Niedokrwistość w przebiegu cukrzycy
Epidemiologia
Niedokrwistość (anemia) jest dość powszechnym i często nierozpoznawanym powikłaniem cukrzycy [1]. Jedną z najczęstszych przyczyn anemii pojawiającej się w przebiegu cukrzycy jest, będąca jej następstwem, upośledzona funkcja nerek i związane z nią zaburzenia produkcji erytropoetyny (EPO). Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia niedokrwistość rozpoznaje się, gdy stężenie hemoglobiny (Hb) osiąga wartość mniejszą niż 13 g/dl u mężczyzn i 12 g/dl u kobiet [2]. Amerykańska Narodowa Fundacja Nefrologiczna (National Kindey Foundation, NFK) wprowadziła definicję anemii w przewlekłej chorobie nerek (PChN), określając wartości graniczne dla Hb wynoszące <13,5 g/dl dla mężczyzn i <12,0 g/dl dla kobiet [3], natomiast brytyjski instytut NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) wprowadził własną definicję „niedokrwistości nerkowej” jako przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 i stężenia Hb <11,0 g/dl [4].
Niedokrwistość jest dość częstym zespołem objawów chorobowych występujących w grupie chorych na cukrzycę i PChN. W tej grupie pacjentów niedokrwistość występuje niemal dwukrotnie częściej niż wśród osób bez cukrzycy, ale z podobnym stopniem zaawansowania PChN [5]. Anemia dotyczy od 9% do 25% chorych, a wśród pacjentów z makroalbuminurią może występować nawet u 41% chorych [1,6,7]. Chorzy na cukrzycę są bardziej narażeni na niedokrwistość nerkową rozpoznawaną na podstawie klasyfikacji NICE, której towarzyszy PChN w stadiach od 3 do 5 [8].
Objawy kliniczne
Objawy kliniczne niedokrwistości pojawiają się zazwyczaj, gdy stężenie Hb we krwi jest niższe niż 11 g/dl, a wartość hematokrytu spada poniżej 33% [9].
Wśród najczęstszych objawów niedokrwistości wymienia się:
- łatwą męczliwość, osłabienie, depresję, bezsenność lub wydłużony sen
- bladość skóry i błon śluzowych
- szorstkość skóry
- ból, pieczenie i wygładzenie języka, zajady w kącikach ust, łamliwość włosów i paznokci
- tachykardię
- zaburzenia metabolizmu glukozy, spadek łaknienia i postępujące niedożywienie, spaczony i wybiórczy apetyt
- upośledzenie koncentracji i uwagi, ból i zawroty głowy
- zaburzenia czynności układu odpornościowego
- zaburzenia czynności układu hormonalnego (zaburzenia miesiączkowania u kobiet, zaburzenia potencji u mężczyzn)
- zaburzenia układu krzepnięcia
- zaburzenia wzrostu u dzieci.
Etiologia i przyczyny niedokrwistości w cukrzycy
Etiologia niedokrwistości w cukrzycy może być wieloczynnikowa i wymaga starannej oceny. Jedną z jej najczęstszych przyczyn jest niedobór EPO, będący wynikiem nefropatii cukrzycowej. EPO jest hormonem białkowym wytwarzanym przede wszystkim w nerkach. Stymuluje erytropoezę, prowadząc do zwiększenia produkcji erytrocytów w szpiku. Zaobserwowano, że niedokrwistość spowodowana bezwzględnym niedoborem EPO występuje już we wczesnych stadiach nefropatii cukrzycowej. Jednakże jej występowanie często obserwuje się jeszcze przed upośledzeniem funkcji kłębuszków nerkowych [10]. Upośledzona funkcja nerek nie musi być jednak czynnikiem warunkującym niedokrwistość u chorych na cukrzycę, jakkolwiek jej najczęstszą przyczyną jest właśnie zaburzona synteza EPO wynikająca z niewydolności nerek. W cukrzycy dochodzi również do czynnościowego niedoboru EPO polegającego na zaburzeniach jej wydzielania w odpowiedzi na spadający poziom hemoglobiny [11-14]. Thomas zaobserwował funkcjonalny niedobór erytropoetyny u ponad 75% pacjentów z cukrzycą i niedokrwistością. Najbardziej widoczny był on w grupie pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże 70% pacjentów z anemią, lecz bez zaburzonej funkcji nerek również miało nieprawidłowo niski poziom EPO [15].
