Leczenie cukrzycy a rozwój nowotworów
Od dawna było wiadomo, że cukrzyca typu 2, a szczególnie towarzysząca jej otyłość predysponują do rozwoju nowotworów [1,2]. Problem ten wiązano przede wszystkim z insulinoopornością będącą następstwem otyłości, czy też z hiperinsulinemią jako konsekwencją insulinooporności [3]. Obserwacje te, chociaż niepokojące, wzbudzały stosunkowo niewielkie zainteresowanie, tym bardziej że skrócenie spodziewanego czasu życia u chorych z cukrzycą wiązano raczej z dominującą rolą choroby niedokrwiennej serca niż z nowotworami [4].
Zależność między stężeniem insuliny we krwi i indukcją nowotworów była przedmiotem prac laboratoryjnych, natomiast ryzyko wystąpienia nowotworów u chorych na cukrzycę leczonych insuliną było przedmiotem nielicznych obserwacji klinicznych i epidemiologicznych [4]. Z cukrzycą typu 2 kojarzy się najczęściej rak trzustki, jelita grubego, odbytu oraz rak sutka [4,5]. Możliwość zależności między nowotworami a insuliną została zasygnalizowana przez fakt, że wymienionym wyżej nowotworom towarzyszy wzrost poziomu krążącej insuliny, nawet wśród osób bez cukrzycy.
Liczne prace podkreślają zależność między insuliną a insulinopodobnym czynnikiem wzrostu 1 (IGF-1) sygnalizując, że stymulacja rozwoju nowotworu może być następstwem łączenia się insuliny z receptorem dla IGF-1. Zmiany w osi insulina–IGF-1 mogą być przyczyną progresji ognisk nowotworowych. Za efekt ten więc może być odpowiedzialny system insulina‑insulinopodobny czynnik wzrostu 1, co potwierdzono w warunkach laboratoryjnych. Udowodniono, że system ten ma wpływ na proliferację komórkową poprzez układ kinazy tyrozynowej [4].
Milowym krokiem w leczeniu cukrzycy było skonstruowanie analogów insulin i wprowadzenie ich do leczenia. Pozwoliło to stosować algorytmy leczenia insuliną naśladujące fizjologiczne wydzielanie insuliny. Na początku dysponowano analogami insulin ludzkich szybko działających, które stosowano z insulinami konwencjonalnymi. Na długo działający analog, mogący naśladować wydzielanie insuliny bazalnej, czekali wszyscy: chorzy, lekarze i inni specjaliści zajmujący się terapią chorego. Insuliną, która spełniła oczekiwania pacjentów i diabetologów okazała się długo działająca bezszczytowa insulina – glargina [5]. Glargina jest rekombinowanym analogiem. Ze względu na swe unikalne idealne właściwości: niskie ryzyko hipoglikemii, przedłużone stabilne działanie, łatwość we wprowadzaniu insulinoterapii oraz w utrzymaniu stabilnej masy ciała, a także akceptację i uznanie pacjentów, jest obecnie szeroko stosowana. Aktualnie na świecie 37% wszystkich przypadków cukrzycy wymagających insuliny jest leczonych insuliną glarginą [6].
W czerwcu 2009 roku na stronie internetowej czasopisma Diabetologia, organu EASD (European Assotiation for the Study of Diabetes), oraz w samym czasopiśmie ukazało się kilka publikacji sugerujących możliwość powiązania leczenia insuliną glarginą z zapadalnością na nowotwory złośliwe. Opublikowane artykuły wyjaśniały hipotezę w jaki sposób insulina w ogóle, a glargina w szczególności, mogłaby zwiększać ryzyko rozwoju raka. Sugerowano, że chodzi o wyższe powinowactwo glarginy do receptora IGF-1. Wiadomości te wywołały ogromną globalną panikę i szok zarówno wśród pacjentów, jak i tych, którzy glarginę zalecali chorym.
