Otyłość, cukrzyca a choroby nowotworowe
Otyłość a rak
W ciągu ostatnich dziesięcioleci wzrosła liczba osób z nadwagą i otyłością w krajach uprzemysłowionych i trend ten będzie postępował [1]. W Unii Europejskiej 15‑25% ludzi ma otyłość, a 25‑35% ma nadwagę [2]. W Stanach Zjednoczonych w 2004 roku 34,1% ludzi miało nadwagę i 32,2% było otyłych [3]. Otyłość jest czynnikiem ryzyka wielu chorób przewlekłych, w tym niektórych nowotworów. International Agency for Research on Cancer podaje, że istnieje dostatecznie dużo dowodów na to, że otyłość jest czynnikiem ryzyka raka jelita grubego, sutka u kobiet w wieku pomenopauzalnym, nerek, macicy i raka gruczołowego przełyku [4].
Badanie prospektywne prawie 900 000 mieszkańców Stanów Zjednoczonych, wykonane w latach 1982‑1998, w tym 404 576 mężczyzn i 495 437 kobiet, wykazało, po uwzględnieniu poprawek, że z powodu chorób nowotworowych zmarło 57 145 osób. Względne ryzyko zgonu z powodu raka u mężczyzn z nadwagą i otyłością wynosiło 1,52 (95% CI 1,13‑2,05), czyli było wyższe o 52% aniżeli w grupie mężczyzn bez nadwagi i otyłości. Względne ryzyko zgonu z powodu raka u kobiet z nadwagą i otyłością wynosiło 1,62 (95% CI 1,40‑1,87), czyli było wyższe o 62% aniżeli w grupie kobiet bez nadwagi i otyłości [8]. U kobiet i mężczyzn z nadwagą i otyłością wg Calle i wsp. obserwowano istotny wzrost ryzyka zgonu z powodu raka przełyku, wątroby, pęcherzyka żółciowego, chłoniaka i szpiczaka, zaś tylko u mężczyzn – raka żołądka i gruczołu krokowego, a jedynie u kobiet – raka sutka, macicy i jajnika [5]. W Stanach Zjednoczonych nadwaga i otyłość są przyczyną 14% zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn i 20% zgonów z powodu raka u kobiet powyżej 50. roku życia [5].
W tabeli 1 zestawiono szczegółowe wyniki względnego ryzyka zgonu z powodu raka u 495 477 kobiet zależnie od wskaźnika masy ciała (powyżej 30 kg/m2). Z zestawienia tego wynika, że ryzyko zgonu z powodu raka w następstwie otyłości wzrastało, zależnie od lokalizacji nowotworu, od 44% do 625% [5].
W tabeli 2 zestawiono szczegółowe wyniki względnego ryzyka zgonu z powodu raka u 404 516 mężczyzn zależnie od wskaźnika masy ciała (powyżej 30 kg/m2). Z zestawienia wynika, że ryzyko zgonu w następstwie otyłości wzrastało zależnie od lokalizacji nowotworu od 34% do 452% [5].
W badaniu NHANES II (National Health and Nutrition Examination Survey II) Mortality Study wykazano, że u chorych z cukrzycą typu 2 przyczyną zgonów były choroby układu sercowo-naczyniowego w 70%, zaś choroby nowotworowe w 16% [6].
Niektóre badania sugerują, że otyłość jest silnie związana z ryzykiem wystąpienia raka, natomiast związek między nadwagą a wzrostem ryzyka rozwoju raka nie jest tak ścisły [7]. Istnieje wiele rozbieżności w doniesieniach na temat otyłości i ryzyka wystąpienia poszczególnych nowotworów. Otyłość i nadwaga są przyczyną około 20% przypadków raka sutka i raka jelita grubego oraz około 40‑50% przypadków raka nerki i endometrium [6,8]. McTiernan i wsp. podają, że wysiłek fizyczny powoduje redukcję ryzyka raka jelita grubego, raka sutka i raka endometrium [9]. Renehan i wsp. przedstawili metaanalizę wpływu wzrostu wskaźnika masy ciała o 5 kg/m2 na występowanie raka u mężczyzn i kobiet [10]. W tabeli 3 zestawiono wpływ wzrostu masy ciała o 5 kg/m2 na ryzyko wystąpienia raka u mężczyzn. Jak wynika z tego zestawienia, wpływ nadwagi i otyłości jest bardzo zróżnicowany [10].
