Cukrzyca trzustkowa
Cukrzyca trzustkowa jest określana w piśmiennictwie jako wtórna do przewlekłego zapalenia trzustki (PZT). Jest to istotny problem kliniczny, gdyż w tej grupie obserwuje się wybitnie chwiejny przebieg zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Właściwe rozpoznanie i klasyfikacja umożliwia zastosowanie odpowiedniego leczenia, co istotnie poprawia rokowanie i jakość życia pacjentów. Artykuł omawia patogenezę przewlekłego zapalenia trzustki, charakterystykę niewydolności zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczej trzustki, prawdopodobne mechanizmy powstawania cukrzycy trzustkowej oraz jej usytuowanie w klasyfikacji zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
Patogeneza przewlekłego zapalenia trzustki
Przewlekłe zapalenie trzustki występuje z częstością 0,4‑5% w zależności od populacji. Jest przewlekłym procesem zapalnym wywołującym nieodwracalne i postępujące zmiany morfologiczne o typie włóknienia, zwapnienia i wreszcie zaniku miąższu trzustki. Konsekwencją jest rozwinięcie się niewydolności trzustki zarówno w sekrecji enzymów trzustkowych, jak i upośledzenie funkcji endokrynnej. Najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia trzustki jest nadużywanie alkoholu, co dotyczy głównie mężczyzn w 4. i 5. dekadzie życia. Drugie, co do częstości idiopatyczne PZT, występuje w podobnym odsetku u obu płci. Obserwuje się wówczas dwa szczyty zachorowalności: w wieku 10‑20 i 50‑60 lat. Autoimmunologiczne zapalenie występuje częściej u mężczyzn w wieku 45‑75 lat, a dziedziczne u osób poniżej 20 roku życia.
Patogeneza PZT nie jest nadal wyjaśniona. Wydaje się, że może być ono następstwem nawracających ostrych stanów zapalnych trzustki (OZT). Za tą teorią przemawia wspólna etiologia (alkohol), podobne zmiany morfologiczne (torbiele rzekome) oraz korelacja częstości i ciężkości OZT z szybkością progresji zmian w PZT. Pierwszy epizod ostrego zapalenia trzustki jest uważany za tzw. zdarzenie wartownicze, w którym odpowiedź zapalna składa się z fazy wczesnej i późnej. W fazie wczesnej uczestniczą komórki układu odpornościowego (neutrofile, limfocyty) oraz cytokiny prozapalne (np. TNF-α, TGF-β, IL-6). W fazie późnej główną rolę odgrywają komórki gwiaździste odpowiadające za wytwarzanie kolagenu I i III oraz fibronektyny i lamininy. Za najsilniejszą cytokinę pobudzającą proliferację komórek gwiaździstych uważa się TNF-α. Gdy wpływ czynnika wywołującego (najczęściej alkoholu) zostaje przerwany, trzustka powraca do stanu prawidłowego. Gdy działanie czynnika uszkadzającego komórki gwiaździste jest stałe, występuje włóknienie trzustki oraz rozwój przewlekłego zapalenia. W piśmiennictwie opisywane są dwie drogi indukcji komórek gwiaździstych przez etanol. Pierwsza z nich to martwiczo-zapalna, stanowiąca późną fazę ostrego zapalenia, opisana powyżej. Druga wynika z metabolizmu etanolu do aldehydu octowego i reaktywnych postaci tlenu w komórkach pęcherzykowych trzustki. Czynniki te w drodze metabolicznej indukują komórki gwiaździste do produkcji białek macierzy zewnątrzkomórkowej, choć nie są powodem ich proliferacji. Ponadto komórki gwiaździste są odpowiedzialne za degradację białek macierzy pobudzanych przez metabolity etanolu, co ogranicza proces włóknienia, może też być przyczyną zaniku miąższu trzustkowego w zaawansowanych stadiach choroby. U osób z alkoholowym PZT stwierdza się dużą ilość komórek gwiaździstych w przestrzeniach międzypłatowych i międzypęcherzykowych trzustki. Jest to kolejny dowód na ogromne znaczenie komórek gwiaździstych w patogenezie opisywanego przewlekłego zapalenia. Niewielu pacjentów z PZT nie ma w wywiadzie ostrego zapalenia trzustki. Wydaje się, że droga metaboliczna jest prawdopodobną przyczyną patogenetyczną w tej grupie chorych [1‑12]. Czynniki patogenetyczne oraz ryzyko przewlekłego zapalenia trzustki zawarto w jednej z klasyfikacji w systemie TIGAR-O, przedstawionym w tabeli 1.
