Glargina i rak – historia pewnej publikacji
W dniu 26
czerwca 2009 r. wszyscy członkowie Europejskiego Towarzystwa Badań nad
Cukrzycą (European Association for
the Study of Diabetes, EASD) otrzymali e-mail z wiadomością, że
w Diabetologii, oficjalnym
miesięczniku Towarzystwa, ukazuje się właśnie seria artykułów prezentujących
wyniki analiz przeprowadzonych w celu oceny związku stosowania analogu
insuliny ludzkiej glarginy z ryzykiem rozwoju chorób nowotworowych. Od
tego momentu temat oceny ryzyka powstania nowotworów, a zwłaszcza raka
piersi, w przebiegu leczenia glarginą stał się podstawowym tematem
dyskutowanym na konferencjach diabetologicznych i spotkaniach
ogólnolekarskich. Zarówno na 45 Kongresie EASD we wrześniu 2009 r.
w Wiedniu, jak i na 20 Światowym Kongresie Diabetologicznym
Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (International
Diabetes Federation, IDF) w Montrealu w październiku 2009 r.
zorganizowano specjalne sesje poświęcone tej tematyce. Dyskusja wokół
zagadnienia „rak i glargina” jest intensywna między innymi także dlatego,
że dotychczas przedstawione dane nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznego
stanowiska, a dokładna analiza opublikowanych prac oraz doniesień
prezentowanych na zjazdach staje się źródłem coraz większych wątpliwości na
temat domniemanego niekorzystnego związku glarginy z onkogenezą.
Uwzględniając obyczaje obowiązujące w świecie medycznych
pism naukowych, historia publikacji z czerwca 2009 r. jest wyjątkowa
i została opisana w obszernym artykule redakcyjnym towarzyszącym
całemu blokowi prac [1]. Do redakcji Diabetologii 29 sierpnia 2008 roku wpłynęła praca z Niemiec,
będąca analizą jednej z niemieckich baz danych dorosłych chorych na
cukrzycę leczonych insuliną w latach 1998–2005 [2]. W pracy tej
oceniano dostępne parametry związane z insulinoterapią (m.in. rodzaj
stosowanej insuliny – insulina ludzka czy analog insuliny – oraz jej dawkę)
i dane te porównano z częstością występowania chorób nowotworowych.
Z początkowej liczby chorych 322 732 wyodrębniono grupę pacjentów
przyjmujących tylko jeden rodzaj insuliny: insulinę ludzką (95 804 osób),
glarginę (23 855), aspart (4103) i lispro (3269). Zaletą pracy jest
niewątpliwie analiza grup pacjentów jednolitych pod względem rodzaju stosowanej
insuliny, zwraca jednak uwagę znaczna różnica w liczebności
przedstawionych wyżej grup.
Stwierdzono, że średnia dawka dobowa insuliny ludzkiej wynosiła
44 ± 37 j. w badanej grupie chorych, glarginy 26 ± 23 j.,
insuliny aspart 39 ± 34 j., a lispro 36 ± 33 j. Wyższą
dawkę insuliny ludzkiej autorzy tłumaczyli faktem stosowania przez wielu
pacjentów intensywnej insulinoterapii, podczas gdy pacjenci przyjmujący jedynie
glarginę lub tylko analogi szybko działające stosowali także leki doustne.
Odnotowana częstość występowania chorób nowotworowych wynosiła w grupie
leczonej insuliną ludzką 2,5, podczas gdy w grupie otrzymującej glarginę –
2,14, insulinę aspart – 2,16, a insulinę lispro – 2,13 na 100 tysięcy
pacjentów rocznie. Odpowiednio liczba zgonów w tych grupach chorych
wynosiła 9,24; 6,3; 5,75 i 6,91. Liczby te nie wskazują na zwiększoną
częstość występowania nowotworów wśród chorych leczonych glarginą.