Niedokrwistość częściej występuje wśród chorych na cukrzycę, a jej nasilenie jest większe niż u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Zależność ta dotyczy każdego etapu PChN [16]. W przebiegu cukrzycy anemia pojawia się również wcześniej niż w przypadku PChN o innej niż cukrzycowa etiologii. Do zaburzeń wytwarzania EPO w cukrzycy prowadzi uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe, obecne jeszcze przed pojawieniem się mikroalbuminurii. Pogrubienie błon podstawnych cewek proksymalnych prowadzi do zaburzeń równowagi pomiędzy cewkami nerkowymi, fibroblastami odpowiedzialnymi za produkcję EPO i śródbłonkiem [17].
Uważa się, że w etiologii niedokrwistości mogą odgrywać rolę również zmiany o charakterze neuropatii [10,18]. W badaniu Bosmana i wsp. obserwowano istotnie zmniejszone stężenie EPO w surowicy krwi u osób z niedokrwistością i cukrzycą w porównaniu z wartościami obserwowanymi wśród pacjentów grupy kontrolnej, którą stanowiły osoby bez cukrzycy, z niedokrwistością wywołaną niedoborem żelaza [10]. Jak sugerują inni badacze, większy niedobór EPO w tej grupie pacjentów może być, przynajmniej częściowo, spowodowany właśnie przez odnerwienie nerek będące następstwem neuropatii cukrzycowej. Udział neuropatii w patogenezie niedokrwistości w cukrzycy sugerują wyniki badania, w którym stwierdzono obecność niedokrwistości wynikającej z niedoboru EPO jeszcze przed wystąpieniem zaawansowanej niewydolności nerek [10,19].
Wśród chorych na cukrzycę z niedokrwistością i PChN obserwowano również podwyższone stężenie w surowicy frakcji HMW adiponektyny, co może świadczyć o udziale tej substancji w patogenezie niedokrwistości. Obserwowany wzrost stężenia hormonu był jednak niezależny od funkcji nerek [19].
Niekorzystny wpływ na erytropoezę w przebiegu cukrzycy mogą wywierać również inne czynniki, takie jak produkty zaawansowanej glikacji, cytokiny prozapalne czy hiporeninemia [20]. Dodatkowo gromadzenie się sorbitolu i spadek aktywności pompy sodowo-potasowej powodują nasilenie zjawiska tzw. stresu osmotycznego, co skraca czas życia erytrocytów [21] i nasila stopień niedokrwistości. Ryzyko rozwoju anemii dodatkowo może zwiększać, obecny już we wczesnych stadiach PChN, niedobór witaminy 25-(OH)D i 1,25(OH)2D3 22]. Wyższe ryzyko rozwoju anemii w grupie pacjentów chorych na cukrzycę wynika również z obecności innych przewlekłych schorzeń, niedoboru pokarmowego oraz współistniejących dość często (szczególnie w cukrzycy typu 1) chorób autoimmunologicznych. Także przewlekły proces zapalny związany z cukrzycą i obecność wcześniej wspomnianych cytokin prozapalnych prowadzi do słabszej reakcji na EPO [23-25].
Niedokrwistość w przebiegu cukrzycy może wynikać również ze stosowanej farmakoterapii, gdyż niektóre leki przyjmowane przez chorych sprzyjają jej wystąpieniu. U ok. 1% osób dochodzi do rozwoju niedokrwistości mikrocytarnej w wyniku upośledzonego wchłaniania żelaza w przewodzie pokarmowym na skutek stosowania akarbozy [26]. Z kolei wieloletnie leczenie metforminą prowadzi do niedoboru witaminy B12 u ok. 30% pacjentów [27], co może skutkować rozwojem niedokrwistości megaloblastycznej. Wśród innych grup leków sprzyjających wystąpieniu anemii wymienia się także tiazolidinediony [28]. Również stosowanie leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny AT 1 (ARB) może nieznacznie zwiększać ryzyko rozwoju niedokrwistości. Leki te hamują angiotensynę II, przez co zmniejszają niedotlenienie będące bodźcem do produkcji EPO. Mogą one także hamować proliferację erytroblastów [29-31].
