Postępowanie z hiperglikemią w cukrzycy typu 2: uzgodniony algorytm rozpoczynania i dostosowania terapii
Komentarz do artykułu Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J., Holman R.R., Shervin R., Zinman B. „Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy” opublikowanego w Diabetes Care w sierpniu 2006 roku (tom 29, numer 8, str. 1963‑1972). Artykuł ukazał się również w polskim wydaniu Diabetes Care (2006; vol. 3, nr 4, str. 160).
Cukrzyca jest w dzisiejszych czasach na całym świecie coraz poważniejszym problemem zdrowotnym. Badania DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) i UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazały, że dążenie do uzyskania normoglikemii zmniejsza liczbę powikłań naczyniowych zarówno o typie mikro-, jak i makroangiopatii. Cele leczenia (w USA wartość HbA1c poniżej 7%, a w Europie poniżej 6,5%) uzyskiwane są zaledwie przez około jedną trzecią leczonych [1].
Znaczna grupa chorych z cukrzycą typu 2 jest leczona przez lekarzy POZ. Stąd tak ważną sprawą wydaje się utworzenie przejrzystego algorytmu leczenia cukrzycy typu 2. Taki algorytm powstał w 2006 roku w wyniku uzgodnień czołowych diabetologów amerykańskich i europejskich. Przedstawiamy go w omawianym artykule.
Wyniki dużych randomizowanych badań, DCCT i Stockholm Diabetes Intervention Study dotyczących cukrzycy typu 1 oraz UKPDS a także Kumamoto Study dotyczących cukrzycy typu 2, wskazują jakie cele powinny być osiągane, aby uniknąć rozwoju powikłań naczyniowych cukrzycy. Takim kompromisowym celem jest wartość HbA1c poniżej 7%. W tekście omawiającym algorytm wyraźnie mówi się o „indywidualizowanym” dążeniu do wartości zbliżonych do wyników u osób zdrowych.
Autorzy analizują różne grupy leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, oceniając siłę ich działania, objawy uboczne i koszt leczenia. Najbardziej efektywną i najmniej kosztowną metodą leczenia jest zmiana stylu życia prowadząca do redukcji masy ciała. Ma ona jednak pewne ograniczenia w przypadku otyłości olbrzymiej, współistnienia neuropatii czy też zaawansowanej choroby niedokrwiennej serca i niewydolności krążenia. Skuteczność tej metody jest też krótkotrwała, zaś leczenie farmakologiczne otyłości wiąże się z licznymi objawami ubocznymi i nie jest rekomendowane. Coraz częściej pisze się o korzyściach uzyskanych z leczenia bariatrycznego. Mimo występowania powikłań, ta metoda leczenia wpływa na wydłużenie życia chorych z otyłością olbrzymią [2].
Nowy algorytm słusznie proponuje, jednocześnie ze zmianą stylu życia, wprowadzenie farmakoterapii metforminą. Metformina jest lekiem bezpiecznym, skutecznym (obniża HbA1c o około 1,5%), nie powoduje hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Dane z ostatnich lat wskazujące, że lek ten działa poprzez aktywację AMPK (kinazy białkowej zależnej od AMP), głównego regulatora substratów energetycznych komórki, tłumaczą dodatkowe korzystne efekty tego leku, takie jak poprawa profilu lipidowego i pozytywne efekty naczyniowe [3]. W badaniu UKPDS wykazano, że w grupie pacjentów leczonych metforminą częstość zawałów serca była o 30% mniejsza, co również przemawia za tym lekiem [4].
Metformina, stosowana w pierwszym etapie leczenia, jest określana jako lek bezpieczny, nie powodujący niedocukrzeń i przyrostu masy ciała. W artykule nie wymienia się innych korzystnych działań metforminy, być może dlatego, że są one oceniane jedynie w badaniach doświadczalnych [3]. Problem wymaga dalszej analizy klinicznej.
Pochodne sulfonylomocznika zwyczajowo są nadal grupą leków najczęściej stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2. Zaletą leków z tej grupy jest niewielki koszt i skuteczność podobna do metforminy. Niestety ich stosowanie wiąże się też z działaniami niekorzystnymi, takimi jak przyrost masy ciała i epizody niedocukrzeń. Problem hipoglikemii jest szczególnie ważny w przypadku leczenia chorych w podeszłym wieku.