Autorzy omawianej pracy odnotowali różną częstość występowania
nowotworów w podgrupach pacjentów przyjmujących niższe lub wyższe dawki
insuliny ludzkiej i glarginy. W grupie chorych przyjmujących mniej
niż 20 j. insuliny ludzkiej częstość nowotworów na 100 tysięcy
chorych rocznie wynosiła 8,83, a grupie leczonej glarginą
– 5,81.
Odpowiednie wartości w podgrupach chorych leczonych dawką od 20 do 40 j.
insuliny na dobę wyniosły 9,67 i 5,58, a w grupie chorych
przyjmujących ponad 40 j. na dobę – 9,17 i 14,8. i właśnie te
wyniki stały się bezpośrednią przyczyną pojawienia się pytań o ryzyko
rozwoju nowotworu w przypadku stosowania glarginy.
Faktycznie jednak dane z badania niemieckiego nie pozwalają
na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Zaobserwowano bowiem także, że chorzy
leczeni glarginą przebywali średnio w ciągu trzech lat 13,8 dni
w szpitalu, podczas gdy chorzy otrzymujący insulinę ludzką – 22,6 dni.
Czy oznacza to, że insulina ludzka sprzyja hospitalizacji, czy też że chorzy
przyjmujący insulinę ludzką są bardziej schorowani? Interpretacja tego rodzaju
danych jest w rzeczywistości bardzo trudna. Autorzy sami przyznali, że nie
dysponują istotnymi danymi, które powinny być brane pod uwagę w ocenie
konsekwencji insulinoterapii. Nie było bowiem możliwe uzyskanie z bazy
danych informacji na temat masy ciała pacjentów, statusu społecznego, palenia
tytoniu czy czasu trwania cukrzycy. Nie można więc tak naprawdę wykluczyć, że
leczenie glarginą lub inną insuliną nie jest czynnikiem sprawczym jakiegokolwiek
analizowanego zjawiska, ale jedynie pewnym markerem stanu ogólnego pacjenta.
Wnioskowanie o naturze związków przyczynowo‑skutkowych pomiędzy określonym
lekiem a skutkiem zdrowotnym jest możliwe na podstawie prospektywnych
badań randomizowanych, a omawiana analiza zupełnie nie miała takiego
charakteru. Warto podkreślić, że autorzy publikacji sami przyznają, że ich
opracowania mają wiele ograniczeń i że na ich podstawie wyciąganie
jednoznacznych i wiążących wniosków jest nieuprawnione [2].
Omówiony wyżej artykuł trafił do recenzentów, którzy nie byli
zgodni w swoich opiniach, większość z nich sugerowała odrzucenie
pracy w całości. Ze względu na wagę problemu redaktor naczelny Diabetologii, prof. Edwin Gale
z Bristolu, zdecydował się na krok bez precedensu – zwrócił się z prośbą
do kilku jednostek naukowych dysponujących dużymi rejestrami chorych na
cukrzycę o zbadanie w miarę możliwości problemu kancerogenezy w grupach
chorych leczonych glarginą. Wiosną 2009 r. redakcja miesięcznika otrzymała
trzy dalsze analizy dotyczące problemu stosowania insuliny i ryzyka
rozwoju nowotworów. Badanie analizujące szwedzką bazę danych objęło 114 841
pacjentów w wieku 35‑84 lat w 2005 roku, którzy zrealizowali
przynajmniej jedną receptę na glarginę od 1 lipca do 31 grudnia 2005 r. [3].
Analiza danych dotyczących występowania nowotworów dotyczyła okresu od 1
stycznia 2006 do 31 grudnia 2007 r. To podstawowe założenie
analizy już budzi wątpliwości, gdyż sugeruje, że półroczne przyjmowanie danej
insuliny może prowadzić do rozwoju raka. W badaniu tym stwierdzono, że
częstość występowania nowotworów złośliwych o charakterze guzów litych
wynosi w grupie osób leczonych glarginą 14,4, a w grupie
leczonych innymi insulinami niż glargina – 14,8 na 100 tys. pacjentów
rocznie; wartości te nie różniły się znamiennie statystycznie. Odnotowano
jednak znaczącą statystycznie większą częstość występowania raka piersi w grupie
chorych leczonych glarginą (5,0) niż innymi insulinami (2,6). Jednocześnie
zaobserwowano, że w grupie chorych leczonych glarginą w monoterapii
częstość zawałów serca i liczba zgonów była mniejsza niż odnotowana wśród
chorych stosujących inne insuliny.