U chorych na cukrzycę istnieje około dwukrotnie większe ryzyko rozwoju nowotworów [32]. W takich przypadkach przyczyną występującej w przebiegu cukrzycy niedokrwistości może być krwawienie z guza zlokalizowanego w przewodzie pokarmowym. Do rozwoju niedokrwistości może też prowadzić celiakia występująca u ok. 5% pacjentów chorych na cukrzycę typu 1, która zaburza mechanizm wchłaniania jelitowego [33]. Zaburzenia wchłaniania mogą także być wywołane zmianami mikroangiopatycznymi w obrębie kosmków jelitowych.
Ryzyko rozwoju niedokrwistości w cukrzycy związane jest również z pochodzeniem etnicznym chorych. Osoby rasy czarnej cechują się większym ryzykiem wystąpienia niedokrwistości niż osoby rasy kaukaskiej. Najmniejsze ryzyko występuje wśród osób pochodzenia azjatyckiego [34].
Znaczenie niedokrwistości w cukrzycy
Występowanie niedokrwistości w cukrzycy wiąże się z większym ryzykiem rozwoju powikłań, takich jak nefropatia, retinopatia i niewydolność serca [35]. U pacjentów, u których przewlekła choroba nerek współistnieje z cukrzycą, wystąpienie niedokrwistości pogarsza zarówno przebieg choroby nerek, jak i rokowanie. Pacjenci ci są częściej hospitalizowani, a także częściej zapadają na choroby sercowo-naczyniowe. W tej grupie chorych obserwuje się częstsze występowanie zaburzeń funkcji poznawczych oraz większą śmiertelność [36,37]. Cukrzyca stanowi poważny czynnik ryzyka wczesnej śmiertelności i gorszego rokowania w przypadku, gdy towarzyszy jej autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [38].
Niedokrwistość w cukrzycy a ryzyko rozwoju retinopatii
Erytrocyty osób chorych na cukrzycę w porównaniu z erytrocytami osób zdrowych charakteryzują się zaburzeniami odkształcalności, co może odgrywać istotną rolę w powstawaniu mikroangiopatii cukrzycowej [39,40]. Zaburzenia metaboliczne i funkcjonalne erytrocytów u osób z cukrzycą są również przyczyną krótszego okresu życia krwinek. U osób z anemią normocytową występuje większe ryzyko rozwoju retinopatii i częściej pojawiają się też poważniejsze uszkodzenia siatkówki oka [41,42]. W badaniu Qiao i wsp., w grupie 1691 chorych na cukrzycę stwierdzono dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju retinopatii wśród pacjentów z wartością Hb <12 g/dl w porównaniu z osobami bez niedokrwistości [45]. Nasilenie retinopatii korelowało ze stopniem niedokrwistości. Osoby z Hb <12 g/dl charakteryzowało aż 5-krotnie wyższe ryzyko występowania retinopatii przedproliferacyjnej (2 stopień) lub proliferacyjnej (3 stopień) w porównaniu z osobami mającymi prawidłowy poziom Hb. U pacjentów z cukrzycą i retinopatią obserwowano zamknięte naczynia włosowate z towarzyszącą upośledzoną autoregulacją i zaburzeniami perfuzji w pozostałych naczyniach siatkówki, czego konsekwencją była hipoksja tkankowa [43-45]. Na skutek wyrównania niedokrwistości patologiczne zmiany w siatkówce oka częściowo ustępowały [46,47].
Niedokrwistość a nefropatia
Według Adetunji i wsp., częstość występowania niedokrwistości wzrasta wraz z pogarszaniem się funkcji nerek, co objawia się mikroalbuminurią wyrażaną za pomocą stosunku stężenia albumin do kreatyniny (urinary albumin to creatinine ratio, UCAR). Niedokrwistość obserwowano u 19% pacjentów z prawidłowym UACR, u 29% – z mikroalbuminurią i u aż 41% – z makroalbuminurią [48]. Również inni badacze potwierdzają, że stopień nasilenia niedokrwistości wzrasta wraz ze stadium PChN i z nasilaniem się białkomoczu [49-51]. Wyniki badania Mohanrama i wsp. potwierdzają związek pomiędzy niskimi wartościami Hb, znajdującymi się jeszcze w granicach normy, a zwiększonym ryzykiem progresji do schyłkowej niewydolności nerek (end-stage renal disease, ESRD). Stwierdzono, że względne ryzyko ESRD wzrasta o 11% na każdy 1 g/dl spadku stężenia Hb poniżej 13,8 g/dl [52]. Podobne wyniki uzyskali badacze japońscy [53,54]. Nie do końca wiadomo jednak, czy wyrównanie niedokrwistości może hamować postęp nefropatii cukrzycowej. W jednym z badań sugerowano, że wyrównanie niedokrwistości za pomocą rekombinowanej ludzkiej EPO hamowało progresję przewlekłej choroby nerek, lecz ten efekt był mniej widoczny u chorych na cukrzycę niż u osób, u których cukrzycy nie wykryto [55].
