Jesteś tu:
>
>
>
Ciąża u kobiet z cukrzycą
Ciąża u kobiet z cukrzycą
Dr hab. n. med. Katarzyna Cypryk
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
W dobie intensywnej terapii insulinowej, samokontroli glikemii, doskonałych metod monitorowania przebiegu ciąży, dobrostanu płodu i noworodka, w połączeniu z wysokiej klasy medyczną opieką specjalistyczną, posiadanie potomstwa przez kobiety chore na cukrzycę jest możliwe i bezpieczne.
Warunkiem sine qua non jest osiągnięcie przez chorą na cukrzycę kobietę pełnej kontroli metabolicznej cukrzycy w okresie okołokoncepcyjnym, w ciąży i w połogu [1-3].
Optymalną sytuacją jest przygotowanie kobiety z cukrzycą do ciąży i zaplanowanie koncepcji na okres normoglikemii, której towarzyszy pełna kontrola przebiegu przewlekłych powikłań i ewentualnych chorób towarzyszących.
W Polsce, jak wynika z doświadczeń, mniej niż 10% ciąż u kobiet z cukrzycą stanowią ciąże zaplanowane. Wobec tego zachodzi konieczność traktowania wszystkich kobiet w wieku prokreacyjnym jako potencjalnych, przyszłych matek. Dla kobiet z cukrzycą oznacza to konieczność uzyskania i stałego utrzymywania normoglikemii, hemoglobiny glikowanej w zakresie normy fizjologicznej, zapobieganie i ciągłą kontrolę mikro- i makroangiopatii oraz polineuropatii.
 

Wpływ matczynej hiperglikemii na płód


Hiperglikemia u ciężarnej może zaburzać rozwój płodu na każdym jego etapie. U kobiet z cukrzycą i hiperglikemią w ciąży częściej stwierdza się poronienia naturalne, zgony wewnątrzmaciczne i wady rozwojowe u potomstwa niż u kobiet zdrowych oraz chorujących na cukrzycę, ale z prawidłowym wyrównaniem metabolicznym choroby. Do oceny rokowania pomocna może być klasyfikacja White, amerykańskiej lekarki, która zapoczątkowała badania nad przebiegiem ciąży u kobiet chorych na cukrzycę (tab. 1). Prawdopodobieństwo prawidłowego przebiegu ciąży, bez powikłań u matki i dziecka maleje wraz z czasem trwania cukrzycy i obecnością przewlekłych powikłań u matki. Choć obecnie na plan pierwszy w rokowaniu co do powodzenia ciąży u chorej na cukrzycę wysuwa się stan metabolicznego wyrównania cukrzycy, to nie sposób przecenić znaczenia spostrzeżeń poczynionych w latach 30-tych o wpływie „zaawansowani” cukrzycy na ciążę.
 
 

Poronienia naturalne


Liczba poronień naturalnych u kobiet z cukrzycą nie jest w pełni znana. W badaniach prospektywnych Miodovnik i Sutherland donoszą o około dwukrotnie większej liczbie poronień u kobiet z cukrzycą, wynoszącej 29,5% w porównaniu do 15% w populacji ogólnej. Jako przyczyny wczesnych strat płodów podaje się przede wszystkim złą kontrolę metaboliczną cukrzycy. W pracy Greena poronienia wystąpiły w 17,2% ciąż, przy czym w grupie z HbA1c<9,3% w 12,4% ciąż, a w grupie z HbA1c>14,4% aż w 37,5% przypadków. Podkreśla on, że u kobiet z metabolicznie wyrównaną cukrzycą we wczesnej ciąży, liczba poronień jest podobna, jak u kobiet bez tej choroby [4-7].
 

Umieralność okołoporodowa


Najbardziej znaczący postęp w ostatnich latach w przebiegu i wynikach ciąży powikłanej cukrzycą widoczny jest w spadku umieralności okołoporodowej rozumianej jako zgony wewnątrzmaciczne i zgony noworodków. W wielu ośrodkach liczba zgonów okołoporodowych u kobiet chorujących na cukrzycę nadal jednak przewyższa 2-3-krotnie notowane w populacji ogólnej, ale w wyspecjalizowanych klinikach pozostaje na poziomie lub jest nawet poniżej częstości u pozostałych ciężarnych [8,9].
Za główne przyczyny śmierci płodów odpowiada niewyrównanie cukrzycy u matki, a za zgony noworodków – wcześniactwo, zespół zaburzeń oddychania i wady wrodzone.
 

