kallen B., Congenital malformations among infants
whose mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes. Early Hum Dev
2001;61(2):85-95.
16. Boulot P., Chabbert-Buffet N., d’Ercole C., Floriot M., Fontaine P.,
Fournier A et al. French multicentric survey of outcome of pregnancy in women
with pregestational diabetes. Diabetes Care 2003;26(11):2990-2993.
17. Evers I. M., de Valk H. W., Visser G.H., Risk of complications of
pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands.
BMJ
2004;328(7445):915.
18. Kinalska I.,
Kinalski M., Telejko B., Topolska J., Zarzycka B., Ciąża powikłana cukrzycą
typu 1, typu 2 oraz cukrzycą ciężarnych w materiale Białostockiego ośrodka
Diabetologiczno-Położniczego. Pol. Arch. Med. Wewn.
1999;102(6):1039-1045.
19. Sonek J. D., Gabbe S. G., Landon M. B., Stempel L. E., Foley M. R.,
Shubert-Moell K. Antenatal diagnosis of sacral agenesis syndrome in a pregnancy
complicated by diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990;162(3):806-808.
20. Freinkel N., Banting Lecture 1980. Of pregnancy and progeny.
Diabetes 1980;29(12):1023-1035.
21. Eriksson U. J., Borg L. A., Cederberg J., Nordstrand H., Siman C.
M., Wentzel C et al. Pathogenesis of diabetes-induced congenital malformations.
Ups. J. Med. Sci. 2000;105(2):53-84.
22. Metzger B. E., Biphasic effects of maternal metabolism on fetal
growth. Quintessential expression of fuel-mediated teratogenesis. Diabetes
1991;40 Suppl 2:99-105.
23. Reece E. A., Homko C. J., Wu Y. K., Wiznitzer A., The role of free
radicals and membrane lipids in diabetes-induced congenital malformations. J. So.c
Gynecol. Investig. 1998;5(4):178-187.
24. Reece E. A., Homko C. J., Why do diabetic women deliver malformed
infants? Clin. Obstet. Gynecol. 2000;43(1):32-45.
25. Jovanovic L., Metzger B. E., Knopp R. H., conley M. R., Park E., Lee
Y. J. et al., The Diabetes in Early Pregnancy Study: beta-hydroxybutyrate
levels in type 1 diabetic pregnancy compared with normal pregnancy.
NICHD-Diabetes in Early Pregnancy Study Group (DIEP). National Institute of Child Health and Development. Diabetes
Care 1998;21(11):1978-1984.
26. Palomar-Morales M., Mendez J. D., [Hypoglycemia as a risk factor
in embryonic development in maternal diabetes mellitus. Review of the literature].
Ginecol. Obstet. Mex. 1999;67:425-432.
27. Reece E. A., Sivan E., Francis G., Homko C.J., Pregnancy outcomes
among women with and without diabetic microvascular disease (White’s classes B
to FR) versus non-diabetic controls. Am. J. Perinatol. 1998;15(9):549-555.
28. Mills J. L., Knopp R. H., Simpson J. L., Jovanovic-Peterson L.,
Metzger B. E., Holmes L. B. et al., Lack of relation of increased malformation
rates in infants of diabetic mothers to glycemic control during organogenesis.
N. Engl. J. Med. 1988;318(11):671-676.
29. Miller E., Hare J. W., Cloherty J. P., Dunn P. J., Gleason R. E.,
Soeldner J. S. et al., Elevated maternal hemoglobin A1c in early pregnancy and
major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. N. Engl. J. Med.
1981;304(22):1331-1334.
30. Ylinen K., Aula P., Stenman U. H., Kesaniemi-Kuokkanen T., Teramo
K., Risk of minor and major fetal malformations in diabetics with high
haemoglobin A1c values in early pregnancy. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.)
1984;289(6441):345-346.
31. Nielsen G. L., Sorensen H. T., Nielsen P. H., Sabroe S., Olsen J.,
Glycosylated hemoglobin as predictor of adverse fetal outcome in type 1
diabetic pregnancies. Acta. Diabetol. 1997;34(3):217-222.
32. Carstensen L. L., Frost-Larsen K., Fugleberg S., Nerup J., Does pregnancy
influence the prognosis of uncomplicated insulin-dependent diabetes mellitus?
Diabetes Care 1982;5(1):1-5.
33. Khoury J. C., Miodovnik M., LeMasters G., Sibai B., Pregnancy
outco¬me and progression of diabetic nephropathy. What’s next? J. Matern.
Fetal. Neonatal. Med. 2002;11(4):238-244.
34. Reece E. A., Leguizamon G., Homko C., Pregnancy performance and
outcomes associated with diabetic nephropathy. Am. J. Perinatol. 1998;15(7):
413-421.
35. Rosenn B., Miodovnik M., Kranias G., Khoury J., Combs C. A., Mimouni
F. et al., Progression of diabetic retinopathy in pregnancy: association with
hypertension in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;166(4):1214-1218.
36. Kitzmiller J. L., Combs C. A., Diabetic nephropathy and pregnancy. Obstet. Gynecol. Clin.
North Am. 1996;23(1):173-203.
