Insulinooporność a zespół policystycznych jajników
Insulinooporność, definiowana jako stan nieprawidłowej odpowiedzi tkanek obwodowych na działanie insuliny w odniesieniu do metabolizmu węglowodanów, białek i lipidów, jest czynnikiem patogenetycznym wielu chorób. Zalicza się do nich między innymi otyłość, cukrzycę typu 2, cukrzycę ciążową, choroby układu sercowo‑naczyniowego, jak również zespół policystycznych jajników.
Zespół policystycznych jajników
Zespół policystycznych jajników (PCOS, ang. polycystic ovary syndrome) jest chorobą endokrynologiczną, łączącą w sobie objawy hiperandrogenizmu z przewlekłym brakiem jajeczkowania, co prowadzi w konsekwencji do zaburzeń owulacji i niepłodności. Heterogenność tej jednostki chorobowej pod względem klinicznym, hormonalnym i metabolicznym, powoduje trudności w jej dokładnym zdefiniowaniu [3]. Obecnie, zgodnie z ustaleniami w 2003 roku na konferencji w Rotterdamie, PCOS określono jako zespół dysfunkcji jajników, a podstawę rozpoznania stanowi występowanie dwóch z trzech kryteriów (tabela 1).
Istotną zmianą w porównaniu do poprzednich kryteriów było wprowadzenie obrazu jajnika policystycznego, określanego przy pomocy badania ultrasonograficznego. Konieczne jest również wykluczenie innych przyczyn występowania hiperandrogenizmu, takich jak: guzy wydzielające androgeny, nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy, zespół Cushinga, hiperprolaktynemia [36]. Podczas konferencji zwrócono szczególną uwagę na zaburzenia metabolizmu glukozy, insulinooporność oraz hiperinsulinemię, które często towarzyszą PCOS.
Cechy kliniczne pacjentek z PCOS
PCOS jest najczęstszym schorzeniem endokrynologicznym u kobiet w wieku rozrodczym. Częstość występowania, w zależności od różnych źródeł oraz od przyjętych kryteriów rozpoznania, waha się od 4 do około 15% [18, 19]. Mimo że PCOS jest jedną z najczęściej występujących endokrynopatii u kobiet w wieku rozrodczym, przyczyny występowania zespołu nie zostały do tej pory całkowicie wyjaśnione. W etiopatogenezie schorzenia bierze się pod uwagę czynniki genetyczne, hormonalne, jak i środowiskowe. Dyskutuje się również na temat roli defektów wewnętrznych w samym jajniku oraz udziału czynników auto- i parakrynnych.
W PCOS nie ma jednego dominującego objawu klinicznego. U poszczególnych pacjentek na pierwszy plan będą się wysuwać odmienne objawy chorobowe. Wśród nastolatek mogą zwrócić uwagę rzadkie lub nieregularne krwawienia miesięczne oraz trądzik, które są częstym objawem wieku dojrzewania. Jednym z najwcześniejszych objawów hiperandrogenizmu jajnikowego jest przedwczesne pubarche, przed 8 rokiem życia. PCOS jest najczęstszą przyczyną (70%) bezpłodności [15]. Poza tym powoduje wtórny, rzadziej pierwotny, brak miesiączki, rzadkie i skąpe miesiączki lub przedłużające się krwawienia maciczne mogące doprowadzić do anemii. Interesujące jest, że u około 20% kobiet z PCOS cykle miesięczne są prawidłowe [12, 34]. Z PCOS mają związek również liczne powikłania ciąży wynikające z podwyższonego poziomu LH czy niedoboru progesteronu. Do powikłań tych można zaliczyć: poronienia, przedwczesne porody, zgony wewnątrzmaciczne, rzucawkę porodową, cukrzycę ciążową [9].