Niedokrwistość a ryzyko sercowo-naczyniowe
Niedokrwistość zwiększa aktywność układu współczulnego, prowadzi do aktywacji wewnątrznerkowego układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i wpływa na uwalnianie hormonu antydiuretycznego [56]. Wszystkie te mechanizmy biorą udział w patogenezie wystąpienia białkomoczu [57] i nadciśnienia tętniczego w PChN [58]. Niedokrwistość, niezależnie od obecności PChN, może nawet dwukrotnie zwiększać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród chorych na cukrzycę [59]. Jest ona uznawana za ważny czynnik predysponujący do przerostu lewej komory serca u pacjentów z PChN [60]. Chorzy na cukrzycę wymagający terapii nerkozastępczej, w chwili rozpoczęcia dializoterapii charakteryzują się większym obciążeniem chorobą sercowo-naczyniową niż dializowani bez cukrzycy [61]. Zmniejszenie stężenia Hb o 1 g/dl prowadzi do: zwiększenia ryzyka rozwoju przerostu lewej komory o 6%, zwiększenia indeksu masy lewej komory (left ventricular mass index, LVMI) o 7–10 g/m2 oraz zwiększenia współczynnika objętości lewej komory (left ventricular volume index, LVVI) o 8 ml/m2 w ciągu roku [62]. Wyrównanie niedokrwistości może powodować regresję zmian i zapobiegać hipertrofii mięśnia sercowego [63,64]. Wyniki badań Silverberga i wsp. wskazują, że wyrównanie niedokrwistości (z docelowym stężeniem Hb 12,5 g/dl) znacznie poprawiło frakcję wyrzutową lewej komory i zmniejszyło ciężkość objawów niewydolności krążenia wg klasyfikacji NYHA, zarówno w grupie pacjentów z cukrzycą, jak i bez [65]. Zwiększenie liczby erytrocytów, uzyskane dzięki zastosowaniu EPO może również być pomocne w leczeniu ortostatycznego niedociśnienia występującego u chorych z neuropatią autonomiczną [66].
Jakość życia
Wśród chorych z niedokrwistością, obok złego samopoczucia, zmęczenia, osłabienia, duszności, zaburzeń apetytu, snu i życia seksualnego, obserwuje się również częstsze występowanie zarówno zaburzeń depresyjnych, jak i upośledzenie funkcji poznawczych. Czynniki te istotnie pogorszają jakość życia chorych [67]. Udowodniono, że skuteczne wyrównanie niedokrwistości poprawia funkcje poznawcze, seksualne, samopoczucie i wydolność fizyczną pacjentów [68-71]. Zaobserwowano także, że jakość życia chorych z cukrzycą i niedokrwistością, u których już we wczesnym etapie choroby dokonano całkowitej korekty niedokrwistości, była wyższa niż pacjentów, u których korektę anemii przeprowadzono częściowo bądź późno.
Diagnostyka i leczenie
Leczenie niedokrwistości występującej u osób chorych na cukrzycę jest uzależnione od jej etiologii. Może ono spowolnić postęp wielu powikłań choroby [72-74]. Warunkiem koniecznym do wdrożenia właściwej terapii jest przeprowadzenie niezbędnej diagnostyki.
Parametry, które należy zbadać przeprowadzając ocenę niedokrwistości u chorych z PChN, wg zaleceń zespołu krajowego konsultanta w dziedzinie nefrologii [75]:
- stężenie Hb
- średnia objętość krwinki (MCV) i zawartość Hb w krwince (MCH)
- odsetek retikulocytów
- stężenie ferrytyny
- wysycenie transferyny żelazem (TSAT) lub ocena zawartości hemoglobiny w retikulocytach (CHr) albo procent krwinek hipochromicznych (HRC)
- stężenie CRP.