Niewydolność zewnątrzwydzielnicza a wewnątrzwydzielnicza trzustki
Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki niesie ze sobą przede wszystkim implikacje kliniczne. Niezależnie od zmian morfologicznych w miąższu trzustkowym oraz nieprawidłowych wyników badań czynnościowych, brak sekrecji enzymów trawiennych poważnie zaburza prawidłowe funkcjonowanie organizmu. Głównym objawem wynikającym z upośledzonego wydzielania lipazy trzustkowej jest biegunka tłuszczowa (steatorrhea). Wynika to ze zwiększonej inaktywacji lipazy w środowisku kwaśnym, które jest w PZT powodowane przez upośledzone wydzielanie wodorowęglanów przez trzustkę. Niedobór pozostałych enzymów jest kompensowany przez mechanizmy pozatrzustkowe. Rzadko też obserwuje się zwiększenie zawartości białka w stolcu oraz objawy upośledzonego trawienia węglowodanów. Dolegliwości bólowe spowodowane przewlekłym zapaleniem trzustki są osobniczo bardzo zmienne. Ból najczęściej wynika ze zwiększenia ciśnienia w przewodach trzustkowych lub w miąższu trzustki, bądź jest wynikiem neuropatii trzustkowej. Najczęstszą lokalizacją jest nadbrzusze, charakterystyczne jest promieniowanie do pleców i bóle opasujące. Dolegliwości mogą być pierwszym objawem PZT i często ustępują po dołączeniu się całkowitej niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki. Ból w tej grupie pacjentów występuje stale bądź okresowo. Bywa powodem hospitalizacji, a w skrajnych przypadkach może być wskazaniem do nekrolizy splotu trzewnego, bądź nawet pankreatektomii. Bardzo typowe jest nasilanie się dolegliwości po posiłkach oraz po spożyciu alkoholu, co powoduje u pacjentów ograniczanie się w przyjmowaniu pokarmów. Stąd znaczne niedożywienie lub wręcz wyniszczenie chorych [1].
Niewydolność funkcji endokrynnej jest najpóźniej pojawiającym się objawem przewlekłego zapalenia trzustki. Jest to wynik dwóch cech anatomicznych: bogatego ukrwienia wysp Langerhansa oraz lokalizacji głównie w ogonie trzustki, w którym rzadko rozpoczyna się proces zapalny. Jawna cukrzyca występuje u 10‑35% chorych. U pacjentów z zaawansowanym PZT, ze zwapnieniami i biegunką tłuszczową, stwierdza się ją nawet u trzech czwartych chorych. Udowodniono, że cukrzyca wtórna najczęściej (nawet do 90% pacjentów) towarzyszy postaci tropikalnej przewlekłego zapalenia trzustki. Masywne zwapnienia powstają tam na skutek niedożywienia. Funkcja wewnątrzwydzielnicza jest ściśle powiązana z zewnątrzwydzielniczą. Hormony wydzielane przez wyspy trzustkowe regulują funkcjonowanie komórek pęcherzykowych poprzez trzustkowy układ wrotny. Wykazano, że insulina poprzez cholecystokininę i sekretynę, stymuluje wydzielanie enzymów trawiennych. Kolejnym dowodem na istnienie osi endo-egzokrynnej są zaburzenia funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki z morfologicznymi zmianami o typie stłuszczenia i zwłóknienia u osób z cukrzycą typu 1, u których występuje bezwzględny niedobór insuliny. Wydaje się również, że wystąpienie zaburzeń gospodarki węglowodanowej znacznie pogarsza wydzielanie trzustkowych enzymów trawiennych. Za czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcji wewnątrzwydzielniczej uważa się m. in. ciężką niedomogę zewnątrzwydzielniczą, częściową resekcję trzustki, czynny alkoholizm oraz dodatnie wywiady rodzinne w kierunku cukrzycy [1,14‑22].