Wady wrodzone


Po zmniejszeniu się w ostatnich latach liczby zgonów wewnątrzmacicznych, wady wrodzone u dzieci matek chorujących na cukrzycę stanowią obecnie największy problem i jak się ocenia, są odpowiedzialne za 20-50% zgonów dzieci w tej grupie. Wady wrodzone powstają przed końcem 7 tygodnia ciąży, a więc w czasie kiedy kobieta często nie wie, że jest w ciąży. Ma to szczególnie ważne znaczenie u kobiet z cukrzycą [10-12].
Wady wrodzone u dzieci matek chorych na cukrzycę występują 2-3 razy częściej niż w populacji ogólnej. Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że rozpoznaje się je u 2,7%-16,8% noworodków tych matek [4,10,12-18].

Cukrzyca matki wydaje się być jedną z częstszych przyczyn wad wrodzonych. Ryzyko powstania wady jest 7,9 razy większe niż u dzieci matek bez cukrzycy [10]. Nie zaobserwowano wad charakterystycznych dla cukrzycy, choć cukrzyca matki usposabia do szczególnie częstego występowania takich wad jak zespół regresji krzyżowej (sacral agenesis, caudal regressn syndrome) oraz wad serca pod postacią przetrwałego przewodu tętniczego i odejścia obu głównych tętnic z komory prawej. Prawdopodobieństwo wady serca jest 18 razy większe, a układu nerwowego 15,5 razy większe niż populacji ogólnej [10].
Wadą występującą prawie wyłącznie u dzieci matek z cukrzycą jest zespół regresji krzyżowej. Jest to niedorozwój odcinka krzyżowego kręgosłupa i rdzenia kręgowego, połączony z niedorozwojem kości obręczy biodrowej i kończyn dolnych, nietrzymaniem moczu i stolca. Wada ta jest bardzo rzadka. Stwierdza się ją w jednym przypadku na tysiąc ciąż powikłanych cukrzycą, co jest 100 razy częstsze niż w populacji ogólnej [19].
Lista rodzajów wad obejmuje wady układu nerwowego (płody bezczaszkowe, bezmózgowie, przepukliny i rozszczepy kręgosłupa i inne), sercowo-naczyniowego (przełożenie wielkich naczyń, zwężenie aorty, serce jednokomorowe i inne), kostno-stawowo-mięśniowego, nerek, przewodu pokarmowego i inne rzadziej spotykane.
Patogeneza wad wrodzonych w cukrzycy nie jest do końca wyjaśniona. Nie zaobserwowano zwiększonej liczby wad u dzieci ojców chorych na cukrzycę, co przeczy istnieniu „genotypu cukrzycowego”. Nie potwierdzono też teratogennego działania insuliny, a nawet doustnych leków hypoglikemizujących w dawkach terapeutycznych.
W 1980 roku Freinkel w „Banting Lecture 80” wysunął hipotezę metabolicznej teorii teratogenezy w cukrzycy [20]. Do tej pory zgromadzono bogaty materiał eksperymentalny i liczne obserwacje kliniczne potwierdzające tę teorię. Zakłada ona, że do zaburzeń w organogenezie dochodzi na skutek zmian w stężeniach i proporcjach pomiędzy substancjami energetycznymi i budulcowymi, zachodzącymi w cukrzycy. Eriksson w badaniach na szczurach wykazał, że do powstawania wad wrodzonych dochodzi, gdy czynniki metaboliczne nakładają się na bliżej niesprecyzowane predyspozycje genetyczne [21,22].
Za główną przyczynę zaburzeń organogenezy uważa się hiperglikemię. Jak udowodniono w badaniach na zwierzętach i w hodowlach tkankowych, podwyższone stężenie glukozy powoduje spadek stężenia myoinozytolu i metabolitów kwasu arachidonowego oraz wzrost stężenia sorbitolu i wolnych rodników, jak również niedobory metali śladowych (cynk i magnez). Badania rozwoju płodów szczurów i myszy dostarczyły dowodów na teratogenne działanie kwasu ß-hydroksymasłowego, niskocząsteczkowych inhibitorów somatomedyny i hipoglikemii. Dodatkowo udowodniono, że glukoza, kwas ß-hydroksymasłowy i inhibitory somatomedyny mogą działać synergistycznie lub addytywnie. Dokładny mechanizm powstawania wad wrodzonych w cukrzycy nie jest znany, ale podejrzewa się zaburzenia w glikolizie, syntezie kwasów nukleinowych, cyklu pentozowym i odżywianiu płodu.
Fuhrmann opisał, że u kobiet z dobrze kontrolowaną cukrzycą przed ciążą i w okresie pierwszych 8 tygodni ciąży wady wrodzone wystąpiły tylko u 0,8% noworodków w porównaniu do 1,4% w grupie kontrolnej i aż u 7,5% dzieci kobiet, które poddały się leczeniu w późniejszym okresie ciąży [21,23-25].
Bardzo wyraźne teratogenne działanie hipoglikemii u zwierząt nie znajduje potwierdzenia w obserwacjach u ludzi. Jednak ostrzega się przed tą możliwością, szczególnie, że intensywne leczenie insuliną wiąże się z częstymi epizodami hipoglikemii u matki, a wystarczające dowody braku teratogennego działania niskiego stężenia glukozy u ludzi nie zostały zgromadzone [26].
Obecnie uważa się, że istnienie przewlekłych powikłań naczyniowych u matki nie jest związane z większą liczbą wad u ich potomstwa, o czym donoszono wcześniej, ale ich obecność, wg niektórych badaczy, może sprzyjać teratogenezie [27].
Większa liczba wad wrodzonych u dzieci matek z dobrze kontrolowaną cukrzycą w okresie organogenezy w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu Millsa i wsp. wskazuje na istnienie innych niż hyperglikemia czynników teratogennych. Na podstawie prac Millsa, Millera i Ylinena można wnioskować, że istnieje dość szeroki zakres wartości HbA1c w I trymestrze ciąży, przy którym ilość wad wrodzonych pozostaje stała i wynosi ok. 4%. Natomiast bardzo zła kontrola cukrzycy kojarzy się z istotnie większą częstością wad wrodzonych. Nawet po zmniejszeniu do minimum czynnika wynikającego ze złej kontroli glikemii, ryzyko wady wrodzonej u potomstwa matek chorujących na cukrzycę jest większe niż u matek bez cukrzycy [28-30].
 