W omawianym przeglądzie wspomniano wyniki badań University Group Diabetes Program (UGDP) sugerujące, że u chorych leczonych pochodnymi sulfonylomocznika wzrasta ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego [5]. Pacjenci włączeni do tego badania byli jednak leczeni pochodną sulfonylomocznika starej generacji, tolbutamidem. W artykule pominięto nowe generacje pochodnych sulfonylomocznika i ich ewentualny wpływ na układ sercowo-naczyniowy [6]. Krótko omówiona jest również grupa glinidów, leków które mogą stanowić alternatywę dla pochodnych sulfonylomocznika, zwłaszcza w grupach pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, np. osób w podeszłym wieku. W Polsce leki te ze względu na wysoką cenę są rzadko stosowane. Minusem jest też konieczność trzykrotnego podawania w ciągu dnia.
Inhibitory α-glukozydazy hamują trawienie polisacharydów i zmniejszają glikemię poposiłkową. Badania wykazały, w grupach pacjentów leczonych tymi lekami, redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych [7]. Ich zaletą jest też bezpieczeństwo – nie powodują hipoglikemii oraz nie wpływają na masę ciała. Wadą natomiast są częste dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak wzdęcia i biegunki. Ta grupa leków nie została umieszczona w prezentowanym algorytmie.
Najbardziej kontrowersyjną grupę leków stanowią obecnie tiazolidinediony, modulatory PPARγ, wzmagające wrażliwość tkanek na insulinę, obniżające stężenie glukozy i poprawiające profil lipidowy. Badanie PROACTIVE (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) wykazało jedynie nieznaczny wpływ pioglitazonu na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy [8]. Do działań ubocznych leków z tej grupy należy zatrzymywanie wody i narastanie obrzęków. Stąd też przeciwwskazaniem do ich stosowania jest niewydolność krążenia. W maju 2007 roku w New England Journal of Medicine ukazał się artykuł S. Nissene i K. Wolski przedstawiający analizę badań klinicznych z zastosowaniem rosiglitazonu. Autorzy wykazali, że leczenie tym lekiem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zawału i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [9]. Artykuł wywołał żywą dyskusję trwającą do chwili obecnej. Nie przyniosła ona dotychczas jednoznacznego rozstrzygnięcia problemu.
Insulina jest najstarszym i najsilniejszym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy. Wpływa też korzystnie na profil lipidowy. Niedogodności leczenia insuliną to zwiększone ryzyko hipoglikemii, przyrost masy ciała, konieczność wykonywania iniekcji i prowadzenia samokontroli. Komfort leczenia poprawia się przy zastosowaniu analogów, zarówno długo działających, jak i szybko działających. Zadowalające są też efekty leczenia insuliną wziewną [10]. Jednak w październiku 2007 roku firma Pfizer z powodów finansowych wstrzymała produkcję insuliny wziewnej. Trwają próby kliniczne z systemami insuliny wziewnej innych firm.
Agoniści GLP-1 są nową grupą leków, z którymi wiązane są duże nadzieje. Poza obniżeniem stężenia glukozy wpływają na redukcję masy ciała. W trakcie leczenia zgłaszane są objawy uboczne z przewodu pokarmowego. Mogą być stosowane łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą. Nie są lekami uwzględnionymi w algorytmie leczenia cukrzycy. W Polsce są właśnie wprowadzane do leczenia.
W artykule omawiany jest również agonista amyliny – pramlintide. Lek ten jest zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych do leczenia łącznie z insuliną. Zaletą tego leku jest korzystny wpływ na masę ciała.