W przypadkach klinicznych budzących wątpliwości, diagnostykę można rozszerzyć o następujące badania:
- test na krew utajoną w kale i badanie endoskopowe przewodu pokarmowego – w przypadku podejrzenia krwawienia z przewodu pokarmowego
- ocena stężenia parathormonu (PTH) w surowicy
- ocena stężenia glinu w surowicy
- ocena stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy
- elektroforeza białek osocza i moczu
- testy w kierunku hemolizy (stężenie bilirubiny, dehydrogenazy mleczanowej)
- test Coombsa
- w wybranych przypadkach – biopsja szpiku.
Niedokrwistość wynikającą z niedoboru żelaza lub witaminy B12 leczy się zapewniając odpowiednią suplementację. Lekiem z wyboru w leczeniu niedokrwistości w przebiegu PChN jest rekombinowana ludzka EPO (rhEPO). U chorych na cukrzycę z PChN niedokrwistość rozwija się wcześniej i powinna być leczona lekami stymulującymi erytropoezę już w momencie, gdy wartość przesączania kłębuszkowego >60 ml/min, czyli w 2. stadium PChN. Przed rozpoczęciem leczenia stymulującego erytropoezę konieczna jest ocena gospodarki żelazem, a w razie niedoboru tego pierwiastka, podanie preparatu żelaza drogą pozajelitową.
Podczas leczenia erytropoetyną konieczne jest ustalenie docelowych wartości hemoglobiny. Singh i wsp. przeprowadzili 16-miesięczne obserwacje w grupie 1432 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, leczonych rekombinowaną ludzką epoetyną alfa. Celem terapeutycznym blisko połowy pacjentów było osiągnięcie poziomu Hb równego 13,5 g/dl, zaś pozostałych – poziomu Hb wynoszącego 11,3 g/dl. Zastosowanie docelowej wartości hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl, w porównaniu z 11,3 g/dl, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych takich jak: zgon, zawał serca, hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca, udar mózgu [76]. Efekt ten może być związany z prozakrzepowym działaniem epoetyny alfa [77]. Według zaleceń EBPG (European Best Practice Guidelines) z 2004 roku, leczenie niedokrwistości powinno być rozpoczęte przy stwierdzeniu w dwóch pomiarach stężenia Hb <11 g/dl. Niedokrwistość u chorych na cukrzycę należy korygować powoli, nie przekraczając wartości 12 g/dl. W 2007 roku uaktualniono zalecenia, zwiększając wartość Hb docelowej do 13 g/dl [78]. W czasie terapii EPO konieczne jest systematyczne monitorowanie stężenia żelaza w surowicy krwi. Jego niedobór jest częstą przyczyną słabej reakcji na EPO [79].
Nie spełniły się oczekiwania dotyczące zastosowania darbepoetyny alfa. W badaniu Pfeffer i wsp., przeprowadzonym w grupie 4038 pacjentów wykazano, że stosowanie tego leku u chorych na cukrzycę, przewlekłą chorobę nerek i niedokrwistość nie zmniejszało ryzyka zgonu lub zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych lub niezakończonych zgonem. Nie obniżało to również ryzyka zdarzeń nerkowych (wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek, rozpoczęcia dializoterapii, przeszczepienia nerki, nefrektomii, zgonu z powodu niewydolności nerek), zwiększało natomiast ryzyko wystąpienia udaru mózgu [80].