Powikłania ciąży u kobiet z cukrzycą


Wraz ze wzrostem doświadczenia i doskonaleniem metod leczenia i monitorowania ciąży zmniejszyła się liczba powikłań ciąży u kobiet chorujących na cukrzycę. Nadal jednak taka ciężarna wymaga specjalnego traktowania ze względu na częstsze, niż wśród pozostałych ciężarnych, występowanie wymienionych niżej powikłań.
Kwasica metaboliczna stanowi groźne powikłanie w ciąży u kobiet z cukrzycą, bowiem jest silnie związana ze zwiększoną śmiertelnością okołoporodową. Ze względu na efekt „przyspieszonego głodowania” u kobiet w ciąży kwasica ketonowa może się rozwinąć szybko i gwałtownie, nawet przy stosunkowo niskich poziomach glikemii (ciągły podskórny wlew insuliny – pompy insulinowe!). Kobiety z cukrzycą typu 1, z występującą w wywiadzie chorobowym kwasicą metaboliczną stanowią grupę specjalnego zagrożenia. Również zagrożone są kobiety bez takiego wywiadu, ale z niedoborami masy ciała. Czynnikiem sprzyjającym rozwojowi kwasicy może być podanie dożylne leków β-sympatykomimetycznych w zagrażającym porodzie przedwczesnym (tokoliza). W przypadku wystąpienia kwasicy metabolicznej u ciężarnej ryzyko zgonu płodu przekracza 50% [4, 31].
Nadciśnienie tętnicze zależne i niezależne od ciąży, częściej występuje w ciąży u kobiet chorujących na cukrzycę niż bez tej choroby. Przyczyny częstszego występowania nadciśnienia indukowanego ciążą upatruje się w mikroangiopatii cukrzycowej oraz w złym metabolicznym wyrównaniu cukrzycy podczas ciąży, szczególnie w pierwszym i drugim trymestrze. Częstość występowania tego powikłania w ciąży powikłanej cukrzycą ocenia się na 9,9%-30%, w porównaniu do 4,3% w grupie kontrolnej.
Śmiertelność okołoporodowa w grupie z cukrzycą powikłaną nadciśnieniem jest wielokrotnie wyższa niż w grupie bez nadciśnienia (6% do 0,33%). Częstszą progresję retinopatii u ciężarnych chorujących na cukrzycę obserwuje się też, gdy stwierdza się jednocześnie nadciśnienie tętnicze bez względu na jego etiologię. Zakażenia dróg moczowych stwierdza się częściej u ciężarnych z cukrzycą niż u pozostałych. Zakażenia są jedną z głównych przyczyn kwasicy metabolicznej. Ocenia się, że infekcje dróg moczowych występują u 1,0-12,0% kobiet chorujących na cukrzycę w ciąży.
 

