Znaczenie rokownicze kontroli glikemii w ostrych zespołach wieńcowych u chorych na cukrzycę
Hiperglikemia i jej skutki w ostrych zespołach wieńcowych
Hiperglikemia w ostrym zespole wieńcowym (OZW) może być objawem niewyrównania metabolicznego u chorego z rozpoznaną cukrzycą lub z wcześniej pojawiającymi się przedcukrzycowymi zaburzeniami metabolicznymi. Może też wystąpić u chorego, u którego nie rozpoznano wcześniej zaburzeń homeostazy glukozy. W tabeli 1 przedstawiono rodzaje zaburzeń homeostazy glukozy, jakie można spotkać u chorych z OZW.
Wykazano, że
u dwóch trzecich chorych ze świeżym zawałem, w czasie
hospitalizacji po raz pierwszy rozpoznaje się cukrzycę lub nieprawidłową
tolerancję glukozy. U chorych z zawałem serca mimo stwierdzenia
prawidłowej glikemii na czczo zaleca się wykonanie doustnego testu
tolerancji glukozy (OGTT). OGTT można wykonać już w 4–5 dobie, gdyż według
przeprowadzonych badań cechuje się bardzo dużą powtarzalnością.
Za wystąpienie hiperglikemii w OZW odpowiedzialne są głównie stymulacja adrenergiczna i stres pourazowy. Katecholaminy, glukokortykoidy i glukagon, których wydzielanie w stresie wzrasta, powodują wzrost glikemii poprzez stymulację glukoneogenzy, hamowanie wydzielania insuliny i zwiększenie insulinooporności. Hiperglikemia w OZW jest także wskaźnikiem rozpoczynającej się niewydolności komórek β wysp trzustkowych w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na insulinę.
U pacjentów ze
świeżym zawałem serca hiperglikemia i względny niedobór insuliny powodują
zmniejszenie dopływu do miocytów serca glukozy – substratu dla glikolizy
beztlenowej, która stanowi główne źródło energii podczas niedokrwienia. W przypadku
hipoinsulinemii nasila się lipoliza i poziom wolnych kwasów tłuszczowych,
które dla zdrowego myocardium stanowią substrat energetyczny, ale dla
niedokrwionego mięśnia sercowego są toksyczne, zwiększają zapotrzebowanie
myocardium na tlen, zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego i działają
arytmogennie. Hiperglikemia sprzyja także powstawaniu wolnych rodników tlenowych,
aktywuje płytki i sprzyja tworzeniu mikrozakrzepów płytkowych, zaś
uszkadzając śródbłonek, upośledza wazodylatację naczyń, między innymi poprzez
hamowanie wytwarzania tlenku azotu, aktywuje apoptozę kardiomiocytów i zaburza
funkcję białek kurczliwych tych komórek. W ostrej hiperglikemii ulega
wydłużeniu odstęp QT oraz wzrasta jego dyspersja, co sprzyja groźnym
arytmiom. Ostra hiperglikemia może także nasilać reakcję zapalną, która leży
u podłoża ostrego zespołu wieńcowego (niestabilność płytki miażdżycowej),
a sprzyja też niekorzystnym wpływom reakcji zapalnej na mięsień sercowy.
Negatywny wpływ
hiperglikemii na rokowanie wykazywano zarówno w badaniach z czasów,
gdy nie stosowano procedur reperfuzyjnych (fibrynoliza, angioplastyka), jak
i w badaniach nowszych, gdy stosowano już reperfuzję. Hiperglikemia
stresowa w przebiegu świeżego zawału serca jest związana ze wzrostem
ryzyka śmiertelności wewnątrzszpitalnej, zastoinowej niewydolności krążenia
i wstrząsu kardiogennego u chorych z cukrzycą i bez cukrzycy.
Pacjenci ze świeżym zawałem serca i glikemią przy przyjęciu przekraczającą
120 mg/dl (6,67 mmol/l) są zagrożeni wyższą 28‑dniową śmiertelnością
w porównaniu z pacjentami z niższymi wartościami glikemii
niezależnie od takich czynników, jak leczenie fibrynolityczne i rozpoznana
cukrzyca. W części
obserwacji wykazano także związek między stopniem hiperglikemii i rozległością
zawału, co mogłoby być związane z nasileniem reakcji stresowej.
