Glulizyna - szybko działający analog ludzkiej insuliny
Budowa glulizyny
Glulizyna jest szybko działającym analogiem insuliny, różniącym się od insuliny ludzkiej podstawieniem aminokwasu asparaginy w pozycji B3 lizyną oraz lizyny w pozycji B29 kwasem glutaminowym. Cząsteczki insuliny występują w postaci mono-, di- oraz tetramerów lub większych agregatów. Zależy to od wielu czynników, które wpływają na ładunek elektryczny i rozpuszczalność określonego preparatu. Zapewnia to ich absorpcję z tkanki podskórnej w czasie umożliwiającym zadowalające opanowanie poposiłkowych skoków glikemii. Konwencjonalne insuliny, działające z opóźnieniem, nie mają takich właściwości, więc opracowanie odpowiednio działających analogów i ich stosowanie w intensywnej insulinoterapii stało się potrzebą chwili. Dzięki temu zmniejszone jest ryzyko wystąpienia tak hiperglikemii, jak i hipoglikemii międzyposiłkowej.
Przedstawicielem nowej grupy insulin jest insulina BLys-29b, czyli glulizyna ludzka (ang. human insulin glulisine), którą uzyskuje się techniką rekombinacji DNA z białka produkowanego przez bakterie Escherichia coli. Ten szybko działający analog insuliny ludzkiej powstał w wyniku modyfikacji w łańcuchu B cząsteczki insuliny ludzkiej, polegającej na zamianie obojętnej, polarnej i hydrofilnej asparaginy w pozycji 3 na zasadową, polarną i hydrofilną lizynę. Zamieniono również zasadowo naładowaną lizynę w pozycji 29 na kwaśny, naładowany ujemnie i hydrofilny kwas glutaminowy. Spowodowało to obniżenie punktu izoelektrycznego glulizyny, co zwiększyło rozpuszczalność w warunkach fizjologicznego pH. Zmiana ładunku elektrycznego stworzyła warunki umożliwiające utrzymywanie leku w postaci monomerów. Ułatwia to dystrybucję leku i daje szybki efekt hipoglikemizujący.
Glulizyna ma mniejsze powinowactwo do receptora dla insulinowego czynnika wzrostu, co daje mniejsze ryzyko wpływu na procesy wzrostu i proliferacji. Pozbawiona jest też właściwości immunogennych.
Profil farmakokinetyczny glulizyny
Liczne badania farmakokinetyczne wykazały, że profil farmakokinetyczny glulizyny jest charakterystyczny dla szybko działających analogów insuliny. Jest podobny do insuliny lispro i różny od insuliny zwykłej ludzkiej [1]. Stwierdzono, że miejsce wstrzyknięcia ma niewielki wpływ na wchłanianie. Profil farmakokinetyczny tej insuliny nie zależy od czasu podania. Podanie przed i po posiłku daje podobne stężenia hormonu we krwi. W różnych grupach pacjentów (w tym u osób otyłych) szybkie działanie glulizyny było jeszcze wyraźniejsze niż w przypadku insuliny lispro i insuliny zwykłej ludzkiej. U chorych z niewydolnością nerek, tak jak w przypadku innych insulin, konieczne jest skorygowanie dawki [2].
Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży są podobne jak u osób dorosłych [2]. Reasumując – glulizyna wykazuje szybkie działanie hipoglikemizujące w różnych grupach osób bez cukrzycy oraz u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Jest ono podobne u osób dorosłych, u dzieci i młodzieży, u osób otyłych, z niewydolnością nerek, u osób różnego pochodzenia etnicznego [3].
Badania kliniczne III fazy preparatu glulizyna
Na podstawie licznych badań III fazy preparatu glulizyna wykazano, że lek ten istotnie statystycznie zmniejszał wartość HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu ze zwykłą insuliną ludzką. Jeszcze lepsze wyniki uzyskano w leczeniu cukrzycy typu 1 [4]. Praktyka kliniczna wskazuje, że preparat ten może być skuteczny po podaniu zarówno przed, jak i po posiłku. Częstość występowania ciężkich hipoglikemii była większa w grupie osób stosujących zwykłą insulinę ludzką niż u osób stosujących glulizynę. Preparat ten, podawany po posiłku, wykazywał pożądany wpływ na masę ciała, przyczyniając się do jej zmniejszenia. Zjawiska tego nie obserwowano, gdy preparat podawano przed posiłkiem [5]. W badaniu, w którym glulizynę podawano w ciągłym wlewie podskórnym, wykazano, że ma podobny profil bezpieczeństwa do insuliny aspart.