Mechanizmy powstawania cukrzycy trzustkowej
Najlepiej zbadanym, i najbardziej prawdopodobnym mechanizmem powstawania cukrzycy wtórnej, jest postępujące uszkodzenie wysp Langerhansa trzustki. Uważa się, że objawy kliniczne i biochemiczne zaburzeń sekrecji insuliny występują dopiero po zniszczeniu ponad 80% wysp. Najprawdopodobniej jest to wynik włóknienia i wapnienia miąższu trzustki oraz niedokrwienia wynikającego z przewlekłego procesu zapalnego. Ponadto w komórkach wysp Langerhansa stwierdza się obecność sekretyny, wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP) oraz pankreastatyny. Są one wydzielane drogą para-, endo- i neurokrynną i podlegają wpływom cholinergicznego układu nerwowego. Zarówno komórki egzokrynne trzustki, jak i endokrynne są pod wpływem układu dokrewnego oraz funkcji sekrecyjnej ścian przewodu pokarmowego, co jest podstawą do określenia osi regulacyjnych: estero-egzokrynnej, entero-endokrynnej i endo-egzokrynnej. Tak więc ważnym mechanizmem powstawania cukrzycy wtórnej może być zaburzenie wspomnianych osi regulacyjnych [14,23‑25]. Stwierdzono korelację pomiędzy ciężkością zaawansowania morfologicznego PZT, a utratą funkcji komórek β wysp wydzielających insulinę i komórek α wydzielających glukagon. W zmianach umiarkowanych wszystkie testy, włącznie z testem diagnostycznym obciążenia 75 gramami glukozy, nie różnią się od badań wykonywanych u osób zdrowych. Jednak w miarę nasilania się zmian następuje utrata funkcji endokrynnej, zazwyczaj w większym stopniu w komórkach β niż α. To wyjaśnia przyczynę patofizjologiczną późnego zauważania cukrzycy u osób z przewlekłym zapaleniem trzustki [14,26‑27]. Ponadto w nielicznych doniesieniach wspomina się, że w mechanizmie powstawania cukrzycy wtórnej do przewlekłego zapalenia trzustki może grać rolę także insulinooporność. Dotychczas opisano ogólnoustrojową oporność tkanek na działanie insuliny oraz dotyczącą funkcji wątroby. Istnieją ku temu przesłanki patofizjologiczne, gdyż zjawisko to jest opisywane w przewlekłych stanach zapalnych. Znalezienie dodatkowego mechanizmu zaburzeń gospodarki węglowodanowej w tej grupie chorych może skutkować wdrożeniem prawidłowego leczenia oraz poprawą wyrównania metabolicznego. Ma to kluczowe znaczenie, gdyż cukrzyca wtórna do przewlekłego zapalenia trzustki charakteryzuje się chwiejnym przebiegiem oraz ciężkimi przedłużającymi się hipoglikemiami, wynikającymi z utraty sekrecji glukagonu [1,14,28‑31]. Prawdopodobne mechanizmy powstawania cukrzycy wtórnej do przewlekłego zapalenia trzustki przedstawiono w tabeli 2.
Klasyfikacja cukrzycy a cukrzyca trzustkowa
W aspekcie właściwej kwalifikacji cukrzycy trzustkowej, należy również omówić mechanizmy powstawania innych typów cukrzycy. Często cukrzyca zakwalifikowana jako wtórna do przewlekłego zapalenia trzustki jest w zasadzie cukrzycą typu 2, występującą jako choroba współtowarzysząca. Ma to ważne implikacje kliniczne, gdyż właściwe rozpoznanie daje dodatkowe możliwości leczenia. Jedną z nich jest włączenie doustnych leków przeciwcukrzycowych, a one nie są w Polsce zarejestrowane do leczenia cukrzycy trzustkowej. Najważniejsze jest określenie odpowiednich czynników ryzyka poszczególnych typów cukrzycy oraz okoliczności rozpoznania choroby, i to daje dopiero możliwość właściwej klasyfikacji. Udowodniono, że powikłania odległe cukrzycy wynikają z przewlekłej hiperglikemii niezależnie od typu cukrzycy, a właściwe leczenie zależy od poznania mechanizmu powstawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
W klasyfikacji cukrzycy rozróżniamy cztery grupy zaburzeń gospodarki węglowodanowej: cukrzycę typu 1, cukrzycę typu 2, inne specyficzne typy cukrzycy (cukrzycę wtórną) oraz cukrzycę ciążową (GDM, ang. gestational diabetes mellitus).