Pacjenci z hiperglikemią,
zwłaszcza przetrwałą, to często osoby z nierozpoznaną cukrzycą bądź innymi
stanami dysglikemii. Wykazano, że u chorych bez cukrzycy ze świeżym
zawałem serca stężenie HBA1c było markerem przeżywalności i ponownego
zawału w czasie ponadpięcioletniej obserwacji. Chociaż oznaczanie HbA1c
nie służy do rozpoznania cukrzycy, może jako badanie screeningowe świadczyć o przewlekłej
dysglikemii poprzedzającej OZW.
Przetrwała
i znaczna hiperglikemia towarzysząca OZW zazwyczaj występuje u chorych
z cukrzycą, rozpoznaną lub nie, oraz z podwyższonym stężeniem
hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co świadczy o przewlekłej
hiperglikemii, uszkodzeniu śródbłonka i mikroangiopatii już przed
wystąpieniem ostrego epizodu wieńcowego.
Mimo udrożnienia
naczynia odpowiedzialnego za OZW, w warunkach ostrej hiperglikemii perfuzja
mięśnia sercowego w świeżym zawale jest upośledzona. Przypuszczalnie za to
zjawisko odpowiada uszkodzenie mikrokrążenia związane z hiperglikemią, co
w efekcie powoduje większą rozległość zawału, gorszy powrót funkcji
mięśnia sercowego i większą śmiertelność.
Hiperglikemia
u pacjentów ze świeżym zawałem serca leczonych przezskórną
angioplastyką wieńcową, niezależnie od obecności wcześniej rozpoznanej
cukrzycy, jest przyczyną większej śmiertelności wewnątrzszpitalnej.
Podsumowując,
trzeba podkreślić, że stężenie glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu
w ostrych stanach kardiologicznych i ważnym wskaźnikiem rokowniczym.
Dotyczy to zarówno chorych na cukrzycę, jak również chorych z podwyższoną
glikemią, ale nie spełniających kryteriów rozpoznania cukrzycy.
Leczenie hipoglikemizujące w ostrych zespołach wieńcowych
Potencjalne korzyści wypływające z leczenia hiperglikemii mogą wynikać z redukcji glukotoksyczności, redukcji lipotoksyczności oraz z bezpośredniego działania insuliny.
Insulina hamuje
lipolizę i obniża stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększa wychwyt
glukozy przez myokardium, zmniejsza skutki uszkodzenia serca po reperfuzji,
poprawia mikrokrążenie, działa przeciwzakrzepowo, przeciwzapalnie i antyoksydacyjnie.
Badania
eksperymentalne wykazały, że insulina poprawia przepływ wieńcowy u chorych
z cukrzycą zarówno w obszarze objętym niedokrwieniem, jak
i w zdrowym, co wiązać można z jej efektem wazodylatacyjnym.
Insulinoterapia
u chorych z cukrzycą jest stosowana w OZW (ostry zawał serca,
niestabilna dusznica bolesna) a także w okresie inwazyjnego leczenia
kardiologicznego (przezskórna interwencja wieńcowa wykonywana zarówno w ostrym
zespole wieńcowym, jak i wykonywana planowo). Chorzy z cukrzycą
i OZW, w tym ze świeżym zawałem serca, niezależnie od wdrożonego
leczenia kardiologicznego powinni być leczeni dożylnym wlewem insuliny za
pomocą pompy infuzyjnej z zapewnieniem kalorycznej podaży glukozy
(najczęściej w postaci roztworu 10% glukozy w ilości zapewniającej
800–1000 kcal/24 h) i odpowiedniej podaży potasu (z kontrolą
jego stężenia). Jest to jedyna skuteczna metoda uzyskania wyrównania
metabolicznego w ostrym zespole wieńcowym. U chorych z niewydolnością
krążenia należy stosować roztwory glukozy bardziej stężone i ścisłe
monitorowanie hemodynamiczne.