Wpływ ciąży na przebieg cukrzycy


W czasie rozmów z młodymi kobietami często pada pytanie dotyczące możliwego wpływu ciąży na przebieg cukrzycy u matki. Problem ten, w przeciwieństwie do przebiegu ciąży u kobiety z cukrzycą, nie został do tej pory gruntownie przebadany na wystarczająco dużych populacjach kobiet. Jak się wydaje, wpływ i powodzenie ciąży mogą zależeć od zaawansowania cukrzycy w okresie ciąży. Dostępne są tylko nieliczne prace prospektywne na ten temat, a okresy obserwacji były dość krótkie. Carstensen porównuje przebieg cukrzycy u 22 kobiet, które urodziły jedno lub dwoje dzieci, do przebiegu cukrzycy u kobiet, które nigdy nie były w ciąży. Z badania tego wynika, że ciąża nie zmienia przebiegu cukrzycy, tzn. nie przyspiesza rozwoju późnych powikłań, pod warunkiem jednak, że w czasie jej trwania nie stwierdzało się istnienia powikłań naczyniowych [32].
Mniej jednoznaczne jest rokowanie u kobiet z rozwiniętymi już późnymi powikłaniami naczyniowymi. Istniejąca wcześniej retinopatia prosta może w czasie ciąży ulec pogorszeniu. Zmiany te jednak zwykle są przejściowe i cofają się w krótkim czasie po porodzie. Nieleczona retinopatia proliferacyjna może w czasie ciąży ulec progresji i doprowadzić do całkowitej utraty wzroku. Obecnie jednak, dzięki rutynowej kontroli okulistycznej kobiet w ciąży, wcześnie wykrywa się zmiany na dnie oczu i stosuje terapię światłem laserowym. Jednak uważa się, że poważne neowaskularyzacje w okolicy plamki, wylewy do ciała szklistego i niepoddające się leczeniu fotokoagulacją zmiany proliferacyjne stanowią czasowe przeciwwskazanie do ciąży. Dobrze prowadzone leczenie zmniejsza ryzyko ślepoty, a pełna metaboliczna kontrola cukrzycy wspomaga to leczenie. Czynnikami pogarszającymi rokowanie dla narządu wzroku są: gwałtowne wyrównanie metaboliczne wcześniej źle kontrolowanej cukrzycy (zjawisko to opisywano także u nie będących w ciąży), przewlekła hiperglikemia i nadciśnienie tętnicze.
Dobrze udokumentowany jest cięższy przebieg ciąży u pacjentek z nefropatią cukrzycową i retinopatią proliferacyjną oraz gorszy stan urodzeniowy ich dzieci [14,33]. Kobiety te częściej rodzą dzieci małe (poniżej 10 percentyla), rzadziej z makrosomią, a ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego albo noworodka wynosi 10% w porównaniu do 2% u ciężarnych z grup A-D. Wcześniej donoszono także o częstszym występowaniu wad wrodzonych u dzieci matek z klas R i F wg White.
Badania retrospektywne wykonane w Joslin Clinic wskazują na podobny 8-letni okres przeżycia u kobiet z nefropatią cukrzycową i/lub retinopatią proliferacyjną, które były w ciąży już po stwierdzeniu tego powikłania, jak u kobiet z tym powikłaniem, które nigdy nie były w ciąży. Brak jest innych długoletnich badań i analiz porównawczych. Kitzmiller podobne wnioski wysnuwa ze swojego badania przeprowadzonego u 35 kobiet z klasy F wg White. Stwierdził on u 69% znaczące zwiększenie proteinurii, u 73% wzrost ciśnienia tętniczego, a u 42% pogłębienie niedokrwistości. Jednakże po ciąży parametry te uległy poprawie i osiągnęły poziomy wyjściowe. Potwierdzają to również wyniki innych obserwacji [34-36]. Nieznany na razie jest wpływ ciąży u kobiet z mikroalbuminurią i we wczesnej fazie nefropatii cukrzycowej.
Obecnie coraz częściej opisuje się udane ciąże u kobiet po transplantacji nerek bądź leczonych dializami otrzewnowymi.
Nie ma w literaturze doniesień na temat wzajemnego wpływu neuropatii obwodowej i ciąży, natomiast opisywane są przypadki ciąży u kobiet z istniejącą neuropatią układu wegetatywnego. Z badań tych wynika, że neuropatia autonomiczna może stanowić osobny, niezależny od podwyższonej HbA1c, nefropatii i długości trwania cukrzycy, czynnik usposabiający do wystąpienia powikłań w ciąży.