W postępowaniu z chorymi nie należy zapominać o działaniach innych niż farmakologiczne. Skutki uszkodzenia nerek mogą być dodatkowo pogłębiane przez źle kontrolowaną glikemię, spożywanie nadmiernej ilości produktów białkowych, hiperlipidemię, nadciśnienie tętnicze czy palenie tytoniu. Dlatego w przeciwdziałaniu pogarszania się ich funkcji istotne znaczenie ma właściwa kontrola tych parametrów. Wczesne rozpoczęcie działań prewencyjnych zapewnia ich lepszą skuteczność [81]. W przypadku osób chorych na cukrzycę i PChN poziom HbA1c powinien wynosić <7%, zaś spożycie białka powinno być ograniczone do 0,8-1 g/kg m. c./24h. Docelową wartością ciśnienia tętniczego powinno być: w przypadku pacjentów z mikroalbuminurią ciśnienie nie przekraczające wartości 130/80 mmHg, zaś w przypadku pacjentów z białkomoczem >1 g na dobę – 120/75 mmHg. Preferowanymi lekami w leczeniu nadciśnienia tętniczego, pomimo wcześniej wspomnianego potencjalnego wpływu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości, są inhibitory ACEi oraz ARB. Dodatkowymi celami terapeutycznymi powinna być abstynencja od nikotyny, redukcja masy ciała, a w przypadku hiperlipidemii, wyrównanie parametrów gospodarki lipidowej [82]. Piśmiennictwo
1. Thomas M.C., MacIsaak R.J., Tsalamandris C. et al. Unrecognized anemia in patients with diabetes. Diabetes Care. 2003;26:1164-1169
2. Nutrition: a review of the WHO programme II. WHO Chron. 1972;26:195-206
3. Macdougall I.C., Eckardt K.U., Locatelli F. Latest US KDOQI Anaemia Guidelines update–what are the implications for Europe? Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:2738-2742
4. Mostafa S., Tagboto S., Robinson M. et al. Over-representation of diabetic patients with renal anaemia in the primary care setting. Family Practice. 2009;26:180-182
5. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Arch. Intern. Med. 2002;162:1401-1408
6. Adetunji O.R., Mani H., Olujohungbe A. et al. ‘Microalbuminuric anaemia’-The relationship between haemoglobin levels and albuminuria in diabetes Diabetes Research and Clinical Practice. 2009;85(2):179-182
7. New J.P., Aung T., Baker P.G. et al. The high prevalence of unrecognized anaemia in patients with diabetes and chronic kidney disease: a population-based study. Diabet Med. 2008;25:564-69
8. Mostafa S., Tagboto S., Robinson M. et al. Over-representation of diabetic patients with renal anaemia in the primary care setting. Family Practice. 2009;26:180-182
9. Wanic-Kossowska M., Kozioł L., Szczepańska A. Optymalizacja leczenia niedokrwistości nerko pochodnej. Przew Lek. 2009;5:61-66
10. Bosman D.R., Winkler A.S., Marsden J.T. et al. Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care. 2001;24:495-499
11. Barosi G. Control of erythropoietin production in man. Haematologica. 1993;78:77-79
12. Ishimura E., Nishizawa Y., Okuno S. et al. Diabetes mellitus increases the severity of anemia in non-dialyzed patients with renal failure. J Nephrol. 1998;11:83-86
13. Craig K.J., Williams J.D., Riley S.G. et al. Anemia and diabetes in the absence of nephropathy. Diabetes Care. 2005;28:1118-1123
14. Winkler A.S., Marsden J., Chaudhuri K.R. et al Erythropoietin depletion and anaemia in diabetes mellitus. Diabet. Med. 1999;16:813-819
15. Thomas M.C. The high prevalence of anemia in diabetes is linked to functional erythropoietin deficiency. Semin/ Nephrol. 2006;26(4):275-282
16. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anaemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Archives of Internal Medicine. 2002;162(12):1401-1408
17. Brito P.L., Fioretto P., Drummond K. et al. Proximal tubular basement membrane width in insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int. 1998;53:754-761
18. Hadjadj S., Torremocha F., Fanelli A. et al. Erythropoietin-dependent anaemia: a possible complication of diabetic neuropathy. Diabetes Metab. 2001;27(3):383-385
19. Aso Y., Suganuma R., Wakabayashi S. et al. Anemia is associated with an elevated serum level of high-molecular-weight adiponectin in patients with type 2 diabetes independently of renal dysfunction. Transl Res. 2009;154(4):175-182. Epub 2009 Aug 3
20. Donnelly S., Shah B.R. Erythropoietin deficiency in hyporeninemia. Am J Kidney Dis 1999;33:947-953
21. De La Tour D.D., Raccah D., Jannot M.F. et al. Erythrocyte Na/K ATPase activity and diabetes: relationship with C-peptide level. Diabetologia. 1998;41:1080-1084 22. Patel N.M., Gutiérrez O.M., Andress D.L. et al. Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease. Kidney Int. 2010. Epub ahead of print