Chorym na
cukrzycę celem uzyskania normalizacji glikemii insulina powinna być podawana
oddzielnie, w strzykawkowej pompie infuzyjnej. Taki model chroni chorego nie
tylko przed niebezpieczeństwem hiperglikemii, ale i przed hipoglikemią.
Obecnie nie ma konsensusu co do punktu odcięcia dla glikemii zwiększającej
ryzyko powikłań w ostrych stanach, w tym w ostrych zespołach
wieńcowych, a tym samym wartości docelowej.
W wielu
zaleceniach zwraca się uwagę na ryzyko związane z hiperglikemią w ostrym
zawale serca, udarze mózgu, stanach ciężkich i podczas zabiegów
kardiochirurgicznych zarówno u chorych z cukrzycą, jak i bez.
Korzyści przejawiające się w redukcji chorobowości i śmiertelności,
wynikające z uzyskania docelowej glikemii powyżej 110 mg/dl (6,1 mmol/l)
stwierdzono w badaniach chorych w stanach krytycznych,
hospitalizowanych w oddziałach intensywnej terapii.
Obecnie jedynie
dwa badania dotyczyły skuteczności leczenia insuliną w zawale serca
u chorych na cukrzycę. W badaniach DIGAMI (Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction) u chorych
na cukrzycą ze świeżym zawałem serca stosowano różne modele leczenia
metabolicznego, w pozostałych badaniach chorzy na cukrzycę nie byli
wyodrębniani.
Badanie DIGAMI
wykazało, że infuzja insuliny i glukozy w ostrej fazie zawału,
a następnie kontynuacja intensywnej insulinoterapii przez 3 miesiące,
zmniejszała śmiertelność
szpitalną o 18%, natomiast
śmiertelność po roku i po trzech latach o około 30%, szczególnie
w grupie chorych z najwyższym poziomem glukozy. W badaniu
DIGAMI 2 nie wykazano, aby kontynuacja leczenia insuliną miała wpływ na
śmiertelność w porównaniu z kontynuowaniem standardowej terapii
(18,4% vs. 17,3%). W DIGAMI 2 nie udało się jednak zrekrutować
zaplanowanej grupy chorych, w grupie leczonej intensywnie nie osiągnięto
docelowego wyrównania metabolicznego, a poszczególne grupy nie różniły się
poziomem HBA1c. Wykazano
jednakże, że glikemia była niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych
na cukrzycę, a wzrost glikemii o 3 mmol/l lub wzrost HbA1c
o 2% był związany z wzrostem ryzyka zgonu o 20%. To sugeruje, że
u chorych z cukrzycą i świeżym zawałem serca hiperglikemia może
być przyczynowo związana z rokowaniem, a agresywne leczenie insuliną
wcześnie po wystąpieniu objawów może rokowanie poprawić.
Nadal
przedmiotem dyskusji jest stosowanie w OZW infuzji mieszanki polaryzującej
– GIK (glukoza‑insulina‑potas). Sprzeczne wyniki zastosowania GIK u chorych
z cukrzycą i bez cukrzycy wynikają z badania
niereprezentatywnych grup, niejasnej selekcji, wdrażania leczenia w różnym
momencie upływającym od wystąpienia OZW, stosowania różnych dawek insuliny
oraz większego obciążenia krążenia w wyniku przetaczania dużych ilości
płynów u chorych z niewydolnością krążenia, a także
nieuwzględniania kontroli glikemii podczas infuzji. Badania z zastosowaniem
GIK przeprowadzone przed wprowadzeniem leczenia reperfuzyjnego wykazały
redukcję śmiertelności szpitalnej w świeżym zawale serca. W badaniach
z zastosowaniem infuzji GIK w przypadku leczenia rekanalizacyjnego
także stwierdzono zmniejszenie śmiertelności.
