Jak wykorzystać efekt inkretynowy w leczeniu cukrzycy?
Endogenne inkretyny. Inhibitory dipeptydylopeptydazy IV
Pomimo dużej liczby leków doustnych stosowanych w mono- i politerapii, kontrola glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest nadal niezadowalająca. Wiele leków doustnych sprzyja przyrostowi masy ciała, nasileniu hiperinsulinemii czy wystąpieniu objawów hipoglikemii. Z kolei stosowania insulinoterapii często nie akceptują pacjenci, ze względu na konieczność wykonywania iniekcji oraz zwiększenie ryzyka niedocukrzeń i intensyfikację prowadzenia samokontroli. Konieczność optymalizacji leczenia i osiągnięcia jak najlepszych wyników terapii powoduje, że stale poszukujemy nowych substancji, których działanie naśladuje procesy fizjologiczne zachodzące w organizmie ludzkim.
Już w latach 60. ubiegłego stulecia zauważono, że u zdrowych osób doustne podanie glukozy powoduje wydzielenie nawet trzykrotnie większej ilości insuliny w porównaniu z efektem wywołanym przez tę samą ilość glukozy podanej parenteralnie [1]. Nasilenie działania hipoglikemizującego zależne od wpływu hormonów uwalnianych przez komórki przewodu pokarmowego nazwano „efektem inkretynowym”. W późniejszych badaniach ustalono, że efekt ten koreluje pozytywnie z ilością spożytych węglowodanów [2]. Do hormonów inkretynowych zalicza się GIP (ang. glucose‑dependent insulinotropic polypeptide, glukozozależny peptyd insulinotropowy) oraz GLP-1 (ang. glucagon-like peptide-1, glukagonopodobny peptyd 1). GIP wydzielany jest przez komórki K zlokalizowane w obrębie jelita cienkiego, zwłaszcza w dwunastnicy, GLP-1 zaś produkowany jest w komórkach L dolnego odcinka przewodu pokarmowego [3]. Obie inkretyny wydzielane są w odpowiedzi na bodziec pokarmowy i powodują zwiększenie wydzielania insuliny zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2 [4]. U pacjentów z cukrzycą typu 2 dochodzi jednak do zmniejszenia wydzielania GLP-1 przy zachowanej sekrecji GIP, co powoduje upośledzenie wydzielania insuliny w okresie postprandialnym [5]. W badaniach doświadczalnych wykazano że GLP-1 w przeciwieństwie do GIP, oprócz działania nasilającego wydzielanie insuliny, powoduje również zahamowanie wydzielania glukagonu przez komórki α trzustki, zarówno bezpośrednio, poprzez wpływ na receptor dla GLP-1 na komórkach α, jak i pośrednio poprzez działanie parakrynne substancji uwalnianych przez komórki β i [6]. Zahamowanie uwalniania glukagonu pod wpływem GLP-1 nasila efekt hipoglikemizujący. Co ciekawe, w przeciwieństwie do leków powodujących hiperinsulinemię, efekt hipoglikemizujący GLP-1 obserwuje się tylko przy prawidłowym lub podwyższonym poziomie glukozy we krwi [7]. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest więc znacznie niższe. W badaniach doświadczalnych wykazano, że GLP-1 korzystnie wpływa na masę komórek β, zarówno poprzez nasilenie proliferacji, jak i ograniczenie ich apoptozy [8]. Korzystne działanie GLP-1 na profil glikemii związane jest z wpływem tej substancji na przewód pokarmowy, przejawiającym się wolniejszym opróżnianiem żołądka, zwiększeniem napięcia odźwiernika i spowolnieniem perystaltyki jelita cienkiego, co w rezultacie powoduje przyjmowanie mniejszych porcji pożywienia i przyspiesza odczuwanie sytości [9,10]. GLP-1 wykazuje również bezpośrednie, ośrodkowe działanie anorektyczne [9]. U pacjentów leczonych analogami GLP-1 stwierdza się korzystną redukcję masy ciała, ale leki te niestety również wywołują działania niepożądane (nudności i wymioty), które w zależności od badania stwierdzano u 36 do 51% pacjentów [9]. Oprócz pożądanej u pacjentów z cukrzycą typu 2 redukcji masy ciała, wykazano także korzystne działanie GLP-1 na ciśnienie tętnicze krwi oraz poziom triglicerydów [8]. Zarówno u ludzi, jak i u zwierząt nie wykazano wpływu GIP na motorykę przewodu pokarmowego ani na ośrodkowy układ nerwowy [10].