U wielu kobiet z PCOS cechy hiperandrogenizmu są wiodącymi objawami. Powodują one typowe zmiany skórne, takie jak: hirsutyzm, trądzik i łysienie androgenowe, które stanowią niejednokrotnie przyczynę pogorszenia jakości życia i zaburzeń natury psychologicznej. Hirsutyzm może dotyczyć aż 72% kobiet z PCOS [2]. Otyłość, określana jako BMI >25 kg/m², dotyczy 35–50% pacjentek z PCOS [5]. Charakteryzuje się androidalnym typem rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, czego wyrazem jest podwyższony powyżej 0,8 wskaźnik WHR (wskaźnik talia‑biodra). Otyłość trzewna jest czynnikiem ryzyka hiperinsulinemii oraz insulinooporności. W badaniach własnych wykazano, że insulinooporność dotyczy zarówno otyłych, jak i szczupłych pacjentek z PCOS [20, 21]. U otyłych kobiet z PCOS można stwierdzić rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans), co świadczy o insulinooporności komórkowej [10]. Jest to objaw skórny – skóra jest scieńczała, hiperpigmentowana, nadmiernie zrogowaciała. Zmiany występują głównie w okolicach karku, dołów pachowych oraz pachwin.
Odległymi skutkami insulinoporności u kobiet z PCOS są powikłania metaboliczne, takie jak upośledzona tolerancja glukozy (UTG), cukrzyca typu 2 oraz choroby układu krążenia [23]. Szacuje się, że insulinooporność występuje u 50–70% kobiet z PCOS, zarówno otyłych, jak i szczupłych. Ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 jest 5–10 razy większe u kobiet z PCOS w stosunku do populacji kobiet zdrowych [30]. Według różnych danych częstość występowania UTG w grupie otyłych chorych waha się od 30–40%, zaś ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 określane jest na około 10–15% [22, 23]. Ważnym zagadnieniem jest także zwiększone ryzyko cukrzycy ciążowej u kobiet z PCOS. Wykazano, że u kobiet z PCOS, ryzyko rozwoju cukrzycy w czasie ciąży jest około 2,4 raza większe w stosunku do populacji kobiet bez PCOS [25]. U kobiet z PCOS, w odniesieniu do populacji ogólnej, częściej stwierdza się podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów, przy obniżonym stężeniu cholesterolu frakcji HDL [24, 35]. Nadciśnienie tętnicze, którego patogeneza jest związana z nieprawidłowym aterogennym profilem lipidowym oraz insulinoopornością, występuje u około 12% pacjentek z PCOS w wieku rozrodczym [4]. Nadciśnienie tętnicze występuje również istotnie częściej u kobiet w okresie menopauzy: u 39% kobiet z PCOS w porównaniu do 11% w grupie kontrolnej [11].
Wiele badań potwierdza wpływ PCOS na rozwój chorób układu krążenia. Wykazano, że u chorych na PCOS w okresie menopauzy 7,4‑krotnie większe jest ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca powikłanej zawałem serca [37]. Z kolei retrospektywne, obejmujące 20 lat, badanie pacjentek w średnim wieku z PCOS w Wielkiej Brytanii, nie udowodniło częstszego występowania i wyższej śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca, natomiast stwierdzono częstsze występowanie udarów mózgu w tej grupie pacjentek, w porównaniu do grupy kontrolnej [38].
Rola insuliny w patogenezie PCOS
Związek pomiędzy zaburzeniami gospodarki węglowodanowej a hiperandrogenizmem po raz pierwszy został opisany w 1921 roku przez Acharda i Thiersa, którzy określili go jako „cukrzycę kobiet brodatych” (diabète des femmes à barbe) [1]. Od raportu Burghena i wsp. [7] w 1980 roku, który wykazał związek między PCOS a hiperinsulinemią, stało się jasne, że opisywany zespół oprócz zaburzeń płodności, charakteryzują również powikłania metaboliczne. Zwraca uwagę fakt, że również w rzadkich genetycznych zespołach insulinooporności, spowodowanych mutacjami w obrębie receptora insulinowego czy występowaniem przeciwciał przeciwko receptorowi insulinowemu, obserwuje się objawy hiperandrogenizmu. Należą do nich zespół lipoatrofii, leprechaunism, zespół Rabsona‑Mendenhalla, zespoły insulinooporności typu A i B [14].
