Bezpieczeństwo stosowania preparatu glarginy u chorych na cukrzycę – w świetle najnowszych doniesień
Włączenie insulinoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 związane jest z dużym oporem ze strony pacjenta, ale często również lekarza. Obawy ze strony pacjenta dotyczą przede wszystkim pogorszenia jakości życia związanego z iniekcjami i koniecznością samokontroli. Natomiast lekarz, świadomy działania insuliny, obawia się przyrostu masy ciała, najczęściej u pacjentów już z nadwagą lub otyłych, oraz zwiększenia liczby incydentów hipoglikemii. Obecnie mamy możliwość zastosowania długo działającego analogu insuliny ludzkiej, glarginy, który podawany jest tylko raz dziennie i w czasie jego stosowania obserwuje się istotnie mniej epizodów hipoglikemii oraz mniejszy przyrost masy ciała niż podczas stosowania insuliny NPH [1]. Czy to obustronne zadowolenie mogą przyćmić ostatnie doniesienia dotyczące wpływu insulin, w tym glarginy, na rozwój nowotworów [2‑4]? Wiadomo, że otyłość sprzyja częstszemu występowaniu nowotworów. E. Calle i wsp. [5] stwierdzili, że w obserwowanej przez 15 lat populacji 900 tysięcy dorosłych osób w Stanach Zjednoczonych śmiertelność z powodu nowotworów u osób z BMI powyżej 40 kg/m2 była o 52% wyższa u mężczyzn i o 62% wyższa u kobiet. Nie wiadomo, z jakich dokładnie przyczyn również w cukrzycy dwukrotnie większa jest śmiertelność z powodu raka endometrialnego błony śluzowej macicy i trzustki, a o 20‑30% z powodu raka piersi i jelita grubego [6]. Wykazano, że nawet u osób bez cukrzycy, ale z hiperinsulinemią istnieje skłonność do częstszego występowania nowotworów jelita grubego, piersi i trzustki [7]. W pewnym stopniu może to tłumaczyć skłonność do występowania nowotworów w cukrzycy, otyłości i innych stanach hiperinsulinemii nietowarzyszącej cukrzycy i otyłości [8]. Insulina może pobudzać wzrost guzów wywodzących się z nabłonka, a hiperinsulinemia powoduje wtórny wzrost stężenia czynnika wzrostu (IGF-1). W celu dokładnego określenia potencjału mitogennego analogów insuliny należy ocenić ich interakcje w układzie insulina‑IGF-1. We wrześniu 2009 roku w Wiedniu na 45 Kongresie Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) prof. U. Smith podkreślił, że nie można wytłumaczyć zwiększonej podatności na rozwój nowotworów samym działaniem insuliny, chociaż mitogenne właściwości insuliny zauważono już dawno, w połowie lat 50. ubiegłego wieku. Insulina nie jest onkogenem, jednakże w stanie hiperinsulinemii może być czynnikiem sprzyjającym nieprawidłowemu rozrostowi komórek.
W czerwcu 2009 r. w Diabetologii opublikowana została praca j. Rosenstocka i wsp. [9] dotycząca progresji retinopatii u osób z cukrzycą typu 2 leczonych glarginą lub insuliną NPH. W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, porównywalnym, 5‑letnim badaniu uczestniczyły osoby z cukrzycą typu 2 z retinopatią sklasyfikowaną poniżej 53. poziomu według skali Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). W badaniu brały udział osoby z poziomem HbA1c pomiędzy 6,0% a 12,0%, leczone dłużej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania lekami doustnymi w monoterapii, insuliną w monoterapii lub lekami doustnymi i insuliną. Do grupy otrzymującej insulinę NPH dwa razy dziennie włączono 509 osób, a do grupy leczonej insuliną glarginą – 515 osób. Głównym celem autorów badania było porównanie progresji retinopatii w obu badanych grupach. Wyrównanie metaboliczne cukrzycy było podobne w obydwu grupach (8,4% w grupie leczonych insuliną glarginą vs 8,3% w grupie NPH) na początku, jak i na zakończenie badania (7,8% vs 7,6%). Pomimo trochę bardziej zaawansowanej retinopatii wyjściowej w grupie osób zrandomizowanych do leczenia insuliną glarginą na koniec badania w obu grupach, zarówno leczonych insuliną glarginą, jak i NPH, obserwowano podobny postęp retinopatii o 3 lub więcej stopni w skali ETDRS: 14,2% (53/374) w grupie otrzymującej insulinę glarginę vs 15,7% (57/363) w grupie leczonej insuliną NPH dwa razy dziennie. Również u podobnego odsetka chorych w obu badanych grupach wykazano rozwój retinopatii proliferacyjnej i progresję klinicznych objawów obrzęku plamki. Autorzy doszli do wniosku, że badanie nie wykazało większego ryzyka występowania lub postępu retinopatii u osób leczonych insuliną glarginą w porównaniu z osobami leczonych insuliną NPH.