Kolejne dwa zamówione przez redakcję Diabetologii badania pochodziły z Wielkiej Brytanii. Analiza
angielskiej bazy danych obejmującej 62 809 chorych wykazała, że
najrzadziej nowotwory występują wśród chorych leczonych metforminą, a najczęściej
(głównie rak trzustki i jelita grubego) w przypadku stosowania
insulinoterapii. Jednocześnie nie odnotowano różnic w ryzyku wystąpienia
choroby nowotworowej między grupami chorych leczonych insuliną ludzką lub glarginą,
nie stwierdzono też, aby przyjmowanie danej insuliny było związane ze wzrostem
ryzyka rozwoju raka piersi [4]. Również analiza danych pochodzących ze
Szkocji nie wykazała związku pomiędzy stosowaniem glarginy i zwiększonym
ryzykiem zachorowania na raka [5].
Przedstawione wyżej publikacje zapoczątkowały bardzo gorącą
dyskusję wokół zagadnienia współistnienia chorób nowotworowych z cukrzycą
i – szerzej – otyłością, ale konsekwencje ukazania się omawianych
artykułów są wielorakie. Chociaż fakt zwiększonego ryzyka występowania raka
wśród chorych na cukrzycę był dobrze znany od wielu lat [1,6], nie
stanowił jednak przedmiotu intensywnych badań diabetologów, chociaż mechanizmy
prowadzące do nasilenia onkogenezy w warunkach insulinooporności już dość
dobrze opisano [7]. Oceniano także działanie mitogenne analogów insuliny
w warunkach in vitro [8,9],
jednak dotychczas nie przeprowadzono prawidłowo w warunkach klinicznych
takich badań prospektywnych z udziałem chorych, które odpowiedziałyby na
pytanie o kliniczne znaczenie odkryć in
vitro.
Publikacje w Diabetologii
spowodowały, że tematy onkologiczne będą przez najbliższe lata w centrum
zainteresowania wielu badaczy diabetologów, będzie się o nich długo
dyskutować w trakcie wielu naukowych konferencji. EASD ufundowało
specjalny grant badawczy poświęcony tylko temu zagadnieniu. Będziemy jako
lekarze od tej pory zwracać większą uwagę na historię nowotworową naszych
pacjentów. Nowe leki przeciwcukrzycowe będą jeszcze staranniej badane pod kątem
działania onkogennego. Być może niedługo nowotwory stworzą nową klasę powikłań
cukrzycy. Na naszych oczach rozwija się coraz ściślejsza współpraca
naukowa diabetologów i onkologów. A wszystko to zaczęło się 26 czerwca
2009 roku…
Omawiane badania potwierdziły korzystny wpływ metforminy na
zmniejszenie ryzyka onkogenezy, fakt również opisywany w przeszłości [10,11].
W głowach wielu lekarzy i pacjentów pojawiło się jednocześnie pytanie
o bezpieczeństwo stosowania glarginy, preparatu dotychczas uważanego za
najbliższy idealnej insulinie stosowanej w terapii cukrzycy. Aby być
bardziej precyzyjnym – pojawiło się pytanie: „Czy glargina wywołuje raka?”.
Pytanie to zadawane sobie przez naukowców i lekarzy zostało wielokrotnie
powtórzone przez media publiczne, co spowodowało u wielu chorych leczonych
glarginą obawy i wątpliwości wobec zalecanej im przez ich lekarzy terapii.