W ostatnich latach można znaleźć wiele doniesień na temat badań dotyczących udziału insuliny oraz insulinooporności w patogenezie PCOS. Komórkowy i molekularny mechanizm insulinooporności w PCOS jest złożony. Badania prowadzone na adipocytach pacjentek z PCOS wskazują na zaburzenia przekaźnictwa postreceptorowego po połączeniu się insuliny ze swoistym receptorem [14]. Zaburzenie to prowadzi do nadmiernej aktywacji kinazy serynowej, powodując autofosforylację reszt serynowych substratu insulinowego‑1 (IRS‑1), co w konsekwencji hamuje fosforylację reszt tyrozynowych odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie receptora insulinowego. Podobne wyniki uzyskano w badaniach prowadzonych na miocytach oraz fibroblastach skóry pacjentek z PCOS [13]. Upośledzone działanie insuliny w PCOS dotyczy głównie wpływu na transport glukozy oraz lipolizę.
Ciekawy wydaje się również fakt, że zaburzenia w przekaźnictwie receptorowym nie korelują z BMI, czyli występują niezależnie i u otyłych, i u szczupłych kobiet [13]. Uważa się, że mechanizm zaburzenia przekaźnictwa postreceptorowego mogą nasilać wolne kwasy tłuszczowe oraz cytokiny, które powodują aktywację kinazy serynowej lub jest to związane z innymi defektami genetycznymi.
Analizując badania dotyczące regulacji steroidogenezy, wykazano, że w etiopatogenezie PCOS może mieć znaczenie zwiększona aktywność cytochromu P450c17α wpływającego na wzrost produkcji androgenów. Carey i wsp. [8] opisali rodzinne współistnienie PCOS u kobiet, w rodzinach, w których występowało przedwczesne łysienie u mężczyzn. Obie cechy były związane z genem CYP 17 kodującym cytochrom P450c17α. Mutacje zachodzące w obrębie genu prowadzą do nadmiernej aktywności kinazy serynowej oraz do fosforylacji seryny w systemie cytochromu P450c17α. Fosforylacja seryny zwiększa następnie aktywność enzymów 17,20‑liazy, 17α‑hydroksylazy i aromatazy, biorących udział w steroidogenezie. Zhang i wsp. wykazali, że pojedynczy defekt genetyczny, prowadzący do zwiększonej aktywności kinazy serynowej, może spowodować zarówno insulinooporność, jak też nadmierną produkcję androgenów przez jajnik. Fosforylacja seryny w receptorze insulinowym upośledza jego funkcję, a fosforylacja seryny w systemie cytochromu P450c17α w jajniku, zwiększa aktywność 17,20‑liazy – enzymu decydującego o produkcji androgenów [17].
Oporność komórkowa na insulinę prowadzi do wyrównawczej hiperinsulinemii, która wydaje się odgrywać główną rolę w powstawaniu hiperandrogenizmu u kobiet z PCOS. Jak wiadomo PCOS cechuje zaburzone wydzielanie gonadotropin, polegające na zwiększonej częstości sekrecji GnRH, które powoduje następnie zwiększenie zarówno częstości, jak i amplitudy pulsów LH. Podwyższone stężenie LH w surowicy nasila produkcję androgenów w komórkach tekalnych jajnika, które nie ulegają aromatyzacji w komórkach ziarnistych z powodu zatrzymania rozwoju pęcherzyków jajnikowych, co wynika z niskich cyklicznych poziomów FSH. Tworzy się w ten sposób „błędne koło chorobowe”. Przyczyny zaburzonej sekrecji GnRH są nieznane. Rozważa się wpływ insuliny polegający na zwiększeniu wrażliwości gonadotropinowej przysadki na działanie GnRH. Dowody na takie działanie insuliny pochodzą z badań prowadzonych in vitro [32]. Jest to jeden z mechanizmów tłumaczących wpływ insuliny na sekrecję androgenów przez komórki tekalne jajnika.