Glulizyna jest bezpieczna i dobrze tolerowana
26-tygodniowe badania kliniczne III fazy z udziałem chorych na cukrzycę typu 2 wykazały, że glulizyna ma podobny profil tolerancji jak zwykła insulina ludzka. Częstość ciężkich powikłań nie różniła się istotnie pomiędzy obiema insulinami i wynosiła 12,6 vs. 11,6%. Przedłużenie obserwacji do 52 tygodni pozwoliło na ocenę długoterminowego bezpieczeństwa preparatu glulizyna. Uzyskane wyniki dotyczące bezpieczeństwa pokrywały się z pochodzącymi z pierwszego 26-tygodniowego okresu obserwacji. Nie zanotowano również istotnych różnic w częstości występowania kwasicy ketonowej, ciężkich powikłań w miejscu wstrzyknięcia oraz uogólnionych reakcji o typie nadwrażliwości ogólnej. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania hipoglikemii oraz kwasicy ketonowej między leczeniem preparatem glulizyną a insuliną lispro. Podsumowując dotychczasowe badania można stwierdzić, że:
- glulizyna powodowała w cukrzycy typu 2 większe obniżenie odsetka hemoglobiny glikowanej niż u osob leczonych insuliną ludzką przy podobnej częstości epizodów hipoglikemii [6]
- u chorych z cukrzycą typu 1 glulizyna jest bezpieczna i dobrze tolerowana oraz zapewnia porównywalną z insuliną lispro kontrolę glikemii, bez konieczności zwiększania dziennej dawki insuliny [7]
- glulizyna jest skuteczna zarówno przy podaniu przed, jak i po posiłku, co pozwala chorym na większą elastyczność przy planowaniu posiłków
- bardzo istotny jest fakt, że podawanie glulizyny przed posiłkiem nie jest związane z przyrostem masy ciała
- u chorych na cukrzycę typu 1 częstość występowania objawowych hipoglikemii jest podobna przy stosowaniu glulizyny, insuliny lispro i zwykłej insuliny ludzkiej
- podawanie glulizyny w ciągłym wlewie podskórnym jest bezpieczne u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 [8].
Zastosowanie glulizyny
Glulizyna w schemacie basal plus
U chorych na cukrzycę typu 2 rozważa się stosowanie insulinoterapii, gdy odsetek HbA1c przekracza 7% mimo intensyfikacji leczenia doustnego i leczenia niefarmakologicznego. Wielu pacjentów podchodzi do leczenia insuliną nieufnie. Dlatego też rozpoczynamy zazwyczaj leczenie od podania insuliny bazalnej, zwłaszcza w postaci insuliny długo działającej. Idealna do rozpoczynania insulinoterapii jest glargina, długo działający analog bezszczytowy. Ze względu na swe właściwości farmakokinetyczne pozwala ona istotnie skorygować poziom glukozy na czczo, ale także wywiera korzystny wpływ na okołodobowy profil glikemii. Dodatkową bardzo istotną cechą glarginy jest możliwość podawania jej w jednej dawce dobowej, najczęściej przed udaniem się na spoczynek, około godziny 22.00. Dobrą kontrolę można też uzyskać podając preparat w jednej dawce w godzinach porannych. Obserwacje kliniczne wskazują, że zmiana leczenia insuliną NPH, wstrzykiwaną raz lub dwa razy dziennie, na leczenie glarginą, umożliwia dalsze obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej, przy równocześnie mniejszej liczbie ciężkich hipoglikemii [9].
Nie u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 dodanie do leczenia doustnego insuliny bazalnej skutkuje wystarczającym wyrównaniem cukrzycy (zalecane wartości glikemii na czczo 100 mg% i odsetek HbA1c poniżej 7%). Nasuwa to podejrzenie występowania hiperglikemii poposiłkowej. Należy wtedy rozważyć wprowadzenie do terapii insuliny krótko i szybko działającej, najlepiej analogu. Może to być właśnie glulizyna – analog insuliny ludzkiej. Jest to działanie konieczne, ponieważ hiperglikemie poposiłkowe stanowią niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Dodatkowe wstrzyknięcie insuliny szybko działającej ułatwia osiągnięcie zalecanego docelowego poziomu HbA1c <7%. W pierwszym etapie metody basal plus analog jest wstrzykiwany przed głównym posiłkiem, powodującym największy przyrost glikemii w ciągu dnia. W Polsce najczęściej jest to obiad. Następnie w miarę potrzeby zaleca się podawanie analogu krótko działającego przed każdym posiłkiem. W ten sposób wprowadza się metodę basal-bolus z użyciem glulizyny, co pozwala osiągnąć ścisłą kontrolę glikemii, określaną odsetkiem HbA1c oraz poziomami glikemii na czczo i po posiłku, przy nieznacznej zmianie masy ciała. Udowodniono, że leczenie tą metodą jest bezpieczne i skuteczne [10].