Cukrzyca typu 1
Dawniej była nazywana cukrzycą insulinozależną lub cukrzycą młodocianych. Stwierdza się ją u około 5‑10% populacji. Bezwzględny niedobór insuliny wynika z autoagresji typu komórkowego przeciwko komórkom β wysp Langerhansa trzustki. W surowicy stwierdza się przeciwciała przeciwko komórkom wyspowym, insulinie, dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD, ang. glutamic acid decarboxylase), fosfatazom zasadowym IA-2 i IA-2β, co występuje u ponad 90% chorych. Występowanie choroby wiąże się z układem HLA, głównie z obecnością genów DQA, DQB i DRB. Progresja choroby jest różna, szybka u niemowląt i dzieci. U dorosłych przez wiele lat może być obecna szczątkowa funkcja sekrecyjna komórek β, chroniąca przed wystąpieniem kwasicy ketonowej. Proces autoimmunologiczny zależy ponadto od wielu predysponujących czynników genetycznych i środowiskowych. Często współistnieją inne choroby z autoagresji, np. choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, choroba Adisona, bielactwo, choroba trzewna, miastenia, anemia złośliwa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby. W niewielkiej grupie osób z objawami klinicznymi cukrzycy typu 1 nie stwierdza się aktywności autoimmunologicznej, wówczas mówimy o cukrzycy idiopatycznnej. Te zaburzenia gospodarki węglowodanowej przebiegają ze zmiennym niedoborem insuliny, bez skłonności do kwasicy ketonowej. Występują one głównie u osób pochodzenia azjatyckiego i afrykańskiego [32‑38].
Cukrzyca typu 2
Zwana dawniej cukrzycą insulinoniezależną lub cukrzycą dorosłych, stanowi nawet 95% zachorowań w populacji. Głównym mechanizmem powstawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej jest insulinooporność. W tej grupie chorych często współistnieje otyłość, w szczególności brzuszna, zaburzenia lipidowe oraz nadciśnienie tętnicze, określane jako elementy zespołu insulinooporności. Charakterystyczna jest również hiperinsulinemia wtórna do insulinooporności, którą klinicznie określa się jako względny niedobór insuliny powodowany brakiem efektu metabolicznego działania hormonu. Cukrzyca typu 2 może bardzo długo pozostać nierozpoznana. Objawy pojawiają się powoli, nawet ponad połowa pacjentów przez cały czas trwania choroby nigdy nie odczuwa objawów hiperglikemii. Podłoże genetyczne jest tu złożone i cały czas w fazie badań specjalistycznych. Przypuszcza się, że za wystąpienie cukrzycy typu 2 odpowiada około 400 różnych genów [32,39‑45].
Inne specyficzne typy cukrzycy (cukrzyca wtórna)
Obejmują wiele jednostek chorobowych, które są przyczyną wystąpienia tej choroby. Defekty genetyczne komórek β wysp trzustkowych są odpowiedzialne za wystąpienie cukrzycy typu MODY (ang. maturity onset diabetes mellitus), określanej również jako cukrzyca o klinicznym przebiegu cukrzycy typu 2 u osób młodych. Ten typ dziedziczony jest autosomalnie dominująco. Charakteryzuje się zaburzeniem syntezy insuliny przy zachowaniu jej prawidłowego działania i występuje u osób młodych, około 25 roku życia. Genetyczne defekty działania insuliny występują w zespołach chorobowych związanych z insulinoopornością, a także w autosomalnie recesywnie dziedziczonych zespołach genetycznych. Najczęstszą przyczyną cukrzycy wtórnej są choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki, takie jak ostre i, opisywane w niniejszym artykule, przewlekłe zapalenie trzustki, uraz, infekcje, rak trzustki, stan po pankreatektomii. Rzadko występuje hemochromatoza i zwłóknienie wielotorbielowate. Ten typ cukrzycy zazwyczaj rozwija się po zniszczeniu znacznej części trzustki, choć w raku trzustki zaburzenia gospodarki węglowodanowej mogą być również pierwszym objawem choroby. Cukrzyca wtórna do chorób trzustki ma przebieg wybitnie chwiejny, co wynika z jednoczasowego niedoboru glukagonu i występowania z tego powodu ciężkich i przedłużających się hipoglikemii. Kolejną przyczyną hiperglikemii, klasyfikowanej do innych specyficznych typów cukrzycy, może być wzrost stężenia hormonów o działaniu antagonistycznym do insuliny (hormonu wzrostu, glukagonu, amin katecholowych czy hormonów tarczycy). Zaburzenia te mogą być tylko przejściowe i ustępować po wyleczeniu choroby podstawowej. Cukrzyca polekowa również może występować okresowo, tylko podczas terapii. Najczęściej cukrzyca wtórna wynika ze stosowania glikokortykosteroidów. Inną, powszechnie stosowaną grupą leków, mogących wywoływać hiperglikemię, są leki moczopędne, które raczej pogarszają wyrównanie metaboliczne istniejącej już cukrzycy niż są powodem jej powstania de novo. Pozostałe substancje i inne przyczyny cukrzycy wtórnej przedstawiono w tabeli 3.