U pacjentek z PCOS obserwuje się niższe stężenia w surowicy globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone binding globulin) [28, 29]. Obniżony poziom SHBG wiąże się zatem z nadmiarem czynnego biologicznie testosteronu. Podkreśla się kluczową rolę otyłości oraz insulinooporności w zaburzeniach prowadzących do obniżenia stężenia SHBG. Udowodniono, że zwiększone stężenie insuliny hamuje wątrobową produkcję SHBG [28].
Ponadto, klinicznym objawem insulinooporności jest wzmożony wzrost komórek podstawnych skóry, powodujący objawy określane jako rogowacenie czarne (acanthosis nigricans).
Leki poprawiające wrażliwość na insulinę u pacjentek z PCOS
Od wielu lat prowadzone są badania dotyczące stosowania leków poprawiających wrażliwość na insulinę u pacjentek z PCOS. Oprócz korzystnego wpływu metabolicznego, wykazano, że postępowanie terapeutyczne (dieta ubogokaloryczna, stosowanie leków poprawiających wrażliwość na insulinę) reguluje rytm krwawień miesięcznych, wpływa korzystnie na częstość owulacji. Najczęściej stosowanym lekiem w grupie pacjentek z PCOS jest metformina. Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów. Mechanizm jej działania polega na hamowaniu produkcji glukozy przez wątrobę, na zwiększeniu wychwytu i zużycia glukozy przez tkanki obwodowe – głównie mięśnie, jak również na hamowaniu lipolizy w tkance tłuszczowej. Korzystnym jej działaniem jest też ochronny wpływ na śródbłonek naczyniowy. W przeprowadzonym przez Pasquali i wsp. badaniu stwierdzono, że stosowanie diety wraz z metforminą spowodowało istotną poprawę insulinowrażliwości i stężeń cholesterolu, regulację cykli miesięcznych oraz ograniczyło hirsutyzm [31]. Z obserwacji klinicznych wynika ponadto, że skojarzenie leczenia metforminą z cytrynianem klomifenu zwiększa częstość owulacji oraz liczbę ciąż [37]. U kobiet leczonych metforminą obserwuje się również redukcję masy ciała z równoczesnym obniżeniem stężenia leptyny, wzrostem stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz obniżeniem poziomu białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy [27].
Opublikowano wiele prac na temat badań z zastosowaniem metforminy. Bardzo ważnym opracowaniem dotyczącym skuteczności metforminy w PCOS jest metaanaliza 13 randomizowanych badań, przedstawiona w bazie Cochrane z 2003 roku [26]. Analiza dotyczyła 543 pacjentek z PCOS. Badano skuteczność metforminy w porównaniu z placebo lub innym lekiem indukującym owulację. Jako główne efekty terapeutyczne oceniano częstość owulacji i ciąż. Ocenie poddano również kliniczne i biochemiczne cechy PCOS. U pacjentek z PCOS przyjmujących metforminę prawdopodobieństwo występowania owulacji było 3,88‑krotnie większe w porównaniu z placebo (owulację stwierdzono u 46% pacjentek leczonych metforminą i 24% otrzymujących placebo). Natomiast w grupie chorych przyjmujących metforminę z klomifenem prawdopodobieństwo występowania owulacji było 4,41-krotnie większe w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie klomifen (owulację stwierdzono u 76% pacjentek leczonych metforminą z klomifenem i 42% otrzymujących sam klomifen) [26].