W tabeli 4 zestawiono wpływ wartości wskaźnika masy ciała o 5 kg/m2 u kobiet na ryzyko wystąpienia raka. Z zestawienia wynika, że wpływ nadwagi i otyłości jest bardzo zróżnicowany [10].
Związek współwystępowania otyłości i raka oraz ryzyko zgonu z tego powodu są bardzo oczywiste tylko u niektórych chorych [5,10]. Natomiast związek współwystępowania cukrzycy i raka oraz podwyższone ryzyko zgonu z powodu raka u chorych z cukrzycą typu 2 są analizowane i udowadniane, ale nie są uznane za oczywiste.
Cukrzyca a nowotwory
Friberg i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy współwystępowania cukrzycy typu 2 i raka endometrium na podstawie 17 badań, które przeprowadzono od 1982 roku do 2007 roku i wykazali, że względny wskaźnik ryzyka wystąpienia raka endometrium wynosi 2,10 (95% CI: 1,75‑2,53) [11]. Huxley i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy współwystępowania cukrzycy typu 2 i raka trzustki na podstawie 36 badań i wykazali, że względny wskaźnik ryzyka wystąpienia raka trzustki wynosi 1,94 (95% CI: 1,03‑2,46) [12]. Larsson i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy współwystępowania cukrzycy typu 2 i raka jelita grubego na podstawie 15 badań, wykonanych od 1985 roku do 2005 roku i wykazali, że względny wskaźnik ryzyka wystąpienia raka jelita grubego wynosi 1,30 (95% CI: 1,20‑1,40) [13]. Larsson i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy współwystępowania cukrzycy typu 2 i raka sutka na podstawie 20 badań z lat 1975‑2006 i wykazali, że względny wskaźnik ryzyka wystąpienia raka sutka wynosi 1,20 (95% CI: 1,12‑1,28) [14]. Davila i wsp. przedstawili współwystępowanie cukrzycy typu 2 i raka wątroby na podstawie 2061 przypadków raka wątroby i wykazali, że względny wskaźnik ryzyka współwystępowania raka wątroby i cukrzycy typu 2 wynosi 3,08 (95% CI: 2,74‑3,46) [15]. Kasper i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy współwystępowania cukrzycy typu 2 i raka gruczołu krokowego na podstawie 19 badań i wykazali, że względny wskaźnik ryzyka współwystępowania raka gruczołu krokowego i cukrzycy wynosi 0,50, co wskazuje, że cukrzyca typu 2 redukuje o połowę występowanie raka gruczołu krokowego [16]. Leitzmann i wsp. wykazali częstsze występowanie niezłośliwych nowotworów gruczołu krokowego u mężczyzn z cukrzycą typu 2 [17]. Barone i wsp. przedstawili wyniki metaanalizy 23 badań wykonanych w latach 1996‑2006, w której analizowano wpływ obecności cukrzycy na częstość zgonów z powodu raka. Względny wskaźnik zgonu z powodu raka u chorych z cukrzycą typu 2 wynosił 1,41 (95% CI: 1,25‑1,55) przy p<0,01 w porównaniu z grupą osób bez cukrzycy [18].
W tabeli 5 przedstawiono wynik metaanalizy związku zgonów z powodu raka z cukrzycą, która rozpoznana była wcześniej niż rak [18].
Potencjalne mechanizmy biologiczne, które mogą wyjaśnić zależność między otyłością, cukrzycą typu 2 a rozwojem raka
Jedną z najczęstszych konsekwencji otyłości i braku wysiłku fizycznego jest rozwój insulinooporności z towarzyszącą hiperinsulinemią, hiperglikemią i stanem zapalnym
o niezbyt dużym nasileniu. Wzrost stężenia krążących steroidów płciowych jest wynikiem przyrostu masy ciała, co jest następnym ważnym czynnikiem mogącym mieć wpływ na rozwój, np. raka sutka u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Większość szlaków metabolicznych, które potencjalnie mogą mieć związek z rozwojem raka to przemiany glukozy i działanie insuliny.