Zaledwie miesiąc później, w lipcu 2009 r., ponownie w Diabetologii, ukazała się uzupełniająca praca tych samych autorów [10] dotycząca częstości występowania nowotworów złośliwych u osób w tych samych badanych grupach. W badaniu j. Rosenstocka i wsp. łączny czas leczenia wynosił ponad 4 lata (1524 dni w grupie leczonej insuliną glarginą i 1522 dni w grupie przyjmującej insulinę NPH). Wyjściowe parametry, zarówno demograficzne, jak i dotyczące cukrzycy, nie różniły się istotnie między badanymi grupami (insulina glargina vs insulina NPH): czas trwania cukrzycy – 10,7 vs 10,8 roku, BMI – 34,5 vs 34,1 kg/m2, wcześniejsze leczenie doustnymi lekami hipoglikemizującymi – 9,0 vs 8,9 roku, wcześniejsze stosowanie insuliny – 67% vs 70%, HbA1c – 8,4% vs 8,3%. Chociaż pierwotnym celem autorów badania nie była ocena występowania nowotworów, to jednak długi czas obserwacji upoważnił i umożliwił autorom przeprowadzenie porównania częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów podczas leczenia insuliną glarginą i NPH osób z cukrzycą typu 2. Całkowita liczba pacjentów, u których obserwowano wystąpienie zmian nowotworowych w ponad 4‑letniej obserwacji była zbliżona w obu grupach i wynosiła: 57 przypadków (11,1%) w grupie leczonej insuliną glarginą i 62 przypadki (12,3%) w grupie osób przyjmujących insulinę NPH (RR dla insuliny glarginy – 0,90; 95% CI; 0,64‑1,26). Podobna była liczba pacjentów w obu grupach, u których stwierdzono złośliwe nowotwory: 20 pacjentów (3,9%) i 23 przypadki u osób leczonych insuliną glarginą vs 31 pacjentów (6,2%) i 32 przypadki u osób leczonych insuliną NPH (RR dla insuliny glarginy – 0,63; 95% CI; 0,36‑1,09), w tym ujęto również występowanie złośliwych nowotworów piersi u osób leczonych insuliną glarginą (3 pacjentki) i insuliną NPH (4 pacjentki). Chociaż względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania insuliny glarginy określono jako 0,59 (95% CI; 0,14‑2,44), ze względu na małą liczbę przypadków raka piersi w obu badanych grupach i tylko 22‑procentową moc podwojenia ryzyka (RR 2,0) rozwoju guza, rzeczywiste ryzyko w obu grupach powinno być uznane za równe. To najdłuższe kontrolowane badanie z zastosowaniem insuliny glarginy i NPH u osób z cukrzycą typu 2 nie wykazało zatem istotnych różnic w częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów w 5‑letniej obserwacji.