Piśmiennictwo
1. Evers I. M., de Valk H. W., Visser G. H., Risk of complications of pregnan¬cy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004 328(7445):915.
2. Jaffiol C., Baccara M. T., Renard E., Apostol D. J., Lefebvre P., Boulot P. et al. [Evaluation of the benefits brought by pregnancy planning in type 1 diabetes mellitus]. Bull. Acad. Natl. Med. 2000; 184(5):995-1007.
3. Nielsen G. L., Sorensen H. T., Nielsen P. H., Sabroe S., Olsen J., Gly¬cosylated hemoglobin as predictor of adverse fetal outcome in type 1 diabetic pregnancies. Acta Diabetol 1997;34(3):217-222.
4. Greene M. F., Hare J. W., Cloherty J. P., Benacerraf B. R., Soeldner J. S., First-trimester hemoglobin A1 and risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy. Teratology 1989;39(3):225-231.
5. Miodovnik M., Mimouni F., Siddiqi T. A., Khoury J., Berk M. A., Spon¬taneous abortions in repeat diabetic pregnancies: a relationship with glycemic control. Obstet Gynecol 1990;75(1):75-78.
6. Sutherland H. W., Pritchard C. W., Increased incidence of spontaneous abortion in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1987;156(1):135-138.
7. Hanson U., Persson B., Thunell S., Relationship between haemoglobin A1C in early type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnancy and the occurrence of spontaneous abortion and fetal malformation in Sweden. Diabetologia 1990;33(2):100-104.
8. McElvy S. S., Miodovnik M., Rosenn B., Khoury J. C., Siddiqi T., Dignan P. S. et al. A focused preconceptional and early pregnancy program in women with type 1 diabetes reduces perinatal mortality and malformation rates to general population levels. J Matern Fetal Med 2000;9(1):14-20.
9. Evers I. M., de Valk H. W., Visser G. H., Risk of complications of pregnan¬cy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004;328(7445):915.
10. Becerra J. E., Khoury M. J., Cordero J. F., Erickson J. D., Diabetes mellitus during pregnancy and the risks for specific birth defects: a population-based case-control study. Pediatrics 1990;85(1):1-9.
11. Fuhrmann K., Reiher H., Semmler K., Fischer F., Fischer M., Glockner E., Prevention of congenital malformations in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Diabetes Care 1983; 6(3): 219-223.
12. Wender-Ożegowska E., Biegańska E., Sobczak E., i wsp., Wady wrodzone u noworodków matek chorych na cukrzycę. Klin. Perinatol. Ginekol. 1994; Supl VI:183-189.
13. Botta R. M., Congenital malformations in infants of 517 pregestational diabetic mothers. Ann Ist Super Sanita 1997;33(3):307-311.
14. Cypryk K., Wilczyński J., Loba J., Sobczak M., Dzięgielewski K., Niepowodzenia położnicze w ciąży powikłanej cukrzycą - badania własne. Diabetol Pol 1995;2:12-17.
15. Aberg A., Westbom L., Kallen B., Congenital malformations among infants whose mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes. Early Hum Dev 2001;61(2):85-95.
16. Boulot P., Chabbert-Buffet N., d’Ercole C., Floriot M., Fontaine P., Fournier A et al. French multicentric survey of outcome of pregnancy in women with pregestational diabetes. Diabetes Care 2003;26(11):2990-2993.
17. Evers I. M., de Valk H. W., Visser G.H., Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004;328(7445):915.
18. Kinalska I., Kinalski M., Telejko B., Topolska J., Zarzycka B., Ciąża powikłana cukrzycą typu 1, typu 2 oraz cukrzycą ciężarnych w materiale Białostockiego ośrodka Diabetologiczno-Położniczego. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999;102(6):1039-1045.
19. Sonek J. D., Gabbe S. G., Landon M. B., Stempel L. E., Foley M. R., Shubert-Moell K. Antenatal diagnosis of sacral agenesis syndrome in a pregnancy complicated by diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990;162(3):806-808.