Czołowe organizacje zajmujące się problemami cukrzycy, takie jak American Diabetes Association, American Association of Clinical Endocrinologists, International Diabetes Federation, EASD oraz wybitni znawcy problemu wydali oświadczenia stwierdzające, że nie ma jak dotąd twardych dowodów, by poddać w wątpliwość dotychczasowe sposoby leczenia cukrzycy i zmieniać dobrze ustawioną terapię. Bieżące rekomendacje nie są zagrożone. Ostateczny, końcowy raport ukazał się 14 lipca 2009 roku. Eksperci z dziedziny diabetologii i onkologii zalecają przeprowadzenie nowych badań i proponują swą pomoc w ich zaplanowaniu. Zalecono ocenę wiarygodności opublikowanych danych dotyczących związku między insuliną glarginą a nowotworami oraz przedstawienie jasnej opinii na temat opublikowanych wyników. Odnośnie do merytorycznej oceny eksperci zdają sobie sprawę, że cztery opublikowane artykuły zawierały liczne niedoskonałości i niewyjaśnione skróty myślowe. Komitet ekspertów proponuje przeprowadzenie randomizowanych badań klinicznych, ich analizę przez wybitne ośrodki epidemiologiczne i ogłoszenie uzyskanych wyników w najlepszych czasopismach. Zarekomendowano również badania eksperymentalne na zwierzętach. Dowodów wymaga sugestia, że duże dawki insuliny glarginy po przekroczeniu pewnego progu mają zdolność do wiązania się z receptorem dla IGF-1.
Komitet zobowiązuje wszystkie organizacje diabetologiczne do włączenia się do tych prac w celu rozwiązania tego ważnego problemu. Badania zmierzające do rozwiązania tego dylematu winny być zaplanowane zgodnie z zasadami GCP (Good Clinical Practice) i przeprowadzone z podwójnie ślepą próbą, w odpowiednio dobranych grupach wiekowych, z uwzględnieniem czasu trwania cukrzycy, masy ciała, stopnia insulinooporności oraz dawki insuliny.
W oczekiwaniu na zaplanowane badania sięgnięto do narodowych rejestrów cukrzycy i nowotworów w poszczególnych krajach.
W badaniach niemieckich, w których analizowano zapadalność na wszystkie rodzaje raka wśród osób z objawami cukrzycy, w przypadku stosowania glarginy stwierdzono 15-procentowy statystycznie istotny spadek częstości występowania nowotworów złośliwych oraz wszystkich innych guzów w porównaniu z leczeniem insulinami ludzkimi. Podobny spadek częstości występowania nowotworów przy leczeniu glarginą zaobserwowano, gdy zbadano zależność występowania różnych ich rodzajów od wieku i płci. Wzrost częstości występowania nowotworów był ewidentny tylko w przypadkach stosowania dużych dawek insuliny. Jednak fakt ten nie może świadczyć o wpływie glarginy na wzrost niebezpieczeństwa rozwoju nowotworów, gdyż były to badania obserwacyjne, a nie wcześniej zaplanowane. Ze względu na te wyniki poproszono trzy inne grupy badaczy – grupę szwedzką, szkocką i z Wielkiej Brytanii – by przedstawiły analizy swych rejestrów.
W szwedzkich badaniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka u pacjentów leczonych glarginą. Zaskakujące wyniki uzyskano natomiast analizując przypadki raka sutka u leczonych samą glarginą – stwierdzono pozytywną korelację. Natomiast u osób leczonych glarginą w kombinacji z innymi insulinami obserwowano zmniejszenie częstości występowania raka. Wykazano również, że stosowanie insuliny glarginy w monoterapii lub w połączeniu z innymi typami insulin wiązało się ze spadkiem ogólnej umieralności.
Badania szkockie wykazały brak związku między zapadalnością na raka a leczeniem glarginą, lecz w przypadku raka sutka wyniki były trudne do interpretacji.
W badaniach brytyjskich nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na raka wśród pacjentów leczonych insuliną glarginą, natomiast zaobserwowano różnicę między terapią insuliną, lekami doustnymi powodującymi zwiększoną sekrecję insuliny a leczeniem metforminą. Terapia metforminą okazała się pod tym względem najbezpieczniejsza.
W międzyczasie ukazały się publikacje na temat zaplanowanych badań randomizowanych, przeprowadzonych pod kierunkiem J. Rosenstocka, z których wynika, że glargina nie zwiększa ryzyka raka. Jednakże są to badania zbyt małe, a obserwacje stosunkowo krótkie.