Rzadka choroba autoimmunologiczna układu neurologicznego, zwana zespołem sztywnego człowieka (ang. stiff‑man syndrome), u około 30% pacjentów przebiega z cukrzycą wynikającą z współwystępowania przeciwciał anty-GAD. Cukrzyca może też występować w takich zespołach genetycznych jak zespół Downa, Turnera czy Klinefeltera. [32,46‑48]
Cukrzyca ciążowa
Cukrzyca ciążowa (GDM, ang. gestational diabetes mellitus) jest definiowana jako wszelkiego typu zaburzenia gospodarki węglowodanowej, które po raz pierwszy zostały rozpoznane w czasie ciąży. Jest to wynik dwóch (obowiązkowych) testów przesiewowych: glikemii na czczo – przy pierwszej lekarskiej wizycie podczas ciąży – oraz testu GCT (ang. glucose challenge test) obciążenia 50 gramami glukozy pomiędzy 24 a 28 tygodniem ciąży. Zapadalność na cukrzycę ciążową jest szacowana, w zależności od populacji, nawet na 14% wszystkich ciąż, w Polsce od 3 do 5%. 85% GDM to tzw. typ G1. Zadowalające wyrównanie metaboliczne uzyskuje się przy stosowaniu diety cukrzycowej, a tylko 15% pacjentek wymaga insulinoterapii (typ G2). Nie należy zapominać, że cukrzyca ciążowa w wywiadach jest bardzo silnym czynnikiem ryzyka wystąpienia jawnej cukrzycy typu 2 w przyszłości, z uwagi na wspólną etiologię obu chorób. Po około ośmiu tygodniach połogu pacjentki powinny mieć wykonany test diagnostyczny obciążenia 75 gramami glukozy (OGTT, ang. oral glucose tolerance test). W przypadku prawidłowego wyniku powinny również być poinformowane o zagrożeniach i konieczności okresowej kontroli glikemii [32,49‑52]. Klasyfikację cukrzycy podsumowano w tabeli 3.
Podsumowanie
Cukrzyca trzustkowa jest istotnym problemem klinicznym. Częstość jej występowania stale rośnie z uwagi na powszechne nadużywanie alkoholu. Przebieg choroby, wybitnie chwiejny i upośledzający jakość życia pacjentów, warunkuje poszukiwanie innych mechanizmów powstawania i nowych sposobów leczenia. Przedstawione w artykule fakty mogą stać się w przyszłości podstawą do dokładniejszego zbadania problemu oraz, być może, do zmian w standardach postępowania w tej grupie chorych.