20. Freinkel N., Banting Lecture 1980. Of pregnancy and progeny. Diabetes 1980;29(12):1023-1035.
21. Eriksson U. J., Borg L. A., Cederberg J., Nordstrand H., Siman C. M., Wentzel C et al. Pathogenesis of diabetes-induced congenital malformations. Ups. J. Med. Sci. 2000;105(2):53-84.
22. Metzger B. E., Biphasic effects of maternal metabolism on fetal growth. Quintessential expression of fuel-mediated teratogenesis. Diabetes 1991;40 Suppl 2:99-105.
23. Reece E. A., Homko C. J., Wu Y. K., Wiznitzer A., The role of free radicals and membrane lipids in diabetes-induced congenital malformations. J. So.c Gynecol. Investig. 1998;5(4):178-187.
24. Reece E. A., Homko C. J., Why do diabetic women deliver malformed infants? Clin. Obstet. Gynecol. 2000;43(1):32-45.
25. Jovanovic L., Metzger B. E., Knopp R. H., conley M. R., Park E., Lee Y. J. et al., The Diabetes in Early Pregnancy Study: beta-hydroxybutyrate levels in type 1 diabetic pregnancy compared with normal pregnancy. NICHD-Diabetes in Early Pregnancy Study Group (DIEP). National Institute of Child Health and Development. Diabetes Care 1998;21(11):1978-1984.
26. Palomar-Morales M., Mendez J. D., [Hypoglycemia as a risk factor in embryonic development in maternal diabetes mellitus. Review of the literature]. Ginecol. Obstet. Mex. 1999;67:425-432.
27. Reece E. A., Sivan E., Francis G., Homko C.J., Pregnancy outcomes among women with and without diabetic microvascular disease (White’s classes B to FR) versus non-diabetic controls. Am. J. Perinatol. 1998;15(9):549-555.
28. Mills J. L., Knopp R. H., Simpson J. L., Jovanovic-Peterson L., Metzger B. E., Holmes L. B. et al., Lack of relation of increased malformation rates in infants of diabetic mothers to glycemic control during organogenesis. N. Engl. J. Med. 1988;318(11):671-676.
29. Miller E., Hare J. W., Cloherty J. P., Dunn P. J., Gleason R. E., Soeldner J. S. et al., Elevated maternal hemoglobin A1c in early pregnancy and major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. N. Engl. J. Med. 1981;304(22):1331-1334.
30. Ylinen K., Aula P., Stenman U. H., Kesaniemi-Kuokkanen T., Teramo K., Risk of minor and major fetal malformations in diabetics with high haemoglobin A1c values in early pregnancy. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1984;289(6441):345-346.
31. Nielsen G. L., Sorensen H. T., Nielsen P. H., Sabroe S., Olsen J., Glycosylated hemoglobin as predictor of adverse fetal outcome in type 1 diabetic pregnancies. Acta. Diabetol. 1997;34(3):217-222.
32. Carstensen L. L., Frost-Larsen K., Fugleberg S., Nerup J., Does pregnancy influence the prognosis of uncomplicated insulin-dependent diabetes mellitus? Diabetes Care 1982;5(1):1-5.
33. Khoury J. C., Miodovnik M., LeMasters G., Sibai B., Pregnancy outco¬me and progression of diabetic nephropathy. What’s next? J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002;11(4):238-244.
34. Reece E. A., Leguizamon G., Homko C., Pregnancy performance and outcomes associated with diabetic nephropathy. Am. J. Perinatol. 1998;15(7): 413-421.
35. Rosenn B., Miodovnik M., Kranias G., Khoury J., Combs C. A., Mimouni F. et al., Progression of diabetic retinopathy in pregnancy: association with hypertension in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;166(4):1214-1218.
36. Kitzmiller J. L., Combs C. A., Diabetic nephropathy and pregnancy. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1996;23(1):173-203.

Słowa kluczowe:

diabeTECH
Nota prawnaPolityka prywatnościRedakcja serwisuKontakt z redakcjąMapa serwisuZgłoś uwagi