23. Schmidt M.I., Duncan B.B., Sharrett R.A. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults: a cohort study. Lancet. 1999;353:1649-1652
24. Pickup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D. et al. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia. 1997;40:1286-1292
25. Pickup J.C., Crook M.A. Is type II diabetes mellitus a disease of the immune system? Diabetologia. 1998;41:1241-1248
26. Hollander P. Safety profile of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor. Drugs. 1992;44(Suppl 3):47-53
27. Bell D.S. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency Presenting as a Peripheral Neuropathy. South Med J. 2010. Epub ahead of print
28. Hamnvik O.P., McMahon G.T. Balancing risk and benefit with oral hypoglycemic drugs.Mt Sinai J Med. 2009;76(3):234-243
29. Gould A.B., Goodman S., DeWolf R. et al. Interrelation of the renin system and erythropoietin in rats. J Lab Clin Med. 1980;96:523-534
30. Marathias K.P., Agroyannis B., Mavromoustakos T. et al. Hematocrit-lowering effect following inactivation of renin-angiotensin system with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. Curr Top Med Chem. 2004;4:483-486
31. Koike H., Ito K., Miyamoto M. et al. Effects of long-term blockade of angiotensin converting enzyme with captopril (SQ14,225) on hemodynamics and circulating blood volume in SHR. Hypertension. 1980;2:299-303
32. Grote V.A., Becker S., Kaaks R. Diabetes Mellitus Type 2 – An Independent Risk Factor for Cancer? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(1):4-8. Epub 2010 Feb 1
33. Holmes G.K. Screening for coeliac disease in type 1 diabetes. Arch Dis Child. 2002;87:495-498
34. Ahmed A.T., Go A.S., Warton E.M. et al. Ethnic differences in anemia among patients with diabetes mellitus: the Diabetes Study of Northern California (DISTANCE). Am J Hematol. 2010;85(1):57-61
35. Thomas M.C. The high prevalence of anemia in diabetes is linked to functional erythropoietin deficiency. Semin Nephrol. 2006;26(4):275-282
36. Holland D.C., Lam M. Predictors of hospitalization and death among pre-dialysis patients: A retrospective cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation. 2002;15:650-658
37. Zoppini G., Targher G., Chonchol M. et al. Anaemia, independent of chronic kidney disease, predicts all-cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis. 2009. Epub ahead of print
38. Nakasone H., Kako S., Endo H. et al. Diabetes mellitus is associated with high early-mortality and poor prognosis in patients with autoimmune hemolytic anemia. Hematology. 2009;14(6):361-365
39. Mc Millan D.E., Utterback N.G., La Puma J. et al. Reduced erytrocytes deformability in diabetes. Diabetes. 1978;27:895-901
40. Barnes A.J., Locke P., Sendder P.R. et al. Hyperviscosity: A treatable component of diabetic microcirculatory. Lancet. 1977;15:789-902
41. Davis M., Fisher M., Gangnon R. et al. Risk factors for high risk proliferative retinopathy study report. Invest Ophtalmol Vis Sci. 1998;39:233-252
42. Qiao Q., Keinanen F., Kiukanniemi S. et al. The relationship between haemoglobin levels and diabetic retinopathy. J Clin Epidemiol. 1997;50:153-158
43. Sinclair S. Macular retinal capillary hemodynamics in diabetic patients. Ophthalmology. 1991;98:1580-1586
44. Sinclair S., Mainster M. Diabetic macular edema: New concepts of pathology and treatment (Editorial). Semin Ophthalmol. 1999;14:197-199
45. Jones R.L., Peterson C.M. Hematologic alterations In diabetes mellitus. Am J Med. 1981;70:339-352
46. Shorb S. Anemia and diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol. 1985;100:434-436
47. Friedman E., Brown C., Berman D. Erythropoietin in diabetic macular oedema and renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 1995;26:202-208
48. Adetunji O.R., Mani H., Olujohungbe A., Abraham K.A. et al. ‘Microalbuminuric anaemia’–the relationship between haemoglobin levels and albuminuria in diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2009;85(2):179-182. Epub 2009 May 29
49. Mohanram A., Zhang Z., Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int. 2004;66:1131-1138
50. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med. 2002;162:1401-1408
51. Thomas M.C. Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:20-30
52. Mohanram A., Zhang Z., Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney International. 2004;66:1131-1138
53. Ueda H., Yokoyama H., Ishimura E.et al. Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26(5):1530-1534