Na pytanie to starały się odpowiedzieć grupy badawcze,
towarzystwa naukowe i krajowe oraz międzynarodowe organy rejestrujące
leki. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne już 7 lipca opublikowało na swojej
witrynie internetowej oświadczenie, w którym stwierdzono m.in. [12]:
W cukrzycy typu 2, zazwyczaj związanej z otyłością
i insulinoopornością, częstość występowania chorób nowotworowych jest
większa niż w populacji ogólnej. Oznacza to, że wszelkie badania nad
wpływem danej metody leczenia przeciwcukrzycowego na ryzyko wystąpienia
nowotworów powinny być starannie zaplanowane i spełniać wysokie wymagania
stawiane badaniom klinicznym. Opublikowane analizy nie mają charakteru badań
prospektywnych, przedstawiają one w większości dane z rejestrów firm
ubezpieczeniowych. Tego typu badania z założenia nie pozwalają na
określenie związku przyczynowo‑skutkowego pomiędzy analizowanymi zjawiskami. […]
Problem omawiany w tych pracach jest oczywiście bardzo istotny, ale jego
rozstrzygnięcie wymaga przeprowadzenia dalszych, właściwie zaprojektowanych
badań, które powinny rozwiać wszelkie wątpliwości.
W świetle przedstawionych danych, PTD nie widzi podstaw, aby
rekomendować zmianę dotychczasowych wskazań do stosowania insulinoterapii,
w szczególności insuliny glarginy czy innych insulin analogowych. Tym bardziej
PTD nie widzi uzasadnienia dla zalecenia przerywania leczenia insuliną
glarginą, zwłaszcza w sytuacji, gdy dzięki jej stosowaniu uzyskano dobre
wyrównanie metaboliczne cukrzycy. Pogląd ten jest zbieżny ze stanowiskiem
Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą, Amerykańskiego Towarzystwa
Diabetologicznego (American Diabetes
Association, ADA), a także Europejskiej Agencji ds. Leków (European Medicines Agency, EMEA). Dalsze
rekomendacje będą możliwe po uzyskaniu dostępu do nowych danych i analiz,
których publikację zapowiedziano na najbliższe miesiące.
Komentarze opublikowane dotychczas w międzynarodowej
medycznej prasie naukowej mają rozmaity wydźwięk, ale przeważają opinie
sceptyczne wobec podejrzeń o nasilanie onkogenezy przez glarginę. W tygodniku
Lancet ukazał się artykuł redakcyjny
„Glargina i nowotwory złośliwe – nieuzasadniony alarm” [13], w jednym
z pism diabetologicznych można było znaleźć komentarz „Glargina i rak
– bezpodstawne zarzuty” [14]. W artykule redakcyjnym opublikowanym
w listopadowym wydaniu miesięcznika Diabetes podkreślono z kolei
bezprecedensową procedurę zastosowaną przez redakcję Diabetologii, a także podkreślono często wyrażany pogląd, że
nie można wykluczyć, że stosowanie wysokich dawek insuliny – bez względu na jej
rodzaj – może sprzyjać rozwojowi już istniejącego raka, zaś nie ma wiarygodnych
dowodów, aby insulina per se
wywoływała raka de novo [15].
Wszyscy wypowiadający się na temat ryzyka rozwoju raka
związanego ze stosowaniem insuliny i/lub glarginy zgodnie podkreślają jedno:
niezbędne jest przeprowadzenie właściwie zaprojektowanych badań prospektywnych,
których wyniki ostatecznie rozstrzygnęłyby kwestię ryzyka nowotworowego
związanego z insulinoterapią. Bez dostępu do takich danych dyskusja na ten
temat będzie nadal opierała się przede wszystkim na wierze i osobistych
przekonaniach autorów wypowiedzi.
Na zakończenie tego krótkiego omówienia historii jednej
publikacji warto przytoczyć najnowszą wypowiedź prof. E. Gale’a – osoby,
która uruchomiła lawinę publikacji poświęconych znaczeniu problemów
onkologicznych w diabetologii. W trakcie sesji poświęconej cukrzycy
i rakowi zorganizowanej na Światowym Kongresie Diabetologicznym w Montrealu
20 października 2009 r. stwierdził on, że opublikowane w Diabetologii prace nie wskazują na
wzrost ogólnego ryzyka rozwoju raka (no
overall increase in cancer risk) u osób leczonych glarginą. Podkreślił,
że stosowanie analogów insuliny powinno być kontynuowane zgodnie z zasadami
medycyny opartej na dowodach (evidence‑based
medicine), a także przekonywał o konieczności prowadzenia dalszych badań.