Inaktywacja obu hormonów zachodzi przy udziale enzymu, proteazy serynowej – dipeptydylopeptydazy IV (DPP-IV) [11]. Rozpad GLP-1 oraz GIP zachodzi bardzo szybko, niemalże bezpośrednio po ich sekrecji, co stanowi znaczne ograniczenie stosowania czystych hormonów inkretynowych w terapii cukrzycy. Leki blokujące aktywność enzymu powodują zwiększenie stężenia endogennych inkretyn poprzez blokowanie ich rozpadu przez DPP-IV [12]. W terapii wykorzystywane są dziś dwie substancje: sitagliptyna i wildagliptyna. Obydwa leki podawane są doustnie i wykazują działanie hipoglikemizujące, obniżają zwłaszcza glikemię postprandialną, ale także glikemię na czczo [15]. Oba leki mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z lekami doustnymi (metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, tiazolidynodionami) [8,13]. Wykazano, że metformina zastosowana w terapii skojarzonej z sitagliptyną wykazuje działanie addycyjne [14]. Działanie inhibitorów DPP-IV nie jest równoważne z egzogennym podaniem inkretyn. Jak wspomniano, u pacjentów z cukrzycą typu 2 dochodzi do zmniejszenia wydzielania GLP-1, przy czym dodatkowo stężenie GLP-1 nie wykazuje liniowej zależności od stopnia zahamowania DPP-IV [15]. Stosowanie inhibitorów DPP-IV związane jest z niewielkim ryzykiem wystąpienia hipoglikemii na czczo i pomiędzy posiłkami. Spowodowane jest to wydzielaniem GIP i GLP-1 po posiłkach oraz wpływem inhibitorów DPP-IV jedynie na stężenia fizjologiczne inkretyn [15]. Ryzyko niedocukrzeń wzrasta nieznacznie w przypadku stosowania inhibitorów DPP-IV w terapii skojarzonej [16]. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas terapii inhibitorami DPP-IV są przykre objawy pochodzące z przewodu pokarmowego, takie jak: bóle brzucha, nudności, wymioty czy biegunki [17‑19]. Wśród innych działań niepożądanych również stwierdzano występowanie infekcji górnych dróg oddechowych, zwłaszcza w nosogardzieli, infekcje dróg moczowych, bóle głowy, obrzęki obwodowe, bóle stawowe i bóle kończyn. Jednakże w większości badań klinicznych częstość występowania powyższych objawów była zbliżona lub nieznacznie większa w grupie leczonej inhibitorem DPP-IV w porównaniu z otrzymującą placebo [18,19]. W większości badań klinicznych nie wykazano wpływu inhibitorów DPP-IV na masę ciała [18]. Sitagliptyna jest pierwszym inhibitorem DPP-IV stosowanym w lecznictwie. Szacuje się, że jej zastosowanie powoduje zmniejszenie poziomu HbA1c o około 0,6‑0,8% [15]. Podana w jednorazowej dawce wchłania się z przewodu pokarmowego w sposób niezależny od rodzaju spożytego posiłku. Sitagliptyna w niewielkim stopniu metabolizowana jest w wątrobie, głównie przy udziale cytochromu CYP 3A4, a także CYP 2C8 i wydalana z moczem, a w pozostałej części z kałem [19]. Dawką rekomendowaną jest 100 mg leku stosowanego w monoterapii lub leczeniu skojarzonym [22]. Okres półtrwania leku wynosi około 12,4 godziny. W przypadku niewydolności nerek zaleca się redukcję dawki do 50 mg (przy GFR 30‑50 ml/min) i 25 mg (gdy GFR poniżej 30 /min) przyjmowanej raz dziennie [22,20]. Badania kliniczne z wykorzystaniem innego inhibitora DPP-IV – wildagliptyny zostały rozpoczęte później. W badaniach trzeciej fazy wykazano, że wildagliptyna w dawkach 25‑100 mg/dobę, stosowana zarówno w mono‑ jak i politerapii może obniżać poziom HbA1c o ok. 0,8‑1% [21]. Nieco lepszy efekt hipoglikemizujący pod postacią redukcji HbA1c o 1,7‑1,9% osiągano stosując wildagliptynę w połączeniu z pioglitazonem [24]. W badaniach Serra i wsp. podawanie wildagliptyny z pochodną sulfonylomocznika i lekiem z grupy tiazolidynodionów było dobrze tolerowane i nie zaobserwowano wzajemnego wpływu na farmakokinetykę stosowanych leków [22].
Inhibitory DPP-IV, ze względu na akceptowalną drogę podawania, niskie ryzyko hipoglikemii, niewiele objawów niepożądanych oraz możliwość stosowania z innymi lekami hipoglikemizującymi stanowią ciekawą i obiecującą alternatywę w leczeniu cukrzycy typu 2. Niemniej jednak wydaje się, że stosowanie tej grupy leków wymaga dalszych badań.