Glargina plus glulizyna w leczeniu cukrzycy typu 1
Leczenie insuliną w schemacie basal-bolus jest zazwyczaj niezbędne w cukrzycy typu 1. Jest to warunek osiągnięcia dobrej kontroli metabolicznej u większości chorych. Wykazano, że bezpieczeństwo stosowania glarginy i glulizyny w schemacie basal-bolus jest podobne jak łączonego leczenia insuliną lispro i glarginą, a stopień kontroli metabolicznej jest w obu przypadkach podobny [11].
Dawkowanie glulizyny
Dawka dla danego chorego powinna być dobierana na podstawie wyników samodzielnych pomiarów glikemii, dokonywanych w 2 godziny po posiłku. Wartości docelowe powinny wynosić <7 mmol/l (<135 mg%). Dążąc do osiągnięcia tego celu należy starannie unikać hipoglikemii [12].
Czas podania insuliny w porze posiłku
W celu najbardziej skutecznej kontroli glikemii poposiłkowej glulizynę najlepiej podawać bezpośrednio przed posiłkami. Jednakże 12-tygodniowe badanie z udziałem chorych na cukrzycę typu 1 wykazało, że wstrzykiwanie glulizyny po posiłku również daje dobrą i skuteczną kontrolę. Pozwala to zarówno chorym, jak i lekarzom, na większą elastyczność przy ustalaniu indywidualnego schematu leczenia [12].
Glulizyna w ciągłym wlewie podskórnym
Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność tej metody podawania preparatu. Należy przypomnieć, że w pompie można podawać tylko jedną insulinę. Nie można mieszać poszczególnych typów insulin.Podsumowanie
U chorych ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 pomimo maksymalnych dawek leków doustnych i leczenia niefarmakologicznego konieczne jest zastosowanie insuliny. Wielu pacjentów obawia się insulinoterapii, zwłaszcza intensywnej. Boją się bólu i napadów niedocukrzeń. Praktyka kliniczna wskazuje, że chorzy chętniej akceptują rozpoczęcie leczenia insuliną, kiedy pierwszy krok polega na dodaniu do dotychczasowego leczenia lekami doustnymi analogów długo działających, najlepiej przed udaniem się na spoczynek, co zapewnia podstawowy poziom insulinemii, zazwyczaj bez ryzyka hipoglikemii. W przypadku niezadowalającej kontroli metabolicznej należy intensyfikować insulinoterapię przez dodanie szybko działającego analogu insuliny. Dotychczasowe dane kliniczne wskazują, że stopniowe rozszerzanie insulinoterapii jest łatwiej akceptowaną przez chorych na cukrzycę typu 2 formą leczenia niż gwałtowne przejście na schemat basal-bolus [13]. Korzyści wynikające z zastosowania w insulinoterapii glulizyny przedstawiono w tabeli 1.
Piśmiennictwo
1. Becker R.H.: Insulin glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity. Diabetes Technology and Therapeutics 2007;9:109-21
2. American Diabetic Assotiation: Standards of medical Care of diabetes. Diabetes Care 2004;27:S15-S35.
3. Owens D.R., Zinman B., Bolli G.B.: Insulins today and beyond. Lancet 2001;358:739-46
4. Garg S., Rosenstock J., Ways K.: Optimized basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine. Endocr. Pract. 2005;11(2):145
5. Fung M.: New treatment and treatment philosophy for diabetes. British Columbia Medical Journal 2004;46:451-6
6. Becker R., Frick A.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glulisine. Clin. Pharmacokinet. 2008;47(1):7-20
7. Dailay G.: Rapid acting insulin glulisine : a new tool for post prandial glucose control. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2006;1:469-78
8. Bonora E., Calkaterra F., Lombardi S. et al.: Plasma glucose level s troughaut the dayand HbA1c interrlationshipsim type 2 diabetes implications for treatment and monitoringof metabolic control. Diabetes Care 2001;24:2023-9
9. Yki-Jarvinen H., Dressler A., Ziemen M.: Less nocturnal hypoglicemia and better post dinner glucose control with bedtime insulin glargine compard with NPH insulin diuring insulin combinatio terapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1130-6
10. Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K.: Insuline glulisine provides improved glycemic control in Patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2363-8
11. Dreyer M., Prager R., Robinson A., Busch K. et al.: Efficacy and safety of insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm. Metab. Res. 2005;37(11):702-7
12. Garg S., Rosenstock J., Ways K.: Efficacy and safety of post meal insulin glulisine compared with premeal regular human insulin in a basal-bolus regimen with insulin glargine Diabetes 2004;52 suppl 2
13. Rosenstock J.: Insulin strategies in type 2 diabetes. Chapter 24. www.endotext.com. November 20, 2004