Wzrost masy ciała i otyłość związane są ze zwiększeniem insulinooporności, co powoduje stymulację trzustkowego wydzielania insuliny w celu obniżenia narastającej hiperglikemii. W rozwoju otyłości nasilającej insulinooporność biorą udział adipocytokiny uwalniane z tkanki tłuszczowej. Owe adipocytokiny mają wpływ na insulinooporność, proces zapalny, angiogenezę i gospodarkę lipidową. Adipocyty wespół z makrofagami produkują prozapalne adipokiny, takie jak interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy guza (TNF-α) oraz adipokiny, takie jak leptyna, adiponektyna, rezystyna, wisfatyna i apelina [19,20]. Wytwarzane w nadmiarze cytokiny TNF-α i IL-6 zaburzają sygnalizację insuliny w obrębie receptora [21]. Cytokiny te powodują bowiem zaburzenia homeostazy przemiany węglowodanów i lipidów.
Wiele badań kohortowych, epidemiologicznych wskazuje na prosty związek między stężeniem we krwi peptydu C i insuliny z rakiem jelita grubego, trzustki i endometrium [22,23]. Insulina będąca niezbędnym do życia hormonem wykazuje dwojakie działania w obrębie komórki. Pierwsze to działanie metaboliczne przy niskich stężeniach insuliny. Drugie zaś działanie to efekt pobudzający wzrost i rozwój, który ujawnia się przy wyższych stężeniach insuliny i po jakimś czasie. Potencjalnym mechanizmem wpływu insuliny na karcinogenezę może być jej aktywność mitogenna, przez oś insulina‑insulinopodobne czynniki wzrostu‑receptory.
Karcinogeneza może zachodzić też u poszczególnych osobników w stanie hiperinsulinemii przez anaboliczny i antyapoptyczny efekt działania insuliny [24]. Aktywacja receptora insulinowego IRS‑1 prowadzi do stymulacji szlaku sygnałowego MAPK (ang. miogen activated protein kinase) i wywołuje efekt mitogenny, ale i aktywację szlaku PKB-mTOR (PKB, ang. Akt/protein kinase B, mTOR, ang. mammalian target of rapamycin). Może to skutkować antyapoptycznym działaniem nadmiaru insuliny [24].
Hiperglikemia na czczo jest czynnikiem ryzyka współwystępowania raka, co stwierdzono w badaniach epidemiologicznych prospektywnych w Korei [25], Austrii [26] i Szwecji [27]. Uczestniczyli w nich pacjenci bez rozpoznanej cukrzycy. Hiperglikemia może wyzwolić również kilka potencjalnych mechanizmów, mogących nasilić karcinogenezę. Hiperglikemia indukuje bowiem powstawanie wolnych rodników tlenowych, które z kolei mogą wywołać mutagenezę. Hiperglikemia powoduje akumulację późnych produktów glikacji. Połączenie późnych produktów glikacji (AGE) z odpowiednim receptorem (RAGE) uruchamia wiele biologicznych mechanizmów, w następstwie czego dochodzi do zapalenia o niezbyt dużym nasileniu, do powstawania wolnych rodników tlenowych oraz aktywacji receptora jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB, co z kolei ma wpływ na rozwój powikłań naczyniowych [39], ale i nowotworów [28]. Późne produkty glikacji (AGE) mają potencjalne znaczenie także w powstawaniu choroby nowotworowej [30]. Przed 80 laty Otto Warburg [31] odkrył, że przemiana metaboliczna komórek nowotworowych charakteryzuje się dużym wzrostem przemiany glukozy (nawet 100‑krotnie większym w porównaniu do komórek zdrowych), wzrostem produkcji kwasu mlekowego, wzrostem przemiany lipidowej i obniżeniem funkcji mitochondriów [31].