54. Yokoyama H., Tomonaga O., Hirayama M. et al. Predictors of the progression of diabetic nephropathy and the beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors in NIDDM. Diabetologia. 1999;40:405-411
55. Kuriyama S., Tomonari H., Yoshida H. et al. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in non diabetic patients. Nephron. 1997;77:176-185
56. Fine L.G., Bandyopadhay D., Norman J.T. Is there a common mechanism for the progression of different types of renal diseases other than proteinuria? Towards the unifying theme of chronic hypoxia. Kidney Int Suppl. 2000;75:S22-S26
57. Deicher R., Horl W.H. Anaemia as a risk factor for the progression of chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003;12:139-143
58. Strojek K., Grzeszczak W., Gorska J. et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol. 2001;12:602-605
59. Targher G., Pichiri I., Zoppini G. et al. Anaemia, independent of chronic kidney disease, predicts all – cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2009;19(Supp.1);S30
60. Levin A., Thompson C.R., Ethier J. et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: Impact of decline in haemoglobin. Am J Kidney Dis. 1999;34:125-134
61. Foley R.N. Cardiac disease in diabetic end-stage renal disease. Diabetologia. 1997;40:1307-1312
62. Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: A review of the current state of knowledge. Kidney Int. 2002;61(Suppl.80):S35-38
63. Portoles J. Cardiovascular effects of recombinant human erythropoietin in pre-dialysis patients. Am J Kidney Dis. 1997;29:541-548
64. Hayashi T. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in pre-dialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 2000;35:250-256
65. Silverberg D.S., Wexler D., Blum W.D. et al. The effect of correction of anemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant. 2003;17:141-146
66. Hoeldtke R.D., Streeten D. Treatment of orthostatic hypertension with erythropoietin, New England Journal of Medicine. 1993;329:611-615
67. Perlman R.L., Finkelstein F.O., Liu L. et al. Quality of life in chronic kidney disease (CKD): a cross-sectional analysis in the Renal Research Institute-CKD study. Am J Kidney Dis. 2005;45:658-666
68. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N. et al. The CREATE Investigators. Normalization of Hb level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355:2071-2084
69. Levin A., Djurdjev O., Thompson C. et al. Canadian randomized trial of Hb maintenance to prevent or delay left ventricular mass growth in patients with CKD. Am J Kidney Dis. 2005;46:799-811
70. Horl W.H., Vanrenterghem Y., Canaud B. et al. Optimal treatment of renal anaemia (OPTA): improving the efficacy and efficiency of renal anaemia therapy in haemodialysis patients receiving intravenous epoetin. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl. 3):iii25-iii32
71. Toto R.D., Pichette V., Navarro J. et al. Darbepoetin alfa effectively treats anemia in patients with chronic kidney disease with de novo everyother-week administration. Am J Nephrol. 2004;24:453-460
72. McGill J.B., Bell D.S. Anemia and the role of erythropoietin in diabetes. J Diabetes Complicat. 2006;20:262-272
73. Deray G., Heurtier A., Grimaldi A., Launay Vacher V., Isnard Bagnis C., Anemia and diabetes, Am J Nephrol. 2004;24:522-526
74. Ritz E., Haxsen V. Diabetic nephropathy and anaemia. Eur J Clin Invest. 2005;35(Suppl.3):66-74
75. Rutkowski B., Czekalski S. (red.). Rozpoznawanie i leczenie chorób nerek – wytyczne, zalecenia i standardy postępowania. Termedia. Poznań. 2008;237-246
76. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355(20):2085-2098
77. Wright J.R., Ung Y.C., Julian J.A. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol. 2007;25(9):1027-1032. Epub 2007 Feb 20
78. KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis. 2007;50:471-530
79. Chang C.H., Chang C.C., Chiang S.S. Reduction in erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation in iron-replete hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2002;57:136-141
80. Pfeffer M.A., Burdmann E.A., Chen C.Y. et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2009;361(21):2019-2032. Epub 2009 Oct 30
81. Jakić M., Jakić M., Zibar L. et al. Diabetic nephropathy and prevention of diabetic nephropathy caused chronic renal insufficiency. Lijec Vjesn. 2009;131(7-8):218-225
82. Kuhlmann U., Hoyer J. Can we influence the progression of chronic kidney disease? Urologe A. 2009;48(7):793-803;quiz 804-805