Jednakże w badaniu
randomizowanym CREATE-ECLA, w którym 18% z przeszło 20‑tysięcznej
grupy chorych ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST
stanowili chorzy na cukrzycę, nie wykazano korzyści z zastosowania GIK
w redukcji śmiertelności, chociaż stwierdzono zmniejszenie nawrotów
niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że u tych pacjentów nie
prowadzono ścisłej kontroli glikemii, a chorzy leczeni GIK mieli wyższą
glikemię w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniu tym potwierdzono, że
wysoka glikemia przy przyjęciu do szpitala była związana z wysoką
śmiertelnością. Obecnie przyjęto, że nie ma podstaw, aby zalecać GIK w OZW.
Być może jednak zwrócenie uwagi na wyrównanie metaboliczne i osiągnięcie
normoglikemii pozwoliłoby uzyskać poprawę efektów zastosowania GIK w ostrych
epizodach wieńcowych. Potrzebne są po prostu dalsze badania tego zagadnienia.
Jeżeli podejmuje się decyzję o wdrożeniu GIK, leczenie należy rozpocząć
jak najwcześniej przed wdrożeniem procedury reperfuzyjnej, już w karetce
pogotowia i kontynuować w czasie i po uzyskaniu reperfuzji.
Dotychczasowe badania dowodzą większej skuteczności podawania większych dawek
insuliny oraz bardziej stężonych roztworów glukozy (maksymalna supresja
wychwytu wolnych kwasów tłuszczowych i wzrost wychwytu i zużycia
glukozy przez myokardium) w wolnej infuzji, zwłaszcza w niewydolności
krążenia, aby wzrost obciążenia krążenia nie zniweczył korzyści metabolicznych.
Aby uzyskać wyrównanie metaboliczne, insulina powinna być podawana oddzielnie,
w pompie infuzyjnej. Należy monitorować glikemię i nie dopuszczać do
hiperglikemii.
PTD zaleca, aby
leczenie zaburzeń węglowodanowych odbywało się przy współpracy z diabetologiem.
Za docelową glikemię w ostrym okresie OZW, PTD przyjmuje wartość 5,6‑10 mmol/l
(100‑190 mg/dl). Czas trwania insulinoterapii dożylnej powinien być
zależny od stanu
pacjenta. Zazwyczaj terapię dożylną prowadzi się w pierwszej dobie.
Leczenie chorych
na cukrzycę z ciężkimi powikłaniami metabolicznymi (kwasica ketonowa,
nieketonowa śpiączka hipermolarna, kwasica mleczanowa) w przebiegu ostrych
stanów kardiologicznych powinno być prowadzone według ogólnie przyjętych zasad
terapii.
Po zakończeniu
dożylnej insulinoterapii do wypisu chorego ze szpitala zaleca się kontynuowanie
leczenia insuliną w modelu wielokrotnych wstrzyknięć. Po zakończeniu
hospitalizacji u chorych z dobrym wyrównaniem metabolicznym,
otrzymujących powyżej 30 j. insuliny dziennie, można powrócić do terapii
sprzed wystąpienia OZW. U chorych z otyłością lub nadwagą można
zastosować metforminę, ale z uwzględnieniem przeciwwskazań. Natomiast
u chorych otrzymujących powyżej 30 j. insuliny dziennie lub niewyrównanych metabolicznie, należy kontynuować
insulinoterapię, u osób otyłych, gdy nie ma przeciwwskazań, w skojarzeniu
z metforminą.
Dotychczasowe
analizy badania DIGAMI 2 wskazują, że pacjenci otrzymujący insulinę jako
kontynuację terapii, wykazywali przyrost masy ciała o około 4,7 kg
(grupa leczona standardowo 0,4 kg), co mogło zredukować korzyści
wyrównania cukrzycy w tej grupie chorych. Terapia skojarzona z metforminą
może zapobiec przyrostowi masy ciała i poprawić insulinowrażliwość.
U chorych
z chorobą wieńcową bardzo istotne jest utrzymanie wyrównania
metabolicznego, a także osiągnięcie i utrzymanie docelowych wartości
ciśnienia, lipidów, masy ciała. W tabeli 3 przedstawiono zalecenia PTD (Polskie
Towarzystwo Diabetologiczne) oraz ESC/EASD (European
Society of Cardiology/European
Association for the Study of Diabetes).