Piśmiennictwo
1. Pod red. Szczeklik A.: Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna 2005, tom I;866‑872
2. Dąbrowski A.: Rola komórek gwiaździstych w patofizjologii przewlekłego zapalenia trzustki. Medical Science Review 2004;3:18‑20
3. Bachem M.G., Schneider E., Gross H. i wsp.: Identification, culture and characterization of pancreas stellate cells in rats and humans. Gastroenterology 1998;115:421‑432
4. Apte M.V., Haber P.S., Darby S.J. i wsp.: Pancreatic stellate cells are activated by proinflammatory cytocines: implications for pancreatic fibrogenesis. Gut. 1999;44:534‑541
5. Schmid‑Kotsas A.,Gross H.J., Manke A. i wsp.: Lipopolysaccharide‑activated macrophages stimulate the synthesis of collagen type I and C‑fibronectin in cultured pancreatic stellate cells. Am. J. Pathol. 1999;155:1749‑1758
6. Haber P.S., Keogh G.W., Apte M.V. i wsp.: Activation of pancreatic stellate cells in human and experimential pancreatic fibrosis. Am. J. Pathol. 1999;155:1087‑1095
7. Luttenberger T., Schmid‑Kotsas A., Menke A. i wsp.: Platet‑derived growth factors stimulate proliferation and extracellular matrix synthesis of pancreatic stellate cells: implication in pathogenesis of pancreas fibrosis. Lab. Invest. 2000;80:47‑55
8. Apte M.V., Philips P.A., Fahmy R.G. i wsp.: Does alcohol directly stimulate pancreatic fibrogenesis? Studies with rat pancreatic stellate cells. Gastroenterology 2000;118:780‑794
9. Schneider E., Schmid‑Kostas A., Zhao J. i wsp.: Identification of mediators stimulating proliferation and matrix synthesis of rat pancreatic stellate cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001;281:C532‑C543
10. Kruse M.L., Hildebrand P.B., Timke C. i wsp.: Isolation, long term culture and characterization of rat pancreatic fibroblastoid/stellate cells. Pancreas 2001;23:49‑54
11. Mews P., Phyllips P., Fahmy R. i wsp.: Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines: potential role in chronic pancreatitis. Gut 2002;50:535‑541
12. Vogelmann R., Ruf D., Wagner M. i wsp.: Effects of fibrogenic mediators on the developement of pancreatic fibrosis in a TGF‑beta1 transgenic mouse model. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001;280:G164‑G172
13. Etemad B., Whitcomb D.C.: Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification and new genetic developments. Gastroenterology 2001;120:682‑707
14. Romatowski J.A., Stasiewicz J.: Przewlekłe zapalenie trzustki: zaburzenia czynności endokrynnej. Medical Science Review 2004;3:39‑42
15. Matsushita K., Okabayashi Y., Koide M. i wsp.: Potentiation effect of insulin on exocrine secretory function in isolated rat pancreatic acini. Gastroenterology 1994;106:200‑206
16. Saito A., William J.A., Kanno T.: Potentation of cholecystokinin induced exocrine secretion by both exogenous and endogenous insulin in isolated and perfused rat pancreas. J. Clin. Invest. 1980;65:777‑782
17. Lee K.Y., Lu Z., Ren X.S. i wsp.: An important role of endogenous insulin on exocrine pancreatic secretion in rats. Am. J. Physiol. 1990;258:G268‑G274
18. Lee K.Y., Lee Y.L., Kim C.D. i wsp.: Mechanism of the action of insulin an pancreatic exocrine secretion in perfused rat pancreas. Am. J. Physiol. 1994;267:G207‑G212
19. Hardt P.D., Kloer H.U.: Diabetes mellitus and exocrine pancreatic disease W: Pancreatic Disease. Springer London 1999;235‑241
20. Frier B.M., Saunders J.H.B., Wormsley K.G. i wsp.: Exocrine pancreatic function in juvenile‑onset diabetes mellitus. Gut 1976;17:685‑691
21. Lankisch P.G., Manthley G., Otto J. i wsp.: Exocrine pancreatic function in insulin‑dependent diabetes mellitus. Digestion 1982;25:210‑216
22. Romatowski J.A., Szałaj W., Stasiewicz J.: Wpływ wystąpienia cukrzycy u chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki na zewnątrzwydzielniczą czynność tego narządu ocenianą za pomocą próby sekretynowo‑ceruleinowej. Pol. Arch. Med. Wewn. 2003;110:981‑987
23. Chey W.Y.: Neurohormonal control of exocrine pancreas. Curr Opinion Gastroenterol. 1986;11:389‑396
24. Henderson J.R., Why are the islets of Langerhans?. Lancet 1969;2:469‑470
25. Stasiewicz J., Adler M., Delcourt A., Pancreatic and Gastrointestinal Hormones in Chronic pancreatitis. Hepato‑Gastroeterology 1980;27:152‑160