Powiązane zaburzenia w obrębie szlaków sygnalizacji insuliny i przemiany glukozy, takich jak PKB-mTOR (PKB, ang. protein kinase B, zwana również kinazą Akt; mTOR, ang. mammalian target of rapamycin), MAPK (ang. miogen activated protein kinase), AMPK (ang. AMP‑activated protein kinase) i szlak heksozaminy, prawdopodobnie odgrywają najważniejszą rolę w rozwoju karcinogenezy [32].
Podsumowując, należy zwrócić uwagę na potencjalne działanie przez oś insulina‑insulinopodobne czynniki wzrostu‑receptory. Przez tę oś rozumie się następujące elementy: preproinsulina, proinsulina, insulina, insulinopodobny czynnik wzrostu 1, insulinopodobny czynnik wzrostu 2, receptor insuliny, receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 i 2, receptory hybrydowe A i B oraz białka wiążące insulinopodobne czynniki wzrostu, których stężenie ulega obniżeniu pod wpływem insuliny.
Hiperglikemia przyczynia się również do wzrostu liczby uszkodzeń kwasu dezoksyrybonukleinowego, a także do zaburzeń działania enzymów naprawczych kwasów nukleinowych, uprzednio uszkodzonych, np. pod wpływem wolnych rodników tlenowych.
Czy leki stosowane w leczeniu cukrzycy mogą mieć wpływ na powstanie raka?
W obserwacyjnym badaniu Evansa i wsp. przeprowadzonym w latach 1993‑2001 w grupie 11 876 chorych z cukrzycą typu 2 u 923 rozpoznano chorobę nowotworową. Po przeprowadzonej analizie wieloczynnikowej i po uwzględnieniu poprawek z uwagi na: wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, palenie papierosów, wskaźnik masy ciała wykazano, że leczenie metforminą powodowało redukcję względnego ryzyka zachorowania na raka z 1,0 do 0,79 (95% CI: 0,67‑0,97) w porównaniu do chorych na cukrzycę, którzy nie otrzymywali metforminy [33].
W badaniu prospektywnym Bowkera i wsp. [34] obejmującym 10 309 chorych z cukrzycą typu 2 wykazano istotny wzrost śmiertelności pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, ale nieleczonych metforminą. Odsetek zgonów z powodu raka u chorych leczonych insuliną wynosił 5,8%, pochodnymi sulfonylomocznika 4,9%, a metforminą 3,5% [34]. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że względne ryzyko wystąpienia raka u chorych z cukrzycą typu 2 leczonych pochodnymi sulfonylomocznika w porównaniu do leczonych metforminą wynosiło 1,3 (95% CI: 1,1‑1,6) przy p<0,012, a względne ryzyko wystąpienia raka u leczonych insuliną wynosiło 1,9 (95% CI: 1,5‑2,4) przy p<0,001 [34]. Redukcja ryzyka występowania raka u chorych z cukrzycą typu 2 nastąpiła dzięki zmniejszeniu wątrobowej glikacji, wzrostowi insulinowrażliwości, redukcji hiperglikemii, obniżeniu insulinemii i poprawie profilu lipidowego. Metformina wykazuje wpływ na stan energetyczny komórki przez aktywację enzymu AMPK [35].
Yang i wsp. [36] przeprowadzili prospektywne badanie 3160 chorych, u których analizowali wpływ stosowania insuliny na częstość występowania raka jelita grubego. Po przeprowadzonej analizie wieloczynnikowej stwierdzili, że względne ryzyko raka jelita grubego wynosiło 1,21 (95% CI: 1,03‑1,42) przy p≤0,02 w porównaniu do osób z cukrzycą nieleczonych insuliną w ciągu jednego roku [36].
Wiele mechanizmów biologicznych może być odpowiedzialnych za zależności między hiperglikemią, hiperinsulinemią a nowotworami. Szlaki sygnalizacji insuliny, takie jak mTOR, AMPK, szlak heksozaminy, prawdopodobnie odgrywają istotną potencjalną rolę w rozwoju nowotworów [37].