Piśmiennictwo
1. Holst J.J., Vilsbøll T., Deacon C.F.: The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol. Cell. Endocrinol. 2008: doi:10.1016/j. mce.2008.08.012
2. Nauck M.A., Homberger E., Siegel E.G., Allen R.C., Eaton R.P., Ebert R., Creutzfeldt W.: Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C‑peptide responses. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986;63:492‑498
3. Gautier J.F., Fetita S., Sobngwi E., Salaün‑Martin C.: Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31:233‑242
4. Holst J.J., Gromada J.: Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287(2):E199‑206
5. Vilsbøll T., Krarup T., Sonne J., Madsbad S., Vølund A., Juul A.G., Holst J.J.: Incretin secretion in relation to meal size and body weight in healthy subjects and people with type 1 and type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;88(6):2706‑2713
6. de Heer J., Rasmussen C., Coy D.H., Holst J.J.: Glucagon‑like peptide‑1, but not glucose‑dependent insulinotropic peptide, inhibits glucagon secretion via somatostatin (receptor subtype 2) in the perfused rat pancreas. Diabetologia. 2008: doi:10.1007/s00125‑008‑1149‑y
7. Gromada J., Holst J.J., Rorsman P.: Cellular regulation of islet hormone secretion by the incretin hormone glucagon‑like peptide 1. Pflugers Arch. 1998;435(5):583‑594.
8. Pratley R.E.: Overview of glucagon‑like peptide‑1 analogs and dipeptidyl peptidase‑4 inhibitors for type 2 diabetes. Medscape J. Med. 2008;10(7):171
9. Van Gaal L.F., Gutkin S.W., Nauck M.A.: Exploiting the antidiabetic properties of incretins to treat type 2 diabetes mellitus: glucagon‑like peptide 1 receptor agonists or insulin for patients with inadequate glycemic control? European Journal of Endocrinology 2008;158:773‑784
10. Heijboer A.C., Pijl H., Van den Hoek A.M., Havekes L.M., Romijn J.A., Corssmit E.P.: Gut‑brain axis: regulation of glucose metabolism. J. Neuroendocrinol. 2006;18(12):883‑894
11. Idris I., Donnelly R.: Dipeptidyl peptidase‑IV inhibitors: a major new class of oral antidiabetic drug. Diabetes Obes. Metab. 2007;9(2):153‑165
12. Lambeir A.M., Scharpé S., De Meester I.: DPP4 inhibitors for diabetes What next? Biochem Pharmacol. doi: 10.1016/j.bcp.2008.07.029
13. Hermansen K., Kipnes M., Luo E., Fanurik D., Khatami H., Stein P.: Sitagliptin Study 035 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes. Metab. 2007;9(5):733‑745
14. Reynolds J.K., Neumiller J.J., Campbell R.K. et al.: a combination product suitable for use in patients with Type 2 diabetes. Expert Opin. Investig. Drugs. 2008;17(10):1.559‑1565.
15. Rosenstock J., Brazg R., Andryuk P.J., Lu K., Stein P.: Sitagliptin Study 019 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24‑week, multicenter, randomized, double‑blind, placebo‑controlled, parallel‑group study. Ther. 2006;28(10):1556‑1568
16. Nauck M.A., Meininger G., Sheng D., Terranella L., Stein P.P.: Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double‑blind, non‑inferiority trial. Diabetes Obes. Metab. 2007;9(2):194‑205
17. Charbonnel B., Karasik A., Liu J., Wu M., Meininger G.: Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006;29(12):2638‑2643
18. Schweizer A., Couturier A., Foley J.E., Dejager S.: Comparison between wildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year in drug‑naive patients with type 2 diabetes. Diabet Med. 2007;24:955‑961
19. Zerilli T., Pyon E.Y.: Sitagliptin phosphate: a DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin. Ther. 2007;29(12):2614‑2634
20. Choy M., Lam S.: Sitagliptin: a novel drug for the treatment of type 2 diabetes. Cardiol. Rev. 2007;15(5):264‑271
21. Pratley R.E., Gilbert M.: Targeting Incretins in Type 2 Diabetes: Role of GLP-1 Receptor Agonists and DPP‑4 Inhibitors. Rev. Diabet Stud. 2008;5(2):73‑94
22. Serra D., He Y.L, Bullock J., Riviere G.J., Balez S., Schwartz S., Wang Y., Ligueros‑Saylan M., Jarugula V., Dole W.P.: Evaluation of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between the dipeptidyl peptidase IV inhibitor wildagliptin, glyburide and pioglitazone in patients with Type 2 diabetes. Int. J Clin. Pharmacol. Ther. 2008;46(7):349‑364