26. Von Tirpitz C., Glasbrenner B., Mayer D. i wsp.: Comparision of different endokrine stimulation tests in nondiabetic patients with chronic pancreatitis. Hepato‑Gastroenterology 1998;45:1111‑1116
27. Kinalska I., Stasiewicz J., Raimer M. i wsp.: Poziom insuliny oraz tolerancja węglowodanów u chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki ocenianym za pomocą endoskopowej pankreatografii wstępującej, Pol. Arch. Med. Wewn. 1987;78:1‑7
28. Mohan V., Ramachandran A., Kumar G.V. i wsp.: Insulin resistance in fibrocalculus (tropical) pancreatic diabetes. Hormon Metab. Res. 1988;20:756‑748
29. Cavallini G., Vaona B., Bovo P. i wsp.: Diabetes in chronic alcoholic pancreatitis. Role of residual beta cell function and insulin resistance. Dic. Dis. Sci. 1993;38: 497‑501
30. Seymour N.E., Turk J.B., Laster M.K. i wsp.: In vitro hepatic insulin resistance in chronic pancreatitis in the rat. J. Surg. Res. 1989;46:450‑456
31. Yki‑Jarvinen H., Kiviluoto T., Taskinen M.R.: Insulin resistance is a prominent feature of patients with pancreatogenic diabetes. Metabolism 1986;35:718‑727
32. Stanowisko American Diabetes Association. Rozpoznawanie i klasyfikacja cukrzycy, Diabetologia Praktyczna 2004;27:S5‑10
33. Pod red. J. Sieradzki, Cukrzyca, Via Medica 2006, tom 1,220‑234
34. Krętowski A.: Rola komórkowego układu immunologicznego w patogenezie cukrzycy insulinozależnej. Diabetologia Polska 1995;2:237‑243
35. Nerup J., Mandrup‑Poulsen T., Helqvist S. i wsp.: On the pathogenesis of IDDM, Diabetologia 1994;37:S82‑S89
36. Concannon P., Gogolin‑Ewens K.J., Hinds D.A.: A second‑generation screen of the human genome for susceptibility for insulin‑dependent diabetes mellitus. Nature Genetics 1998;19:292‑296
37. Redondo M.J., Eisenbarth G.S.: Genetic control of autoimmunity in type 1 diabetes and associated disorders. Diabetologia 2002;45:605‑622
38. Krętowski A., Kinalska I.: Geny DQA1 i DQB1 jako markery cukrzycy insulinozależnej w populacji polskiej. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999;CI:205
39. Pod red. J. Sieradzki, Cukrzyca, Via Medica 2006, tom 1,240‑254
40. Leahy J.L.: Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, Arch. Med. Res. 2005;36:197‑209
41. Li Y., Xu W., Liao Z. i wsp.: Induction of long‑term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta‑cell function. Diabetes Care 2004;27:2597‑2602
42. Gerich J.E.: The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity. Endocr. Rev. 1998;19:491‑503
43. Owens D.R., Luzio S.D., Coates P.A.: Insulin secretion and sensitivity i newly diagnosed NIDDM Caucasians in the UK. Diabet. Med. 1996;13:S19‑24
44. Kreagen E.W., Coonely G.J., Ye J.M. i wsp.: The role of lipids in the pathogenesis of muscle insulin resistance and beta‑cell failure in the type II diabetes and obesity, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2001;109:S189‑201
45. Hanley A.J., Williams K., Gonzalez C. i wsp.: San Antonio Heart Study: Mexico City Diabetes Study; Insulin Resistance Atherosclerosis Study: Prediction of type 2 diabetes using simple measures of insulin resistance: combined results from the San Antonio Heart Study, the Mexico City Diabetes Study and the Insulin Resistance Atherosclerosis Study: Diabetes 2003;52:463‑469
46. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S.: Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity‑onset diabetes of the young. N. Engl. J. Med. 2001;345:971‑980
47. Maassen J.A., Hart L.M., Van Essen E. i wsp.: Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes 2004;53:S103‑109
48. Pearson E.R., Velho G., Clark P. i wsp.: Beta‑cell genes and diabetes: quantitative and quantitative differences in the pathophisiology of hepatic nuclear factor – 1alpha and glucokinase mutations. Diabetes 2001;50:S101‑107
49. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2008 – Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2008,tom 9,supl. A;A41
50. Pod red. J. Sieradzki, Cukrzyca. Via Medica 2006, tom 2;541‑573
51. Catalano P.M., Huston L., Amini S.B. i wsp.: Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women women with normal glucose metabolism and gestational diabetes. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999;180:903‑916
52. Xiang A., Peters R., Trigo E. i wsp.: Multiple metabolic defects during late pregnancy in women with high risk of type 2 of diabetes. Diabetes 1999;48:848‑854