Nowych danych dostarczył też wygłoszony w tej samej sesji
wykład jednego z najwybitniejszych statystyków zajmujących się badaniami
klinicznymi, prof. Johna Lachina z Waszyngtonu. Przeprowadził on
ocenę analizy statystycznej danych z badania niemieckiego, od którego
zaczęła się cała historia [2]. W swojej prezentacji dowiódł on, że
autorzy niewłaściwie analizowali związek stosowania glarginy z ryzykiem
wystąpienia nowotworów, gdyż obliczając to ryzyko zniekształcili wyniki,
uśredniając dawki przyjmowanej insuliny oraz tworząc podgrupy chorych.
J. Lachin
stwierdził, że analiza danych bez tej modyfikacji nie wskazuje na to, że
istnieje związek pomiędzy leczeniem glarginą a ryzykiem rozwoju raka.
Ponadto podkreślił, że w żadnym z dotychczasowych badań nie zdołano
powtórzyć wyników badaczy niemieckich. A zatem ogłoszone w lipcu 2009 r.
stanowisko PTD [12], jak i podobnie brzmiące opinie innych ciał
naukowych i rejestracyjnych, pozostają nadal aktualne.
Piśmiennictwo
1. Smith U., Gale E.A.: Does diabetes therapy
influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52:1699‑1708
2. Hemkens L.G., Grouven U., Bender r., Günster C., Gutschmidt S., Selke
G.W., Sawicki P.T.: Risk of malignancies in patients with diabetes treated with
human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia
2009;52:1732‑44
3. Jonasson j.M., Ljung r., Talbäck M.,
Haglund B., Gudbjörnsdòttir S., Steineck G.: Insulin glargine use and short‑term
incidence of malignancies – a population‑based follow‑up study in Sweden. Diabetologia 2009;52:1745‑54
4. Currie C.J., Poole C.D., Gale E.A.: The influence
of glucose‑lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia
2009;52:176677
5. Colhoun H.M., SDRN Epidemiology Group.: Use of
insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research
Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52:1755‑65
6. Hsu I.R., Kim S.P., Kabir M., Bergman r.N.:
Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and cancer. Am. j. Clin. Nutr.
2007;86:867S‑71S
7. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D., Brodt P.: The
role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent
insights. Endocr. Rev. 2007;28:20‑47.
8. Kurtzhals P., Schäffer L., Sørensen A., Kristensen
C., Jonassen I., Schmid C., Trüb T.: Correlations of receptor binding
and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical
use. Diabetes 2000;49:999‑1005
9. Weinstein D., Simon M., Yehezkel E., Laron Z.,
Werner H.: Insulin analogues display IGF‑1‑like mitogenic and anti‑apoptotic
activities in cultured cancer cells. Diabetes Metab. Res. Rev. 2008;25:41‑9
10. Schneider M.B., Matsuzaki H., Haorah j.,
Ulrich A., Standop j., Ding X.Z., Adrian T.E., Pour P.M.: Prevention of pancreatic
cancer induction in hamsters by metformin. Gastroenterology 2001;120:1263‑70
11. Evans j.M., Donnelly L.A., Emslie‑Smith A.M.,
Alessi D.R., Morris A.D.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic
patients. BMJ 2005;330(7503):1304‑5
12. http://www.cukrzyca.info.pl/pt/komunikaty/news/1212.html
13. Pocock S.J., Smeeth L.: Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009;374:511–3
13. Pocock S.J., Smeeth L.: Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009;374:511–3
14. Garg S.K., Hirsch I.B., Skyler j.S.: Insulin
glargine and cancer – an unsubstantiated allegation. Diabetes Technol. Ther.
2009;11:473–6
15. Butler P.C.: Insulin Glargine Controversy: A Tribute to the
Editorial Team at Diabetologia. Diabetes 2009;58:2427‑8