Korzystając z danych firmy Sanofi-Aventis, dotyczących bezpieczeństwa nowo wprowadzonych leków, przeprowadzono analizę pod kątem bezpieczeństwa i różnych działań niepożądanych dla wszystkich randomizowanych badań klinicznych fazy 2–4, porównujących insulinę glarginę z różnymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 1 i 2. Zidentyfikowano całą serię działań niepożądanych, w tym nowotworów złośliwych łagodnych i niespecyficznych, u pacjentów leczonych glarginą i innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Baza danych zawierała 31 badań dotyczących cukrzycy typu 1 i 19 badań na temat cukrzycy typu 2. Badania trwały od 6 miesięcy do 5 lat. Do badań włączono ponad 10 800 osób. Częstość występowania nowotworów złośliwych u osób leczonych glarginą nie była wyższa niż w grupach odniesienia. Wyciągnięto ważny i istotny wniosek, że leczenie insuliną glarginą nie zwiększało zachorowalności na raka, w tym raka sutka.
Duże nadzieje wiąże się z badaniem ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargin Intervention Trail) [7]. Jest to prospektywne randominizowane badanie trwające od 2003 roku, do którego włączono 12 612 osób. W naszym białostockim ośrodku badania trwają już 8 lat i są przedłużone o następne 2 lata. Analiza wyników tego badania pod kątem częstości występowania raka może być pomocna w definitywnym rozstrzygnięciu wątpliwości, czy leczenie insuliną glarginą wpływa na częstość występowania raka.
Podczas 45 Kongresu EASD w Wiedniu miała miejsce sesja zatytułowana „Leczenie cukrzycy i rak” (Diabetes therapy and cancer). Prowadzili ją prof. E.A.M. Gale z Wielkiej Brytanii, redaktor naczelny czasopisma Diabetologia, i prof. U. Smith ze Szwecji, aktualny przewodniczący EASD. Sesja składała się z czterech 30‑minutowych wystąpień. Słowo wprowadzające dotyczyło tematu nowotworów złośliwych i terapii cukrzycy. W to trudne i skomplikowane zagadnienie wprowadził słuchaczy prof. Gale. W sposób sugestywny naświetlił problem i z pełną odpowiedzialnością uspokoił słuchaczy. Następnie swe referaty wygłosili wybitni diabetolodzy: prof. prof. Johnson, Curie, Smith, Skyler, Russell‑Jones. Wszyscy mówcy podkreślali, że nie ma obecnie żadnych dowodów, iż leczenie insuliną czy jej analogami może powodować złośliwe nowotwory. Poczynione obserwacje mają charakter metaanaliz i/lub badań obserwacyjnych, których wiarygodność jest znikoma w porównaniu z badaniami randomizowanymi, a które to mogą spowodować poważne implikacje w tak trudnym życiu chorych na cukrzycę [8]. Wszyscy byli zgodni, iż należy przeprowadzić dalsze obserwacje, a obecny szum medialny i przedwczesny alarm wywołany i nagłośniony wśród chorych na cukrzycę przez nieodpowiedzialnych dziennikarzy uznali za nieuzasadniony i szkodliwy [9].
W Diabetologii na co dzień (nr 3/2009) znajdziecie Państwo wypowiedzi wybitnych polskich diabetologów i onkologów. Ich wyważone wypowiedzi skłonią Państwa do przemyśleń tego trudnego problemu i do wyrobienia sobie własnej opinii.
Piśmiennictwo
1. Calle E.E., Kaaks r.: Overweight, obesity and cancer epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat. Rev. Cancer. 2004;4(8):579‑591
2. Renehan A.G., Roberts D.L., Dive C.: Obesity and Cancer: pathophysiological and biological mechanisms. Arch. Physiol. Biochem. 2008;114(1):71‑83
3. Pisani P.: Hyper‑insulinaemia and cancer, meta‑analyses of epidemiological studies. Arch. Physiol. Biochem. 2008;114(1):63‑70
4. Smith U., Gale E.A.: Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia. 2009;52(9):1699‑1708
5. Pocock S., Smeeth L.: Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet. 2009;374(9689):511‑512
6. Garg S.K., Hirsch B., Skyler J.S.: Insulin glargine and cancer‑an unsubstantiated allegation. Diabetes technology and therapeutics. 2009;11(8):473‑476
7. Origin Trial Investigators, Gerstein H., Yusuf S., Riddle M.C., Ryden L., Bosch J.: Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J. 2008;155(1):26‑32
8. Rosenstock J., Fonseca V., Mc Gill J.B., Ridle M. et al.: Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long‑term, randomised, open‑label study. Diabetologia. 2009;52(9):1778‑88
9. Home P.D., Lagarenne P.: Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia. DOI 10. 1007/ s00125‑009‑1530‑5