Przedstawiony algorytm jest prosty, logiczny, uwzględnia leki sprawdzone i skuteczne. Daje też możliwość wyboru leków tanich (ryc. 1). Nie uwzględniono w nim inhibitorów α-glukozydazy, glinidów, agonistów GLP‑1 i amyliny. Algorytm zaleca jako pierwszy krok w leczeniu cukrzycy zmianę stylu życia z równoczesną farmakoterapią metforminą. Jest to lek skuteczny, bezpieczny, akceptowany i tani. Nie powoduje też przyrostu masy ciała. To w pełni uzasadnia stosowanie tego leku w pierwszym rzucie. Ze względu na występujące objawy niepożądane, takie jak nudności i biegunki, zaleca się rozpoczynanie leczenia od małych dawek: 500 mg 1–2 razy dziennie i zwiększanie do dawek 850 mg 2–3 razy dziennie.
Następny etap leczenia, jeżeli nie zostanie osiągnięta wartość HbA1c poniżej 7% w ciągu 2–3 miesięcy, obejmuje trzy opcje. Nowością jest wprowadzenie w algorytmie już jako drugiego leku insuliny. Ważne jest podkreślenie, że przy wyższych stężeniach HbA1c należy zastosować leki o większej sile działania np. insulinę. W naszych warunkach najczęstszy jest tradycyjny wybór sulfonylomocznika. Trzecia grupa, glitazony, w świetle obecnej dyskusji wydaje się najmniej przydatną opcją. Dodanie insuliny bazalnej jest metodą wygodną i dość skuteczną. Jak wykazało badanie 4T (Treating To Target in Type 2 Diabetes) po roku takiej terapii wartość HbA1c poniżej 7% uzyskało 27,8% leczonych. Pozostali chorzy wymagali intensyfikacji insulinoterapii [11].
Trzeci krok w proponowanym algorytmie to intensyfikacja leczenia insuliną przez stopniowe dodawanie wstrzyknięć insuliny krótko lub szybko działającej do insuliny bazalnej. Inna opcja to dodanie trzeciego leku doustnego lub insuliny bazalnej do dotychczasowego leczenia. Dodanie trzeciego leku doustnego jest jednak bardziej kosztowne i mniej skuteczne niż dodanie insuliny.
Analizując algorytm należy pamiętać, że w Polsce tiazolidinediony nie są zarejestrowane do leczenia łącznie z insuliną. Nie wszystkie z wymienionych wariantów znajdują więc zastosowanie w naszych warunkach.
Konsensus Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą systematyzuje metody leczenia cukrzycy typu 2. Najważniejsze zmiany jakie wprowadza to zalecenie jako leku pierwszego rzutu metforminy, już w momencie rozpoznania cukrzycy i zalecenie insuliny już jako leku stosowanego w drugiej kolejności z pozostawieniem wyboru pochodnych sulfonylomocznika lub glitazonów. Ważnym elementem tych zaleceń jest również zmiana i intensyfikacja leczenia po 2‑3 miesiącach bez osiągnięcia celu leczenia, czyli wartości HbA1c poniżej 7%.
Przedstawiony algorytm systematyzuje metody leczenia cukrzycy typu 2, ułatwia lekarzowi wybór leku i przypomina o celach leczenia jakie powinniśmy osiągać. Nie można jednak zapominać, że każdy pacjent jest inny i sposoby leczenia muszą być dobierane indywidualnie.
Piśmiennictwo
1. Sieradzki J. i wsp. Badanie PolDiab. Diabetol. Prakt. 2006:7:1
2.Sjöström L., Narbro K., Sjöström D. at al. Effects of bariatric surgery on mortality in swedish obese subjects. NEJM. 2007;357:741‑752
3. Davis B.J., Xie Z., Viollet B., Zou M.H. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetic drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes. 2006;55:496‑505
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet. 1998;352:854‑865
5. Klimt CR., Knatternd GL., Meinert CL. The University Group Diabetes Program a study of the effect of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes 1. Design, methods and baseline characteristics. II. Mortality results. Diabetes. 1970;Supl2:747‑830
6. Johnsen S.P., Rungby J. et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drug. Am. J. Ther. 2006;13:134‑140
7. Chiasson J.L., Josse R.G., Gormis R., et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial. JAMA 2003;290;486‑494
8. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J.A. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive: a randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:1279‑1289
9. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. NEJM. 2007;356:1‑10
10. Hollander P.A., Blonde L., Rowe R. et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:256‑263
11. Holman R., Thorne K., Farmer A. et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. NEJM. 2007;357:1‑15