Podsumowanie
1. Hiperglikemia w OZW stanowi ważny wskaźnik rokowniczy i niezależnie od wcześniej wykrytej cukrzycy jest związana ze wzrostem ryzyka niewydolności krążenia, wstrząsu kardiogennego i zgonu.
2.
Chorzy na cukrzycę niezależnie od leczenia kardiologicznego powinni być leczeni
dożylnym wlewem insuliny przy pomocy pompy infuzyjnej z zapewnieniem
kalorycznej podaży glukozy po uzyskaniu obniżenia glikemii.
3.
Leczenie zaburzeń węglowodanowych wymaga współpracy z diabetologiem.
4.
U chorych z OZW, bez wcześniejszych zaburzeń węglowodanowych, należy
przeprowadzić diagnostykę w kierunku ich rozpoznania: oznaczyć glikemię na
czczo, a w przypadku wartości prawidłowych lub nie upoważniających do
rozpoznania cukrzycy wykonać doustny test tolerancji glukozy.
Piśmiennictwo
1. Norhammar A, Tenerz A., Nilsson G., Hamsten A., Efendic S., Ryden L.,
Malmberg K. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and
no previous diagnosis of diabetes mellitus:A prospective study. Lancet.
2002;359:2140‑2144
2. Capes S.E., Hunt D., Malmberg K., Gerstein H. Stress hyperglycaemia
and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and
without diabetes:a systematic overview. Lancet. 2000;355:773‑778
3. Wahab N.N., Cowden E.A., Pearce N.J., Gardner M.J., Merry H., Cox
J.L. Is blood glucose and independent predictor of mortality in acute
myocardial infarction in the thrombolytic era? Journ. Am. Coll. Cardiol.
2002;40:1748‑1754
4. Sala J., Masia R., Gonzalez de Molina F.J., Fernandez-Real J.M., Gil
M., Bosch D., Ricart W., Senti M., Marrugat J. REGICOR Investigators.
Short-term mortality of myocardial infarction patients with diabetes or
hyperglycaemia during admission. J. Epidemiol. Community Health. 2002;56:707‑712
5. Iwakura K, Ito H., Ikushima M., Kawano S., Okamura A., Asano K. K,
Kuroda T, Tanaka K, Masuyama T, Hori M, Fujii K. Association between
hyperglycemia and the no-reflow phenomenon in patients with acute myocardial
infarction. A. Am. Coll. Cardiol. 2003;41:1‑7
6. Malmberg K., Norhammar A., Wedel H., Ryden L. Glycometabolic state at
admission:important risk marker of mortality in conventionally treated patients
with diabetes mellitus and acute myocardial infarction:long-term results from
the Diabetes and insulin-glucose infusion in acute myocardial infarction
(DIGAMI) study. Circulation 1999;99:2626‑2632
7. Malmberg K., Ryden L., Wedel H., Birkeland K., Bootsma A, Dickstein
K., Efendic S., Fisher M., Hamsten A., Herlitz J., Hildebrandt P., MacLeod K.,
Laakso M., Torp-Pedersen C., Waldenstrom A. for the DIGAMI 2 Investigators.
Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes
mellitus and acute on mortality and morbidity. Eur Heart J, 2005, 26, 650‑661
8. Metha S.R., Ysuf S., Diaz R., Zhu J., Pais P., Xavier D., Paolasso
E., Ahmed R., Xie C., Kazmi K., Tai J., Orlandini A., Pogue J., Liu L.
CREATE-ECLA Trial Group Investigators. Effect of glucose-insulin-potassium
infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial
infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:437‑446
9. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations
2007. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2007;30 Suppl. 1:S4‑S41
10. Polskie Towarzystwo
Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na
cukrzycę 2007. Diabetologia Praktyczna. 2007;8, supl. A
11. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the
European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the
Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, prediabetes, and
cardiovascular diseases: executive summary. European Heart Journal. 2007;28:88‑136