Podsumowanie
Wiele doniesień jest rozbieżnych, ale coraz więcej danych świadczy o tym, że cukrzyca typu 2 jest predyktorem występowania raka i zgonów z jego powodu. Insulinooporność z hiperinsulinemią mogą wykazywać potencjalny efekt mitogenny, a przez to karcinogenny. Cukrzyca typu 2 i/lub hiperglikemia są niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych nowotworów. Wyników obserwacji dotychczasowych współzależności cukrzycy typu 2 i raka nie można odnosić do chorych z cukrzycą typu 1 [37].
Badania epidemiologiczne sugerują, że stosowanie leków przeciwcukrzycowych, które zwiększają stężenie insuliny, może przyczynić się do rozwoju nowotworu [38]. Badania epidemiologiczne wskazują też, że przyjmowanie leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają stężenie insuliny przez poprawę insulinowrażliwości, może zmniejszyć ryzyko powstawania nowotworów [38]. Jest jednak zbyt wcześnie, aby te dane wytyczały praktykę kliniczną. Należy zachować rozwagę w stosowaniu insuliny u chorych z cukrzycą typu 2 i otyłością, ze względu na to, że wyrównanie metaboliczne cukrzycy można osiągnąć dopiero po zastosowaniu dużych dawek. Należy zaplanować i wykonać badania kliniczne wieloośrodkowe, wieloletnie, które ustalą ewentualny związek pomiędzy stosowanymi lekami a rozwojem raka. W chwili obecnej nie ma pewności, że leki stosowane w leczeniu cukrzycy mają wpływ na rozwój raka [38]. Należy zawsze w leczeniu uwzględnić bilans zysków i ewentualnych objawów niekorzystnych czy powikłań, w indywidualnej sytuacji każdego chorego.
Piśmiennictwo
1. Seidel J.C.: Obesity insulin resistance and diabetes – a worldwide epidemic. Br. J. Nutr. 2000;83,supl.1:5‑8
2. International Association for the Study of Obesity Overweight. Adult overweight and obesity in the European Union (EU 25). http://www. iotfiorg/documents/Europeandatetable_ooo.pdf
3. Ogden C.L., Carroll M.D., Curtin L.R. i wsp.: Prevalence of overweight and obesity in the United States 1999‑2004, JAMA 2006;295:1549‑1555
4. The International Agency for Research on Cancer /IARC/ Handbook of Cancer Prevention, 2002, vol. 6. Weight Control and Physiological Activity. Lyons, France
5. Calle E.E., Rodrigez C., Walker‑Thurmond K. i wsp.: Overweight, obesity and mortality from cancer in a prospectively studies cohort of US adults. NEJM 2003;348:1625‑1638
6. Saydah S.H., Loria C.M., Eberhardt M.S., Brancati F.L.: Subclinical status of glucose intolerance and risk of death in the US. Diabetes Care 2001;24(3):447‑53
7. Joint World Health Organization/Food and Agriculture Organization Expert Consultation (2003). Diet Nutrition and the Prevention of chronic disease. WHO Technical Reports Series. No 916, Geneva, WHO
8. Calle E.E., Kaaks R.: Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat. Rev. Cancer 2004;4:579‑591
9. McTiernan A.: Mechanisms linking physical activity with cancer. Nat. Rev. Cancer 2008;8:205‑211
10. Renehan A.G., Tyson M., Egger M. i wsp.: Body‑mass index and incidence of cancer: a systemic review and meta‑analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569‑578
11. Friberg E., Orsini N., Mantzoros C.S. i wsp.: Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: a meta‑analysis. Diabetologia 2007;50:1365‑1374
12. Huxley R., Moghaddam A., de Berrington G.A. i wsp.: Type II diabetes and pancreatic cancer: a meta‑analysis of 36 studies. Br. J. Cancer 2005;92:2076‑2083
13. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A.: Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta‑analysis. J. Natl. Cancer. Inst. 2005;97:1679‑1689