W oparciu o analizę 3 badań randomizowanych stwierdzono również większy odsetek ciąż u chorych przyjmujących metforminę z klomifenem w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie klomifen (prawdopodobieństwo zajścia w ciążę ponad 4‑krotnie większe) [26]. Następnie analizowano wpływ leczenia metforminą na masę ciała, WHR, ciśnienie tętnicze i inne parametry biochemiczne. Wykazano korzystny wpływ metforminy, polegający na obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi, stężenia cholesterolu frakcji LDL oraz insuliny na czczo. Co ciekawe, efekt ten był niezależny od wpływu na masę ciała, ponieważ nie stwierdzono większej redukcji masy ciała u pacjentek leczonych metforminą [26].
Poza metforminą w leczeniu PCOS stosuje się również tiazolidinediony, które zwiększają wychwyt glukozy w tkance tłuszczowej i mięśniach, poprawiając w ten sposób insulinowrażliwość. Stosując terapię z użyciem rosiglitazonu w grupie otyłych kobiet z PCOS, wykazano znamienne zmniejszenie insulinooporności, spadek stężenia testosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) oraz wzrost stężenia białka SHBG. Uzyskano też powrót rytmu krwawień miesięcznych [33]. Badania z użyciem pioglitazonu wykazały również korzystny wpływ na obniżenie insulinooporności, hiperandrogenizmu oraz wzrost częstości owulacji wśród kobiet z PCOS [6].
Badania pacjentek z PCOS przeprowadzono też z orlistatem, inhibitorem lipazy jelitowej, lekiem powodującym obniżenie wchłaniania tłuszczu zawartego w produktach pokarmowych. Wykazano w nich między innymi znamienny spadek masy ciała oraz spadek stężeń testosteronu całkowitego [16].
Podsumowanie
PCOS jest uznawany za główną przyczynę niepłodności kobiet w wieku rozrodczym. W ostatnich latach coraz częściej zwraca się uwagę na znaczenie rozpoznawania PCOS nie tylko w diagnostyce niepłodności, ale również z punktu widzenia wielu powikłań metabolicznych, które występują w przebiegu tej endokrynopatii. Upośledzona wrażliwość na insulinę stanowi też kluczowy czynnik rozwoju nieprawidłowej tolerancji glukozy, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, otyłości centralnej. Zaburzenia te stanowią elementy składowe zespołu metabolicznego, który jest czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu krążenia.
Potwierdzeniem tezy, że insulinooporność i hiperinsulinemia odgrywają ważną rolę w patogenezie PCOS, jest fakt poprawy objawów klinicznych oraz płodności po zastosowaniu terapii zwiększającej wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę.
Piśmiennictwo
1. Achard C., Thiers J. La virilisme pilaire et son association a l’insuffisance glycolytique (diabètes des femmes à barbe). Bull. Acad. Natl. Med. 1921;86:51‑64
2. Azziz R., Sanchez L.A., Knochenhauer E.S. at al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89:453‑462
3. Azziz R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:781‑785
4. Ben Salem HachmiL., Ben Salem Hachmi S.,Bouzid C.et al. Hypertension in polycystic ovary syndrome. Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 2006;99:687‑90
5. Bergman R. N., Finegood D.T. Assessment of insulin sensitivity in vivo. Endocrinol. Rev. 1985;6:45‑86
6. Brettenthaler N., de Geyter Ch., Huber P.R. et al. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89:3835‑3840
7. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hiperinsulinism in polycystic ovarian disease. Clin. Endocrinol. Metab. 1980;50:113‑6
8. Carey A.H., Waterworth D., Patel K. et al. Polycystic ovary and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. Hum. Mol. Genet. 1994;3:1873‑6
9. Carmina E., Lobo R.A. Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbility in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999;84:1897‑9
10. Charnvises K., Weerakiet S., Tingthanatikul Y. et al. Acanthosis nigricans: clinical predictor of abnormal glucose tolerance in Asian women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2005; 21:161‑4
11. Dahlgren E., Janson P.O., Johansson S. et al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1992;71:599‑604