Zaledwie 20 dni późnej, 5 sierpnia 2009 r., na łamach Diabetologii opublikowano pracę P.D. Home’a i wsp. [11], również dotyczącą występowania nowotworów w badaniach z zastosowaniem insuliny glarginy. Przeanalizowano 31 badań: 12 dotyczących cukrzycy typu 1 i 19 cukrzycy typu 2 – 20 porównujących insulinę glarginę z NPH, 29 równoległych i dwa krzyżowe, większość trwała około 6 miesięcy, jedno 5 lat. Całkowita liczba uczestniczących w analizie osób wyniosła 10 880 (5657 – insulina glargina i 5223 – lek porównawczy). W sumie zgłoszono 52 przypadki złośliwego raka u 45 osób (0,8%) leczonych insuliną glarginą i 48 przypadków u 46 osób (0,9%) leczonych lekiem porównawczym, (RR 0,90; 5% CI; 0,60‑1,36). Porównując grupę chorych na cukrzycę leczonych insuliną glarginą z grupą leczoną lekiem porównawczym, stwierdzono 16 przypadków raka skóry u 12 osób vs 7 przypadków u 6 osób (RR 1,85; 95% CI; 0,69‑4,92), raka jelita grubego i odbytu – u 6 vs 10 osób (RR 0,55; 95% CI; 0,20‑1,52), raka piersi – u 4 vs 6 osób (RR 0,62; 95% CI; 0,17‑2,18) i przewodu pokarmowego – u 6 vs 4 osoby (RR 1,38; 95% CI; 0,39‑4,90). Na podstawie uzyskanych wyników autorzy wysuwają wniosek, że zastosowanie insuliny glarginy u osób z cukrzycą nie powoduje zwiększenia ryzyka występowania raka, w tym piersi. Jednak pomimo uspokajających wyników i informacji potwierdzających bezpieczeństwo stosowania insuliny glarginy, wskazane jest kontynuowanie długoterminowych badań klinicznych. Być może ostatecznie wątpliwości rozwieje ogłoszenie wyników badania Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) z zastosowaniem insuliny glarginy u 12 612 osób z IFG, IGT lub cukrzycą typu 2 [12].
W czasie 45 Kongresu EASD w Wiedniu prof. I.B. Hirsch przytoczył słowa Marka Twaina: „Są trzy rodzaje kłamstw: kłamstwa, bezczelne kłamstwa i statystyki”. Zdaniem profesora Hirsha, obecnie można powiedzieć: „Są trzy rodzaje kłamstw: kłamstwa, bezczelne kłamstwa i metaanalizy”.
Piśmiennictwo
1. Rosenstock j.: Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine. Diabetes Care 2005;28:950‑955
2. Hemkens L.G., Grouven U., Bender r. i wsp.: Risk of malignencies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009;52:1732‑1744
3. Jonasson j.M., Ljung r., Talback M. i wsp.: Insulin glargine use and short‑term incidence of malignanceies – a population‑based folllow‑up study in Sweden. Diabetologia 2009;52:1745‑1754
4. Colhoun H.M.: Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a sudy from the Scottish Diabetes research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52:1755‑1765
5. Calle E.E., Rodriguez C., Walker‑Thurmond K., Yhun M.J.: Overweight, obesity and mortality from cancer in prospectivly studied cohort of US adult. NEJM 2003;348:1625‑1638
6. Barone B.B., Yeh H.‑C., Snyder C.F. i wsp.: Long‑term all‑cause mortality in cancer patients with diabetes mellitus: a systemic review and meta‑analysis. JAMA 2008;300(23):2754‑2764
7. Hsu I.R., Kabir M., Bergman r.N.: Metabolic syndrom, hyperinsulinemia, and cancer. A. j. Clin. Nutr. 2007;86:867S‑871S
8. Giovannucci E., Michaud D.: The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate and pancreas. Gastroenterology 2007;132:2208‑2225
9. Rosenstock j., Fonseca V., McGill j.B. i wsp.: Similar progresison of diabetic retinopathy wih insulinglargine and neutral protamine Hadegorn (HPH) insulin in patients wih type 2 diabetes: a long‑term, randomised, open‑label study. Diabetologia 2009;52:1778‑1788
10. Rosenstock j., Fonseca V., McGill j.B. i wsp.: Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hadegorn (HPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, openlabel study. Diabetologia 2009;52:1971‑1973
11. Home P.D., Lagarenne P.: Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009; DOI 10.1007/s00125‑009‑1530‑1535
12. The ORIGIN Trial Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: The ORIGIN Trial. Am. Heart j. 2008;155:26‑32