14. Larsson S.C., Mantzoros C.S., Wolk A.: Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta‑analysis. Int. J. Cancer. 2007;121:856‑862
15. Davila J.A., Morgan R.O., Shaib Y. i wsp.: Diabetes increases risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population‑based case control study. GUT 2005;54:533‑539
16. Kasper J.S., Giovannucci E.: A meta‑analysis of diabetes mellitus and the risk of prostatae cancer: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006;15:2056‑2062
17. Leitzmann M.F., Ahn J., Albanes D. i wsp.: Diabetes mellitus and prostatae cancer risk in the Prostatae, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Cancer Causes Control 2008;19:1267‑1276
18. Barone B.B., Yeh H.Ch., Snyder C.F.: Long‑term all‑cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus. A systematic review and meta‑analysis. JAMA 2008;300(23):2754‑2764
19. Bastzard J.P., Maachi M., Lagatha C. i wsp.: Recent advances in the relationship between obesity, inflammation and insulin resistance. Eur. Cytokine Netw. 2006;17:4‑12
20. Beltowski J.: Apelin and visfatin: unique “beneficial” adipokines uprequlated in obesity? Med. Sci. Monit. 2006;12,RA:112‑119
21. Gual P., Le Marchand‑Brustel Y., Tanti J.F.: Positive and negative regulation of insulin signaling through IRS‑1 phosphorylation. Biochemie 2005;87:99‑109
22. Pisani P.: Hyperinsulinemia and cancer, meta‑analysis of epidemiological studies. Arch. Physiol. Biochem. 2008;114:63‑70
23. Michaud D.S., Wolpin B., Giovannucci E. i wsp.: Prediagnostic plasma C‑peptide and pancreatic cancer risk in men and women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007;16:2101‑2109
24. Frasca F., Pandim G., Sciacca L. i wsp.: The role of insulin receptors and IGF1 receptors in cancer and other diseases. Arch. Physiol. Biochem. 2008;114:23‑37
25. Jee S.H., Ohrr H., Sull J.W. i wsp: Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. JAMA 2005;293:194‑202
26. Rapp K., Schroeder J., Klenk J.: Fasting blood glucose and cancer risk in a cohort of more than 140 000 adults in Austria. Diabetologia 2006;49:945‑952
27. Stattin P., Bjor O., Ferrari P i wsp.: Prospective study of hyperglycaemia and cancer risk. Diabetes Care 2007;30:561‑567
28. Abe R., Yamagishi S.: AGE‑RAGE system and carcinogenesis. Curr. Pharm. Des. 2008;14:940‑945
29. Jandeleit‑Dahm K., Cooper M.E.: The role of AGEs in cardiovascular disease. Curr. Pharm. Des. 2008; 14:979‑986
30. Logsdon C.D., Fuentes M.K., Huang E.H. i wsp.: RAGE and RAGE ligangds in cancer. Curr. Mol. Med. 2007;8:777‑782
31. Warburg O.: On the origin of cancer cells. Science 1956;123:309‑314
32. Marshall S.: Role of insulin, adipocyte hormones and nutrient‑sensing pathways: a nutritional perspective of diabetes, obesity and cancer. Sci. STKE 2006:re7
33. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie‑Smith A.M. i wsp.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304‑1305
34. Bowker S.L., Majumdar S.R., Vergelers P., Johnson J.A.: Increased cancer‑related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care 2006;29:254‑258
35. Luo Z., Saha A.K., Xiang X i wsp.: AMPK the metabolic syndrome and cancer. Trends Pharmacol. Sci. 2005;26:69‑76
36. Yang Y.X., Hennessy S., Lewis J.D.: Insulin therapy and colorectal cancer a risk among type 2 diabetes mellitus patients. Gastroenterology 2004;127:1044‑1050
37. Schiel R., Beltschikow W., Steiner T. i wsp.: Diabetes insulin and risk cancer. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2006;28(3):169‑175
38. Johnson J.A.: Antidiabetic agents and cancer risk American Diabetes Association Scientific sessions New Orleans L.A. June 9, 2009