12. Dewailly D., Catteau-Jouard S., Reyss A.C. at al. Oligoanovulation with polycystic ovaries but not overt hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:3922‑3927
13. Dunaif A., Xia J., Book C. B. et al. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Invest. 1995;96:801‑810
14. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: Mechanism and implications for pathogenesis. Endocrine. Rev. 1997;18:774‑800
15. Hamilton-Fairley D., Taylor A. An ovulation. BMJ. 2003;327:546‑9
16. Jayagopal V., Klipatrick S., Holding. S. et al. Orlistat is as beneficial as metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:729-733
17. Kahsar-Miller M.D., Nixon C., Boots L.R. et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCO) in first-degree relatives of patients with PCOS. Fertil. Steril. 2001;75:53-58
18. Knochenhauer E.S., Key T.J., Kahsar-Miller M. et al. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83:3078‑3082
19. Koivunen R., Laatikainen T., Tomas C. et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in healthy women. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1999;78:137‑41
20. Kowalska I., Strączkowski M., Nikołajuk A., Adamska A., Karczewska‑Kupczewska M., Otziomek E., Wołczyński S., Górska M. Serum visfatin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction. 2007;221824‑1829
21. Kowalska I., Fernandez-Real J.M., Strączkowski M., Kozłowska A., Adamska A., Ortega F., Nikołajuk A., Karczewska-Kupczewska M., Wołczyński S., Górska M. Insulin resistance is associated with decreased circulating mannan-binding lectin concentrations women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 2008;31:DOI 10.2337/dc07‑1872
22. Legro R.S., Gnatuk C.L., Kunselman A.R. et al. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:3236‑42
23. Legro R.S., Kunselman A.R., Dodson W.C. et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999;84:165‑9
24. Legro R.S., Kunselman A.R., Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am. J. Med. 2001;111:607‑13
25. Lo J.C., Feigenbaum S.L., Escobar G.J. et al. Increased prevalence of gestational diabetes mellitus among women with diagnosed polycystic ovary syndrome. Diabetes care. 2006;29:1915‑1917
26. Lord J.M., Flight I.H.K., Norman R.J. Insulin-sesitizing drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D‑chiro‑inositol) for polycystic ovary syndrome. Crochane Database Syst. Rev. 2003;3:CD003053
27. Morin-Papunen L., Rautio K. et al. Metformin reduces serum c-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;88:4649‑4661
28. Morin-Papunen L.C., Vauhkonen I., Koivunen R.M. at al. Insulin sensitivity, insulin secretion, and metabolic and hormonal parameters in healthy women and women with polycystic ovarian syndrome. Hum. Reprod. 2000;15:1266‑1274
29. Olszanecka-Glinianowicz M., Banaś M., Zahorska-Markiewicz B. et al. Ocena profilu hormonalnego otyłych kobiet bez chorób towarzyszących i otyłych kobiet z zespołem policystycznych jajników. Endokrynologia Polska. 2004;55:49‑55
30. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. Fertil. Steril. 2002;77:1095‑105
31. Pasquali R., Gambineri A., Biscotti D. et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85:2767‑2774
32. Poretsky L., Cataldo N.A., Rosenwaks Z. et al. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease. Endocr. Rev. 1999;20:535‑582
33. Sepilian V., Nagamani M. Effects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:60-65
34. Sheehan M.T. Polycystic ovarian syndrome: diagnosis and management. Clin. Med. Res. 2004;2:13-27
35. Talbott E., Clerici A., Berga S.L. et al. Adverse lipid and coronary heart disease risk profiles in young women with polycystic ovary syndrome: results of a case-control study. J. Clin. Epidemiol. 1998;51:415‑22
36. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod. 2004;19:41‑7
37. Vandermolen D.T., Ratts V.S., Evans W.S. et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate with clomiphene citrate in patiens with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citratealone. Fertil. Steril. 2001;75:310‑315
38. Wild S., Pierpoint T., McKeigue P. et al. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study. Clin. Endocrinol. 2000;52:595‑600
