Kardiomiopatia cukrzycowa
Badanie Framingham wykazało, że występowanie chorób układu sercowo‑naczyniowego u chorych z cukrzycą jest 2–4-krotnie częstsze niż u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, niezależnie od wieku, nadciśnienia tętniczego, otyłości, choroby niedokrwiennej serca i hiperlipidemii. U osób poniżej 65 roku życia cukrzyca 4-krotnie zwiększa ryzyko niewydolności serca u mężczyzn i 8-krotnie – u kobiet [1]. Wiemy dziś, że schorzenia te są w około 80% przypadków przyczyną zgonów wśród chorych na cukrzycę typu 2. Wykazano, że zaburzenia gospodarki węglowodanowej występują u 40% pacjentów z niewydolnością serca.
Definicja kardiomiopatii
Kardiomiopatia cukrzycowa to zaburzenia czynności mięśnia lewej komory serca u chorych na cukrzycę, szczególnie typu 1, nawet jeśli nie rozwinęła się miażdżyca tętnic wieńcowych, ani nie wystąpiły objawy choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia tętniczego, prowadzące do niewydolności krążenia [1]. Inna definicja mówi, że jest to proces chorobowy u osób z cukrzycą, toczący się w miokardium i powodujący przerost lewej komory oraz rozkurczową i/lub skurczową niewydolność serca [2]. Według prof. J. Sieradzkiego kardiomiopatia cukrzycowa to upośledzenie kurczliwości serca w wyniku zmian metabolicznych w komórkach mięśnia sercowego i ich podścielisku, prowadzące do zastoinowej niewydolności krążenia [3]. Natomiast według S. Trosta, to odrębna jednostka chorobowa, która u chorych na cukrzycę zwiększa ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca (nawet przy braku innych czynników ryzyka), szczególnie jeśli współistnieje z nadciśnieniem tętniczym lub zmianami w dużych naczyniach [4].
Patogeneza kardiomiopatii cukrzycowej
Kardiomiopatię cukrzycową powodują przede wszystkim zaburzenia metaboliczne występujące w cukrzycy z powodu niedoboru insuliny [5]. Na rozwój zaburzeń morfologiczno‑czynnościowych tkanek mięśnia sercowego wpływają dodatkowo swoiste dla cukrzycy zmiany w naczyniach włosowatych, takie jak uszkodzenie i zmniejszenie liczby włókien obwodowych układu autonomicznego w sercu, zmiany w samym mięśniu sercowym oraz zaburzenia funkcji układu przewodzącego [6]. Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy doprowadzają między innymi do „przeładowania” miocytów jonami Ca2+, obniżenia aktywności pompy sodowo‑potasowej (Na+/K+-ATP‑azy) [7]. Być może przyczyną zmian w komórkach mięśnia sercowego jest też obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego Mg2+ z powodu podwyższonego poziomu wolnych kwasów tłuszczowych (WKT), zdolnych do chelatowania jonu magnezowego. Są też opinie, że główną przyczyną rozwoju tej specyficznej choroby mięśnia sercowego są zmiany w zaopatrywaniu i zużywaniu substratów przez mięsień sercowy. Przy niewystarczającym zużyciu glukozy, energia pochodzi z β‑oksydacji WKT. Przy niedoborze insuliny dochodzi do zwiększonej utylizacji WKT i wzrostu zapotrzebowania na tlen, co doprowadzać może do akumulacji toksycznych produktów przemiany WKT wewnątrz miocytów i dalszego hamowania procesu utleniania glukozy [8–10]. WKT aktywują receptory PPAR‑α, co wpływa na wzrost transkrypcji wielu genów odpowiedzialnych za oksydację WKT [11].
Prawdopodobnie na rozwój kardiomiopatii cukrzycowej ma też wpływ zaburzenie funkcji śródbłonka naczyniowego, którego komórki są szczególnie wrażliwe na niedotlenienie. Istotną rolę odgrywa prawdopodobnie zachwianie równowagi układu utleniacze/przeciwutleniacze [12]. Hiperglikemia i wynikający z niej stres oksydacyjny indukują tworzenie końcowych produktów glikacji (AGEs, ang. advanced glycation end products), które zmieniają własności kolagenu w mięśniu sercowym oraz zwiększają poziom przekaźników wewnątrzkomórkowych, czyli cytokin, hormonów i wolnych rodników. Wszystkie te zmiany, działając bezpośrednio na komórkę mięśnia sercowego, upośledzają czynność lewej komory serca. Są doniesienia sugerujące, że mutacja mitochondrialnego genu tRNA (Leu) (UUR) może również być przyczyną rozwoju kardiomiopatii u osób z cukrzycą [13]. Sugeruje się, że aktywacja kinazy białkowej C i podwyższony w wyniku hiperglikemii poziom diacyloglicerolu, powodują zaburzenia w naczyniach mięśnia sercowego [14].
Udokumentowano rolę układu renina‑angiotensyna w rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej. Wykazano wzrost ekspresji mRNA receptora angiotensyny II w mięśniu sercowym chorych na cukrzycę [10].
Z.Y. Fang i wsp. wyróżniają trzy okresy rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej. Okres wczesny charakteryzuje się niedoborem transportera glukozy (GLUT4), wzrostem stężenia WKT, zaburzeniami homeostazy Ca2+, insulinoopornością i prawidłową jeszcze funkcją lewej komory. Okres pośredni to nasilony proces apoptozy lub martwicy, nieznaczny wzrost stężenia TGF‑β1 i IGF‑1, początek autonomicznej neuropatii sercowej oraz przerost lewej komory serca. Natomiast w późnym okresie kardiomiopatii cukrzycowej występuje mikroangiopatia, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca, nasilona autonomiczna neuropatia sercowa oraz istotny przerost lewej komory mięśnia sercowego [10]. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia kardiomiopatii cukrzycowej, oprócz hiperglikemii, należą wiek, płeć żeńska, nadciśnienie tętnicze, mikroalbuminuria, zaburzenia gospodarki lipidowej, choroba niedokrwienna serca, a także otyłość i dłuższy czas trwania cukrzycy.
Zmiany morfologiczne w mięśniu sercowym
Pierwszy anatomopatologiczny opis kardiomiopatii cukrzycowej przedstawił S. Rubler w 1972 roku [15]. W badaniach histopatologicznych mięśnia sercowego obserwuje się swoiste dla cukrzycy zmiany w naczyniach włosowatych serca: zgrubienie lub proliferację błon podstawnych i mikrotętniaki włośniczek [6]. W kardiomiopatii cukrzycowej obserwuje się również neoangiogenezę z powodu niedokrwienia, pogrubienie i przerost włókien mięśniowych serca, a także rozlane włóknienie okołonaczyniowe i śródmiąższowe. Prowadzi to do wzrostu zawartości cholesterolu w komórkach mięśniowych oraz wzrostu zawartości triglicerydów, glikogenu oraz rozrostu tkanki łącznej. Następuje wówczas pogrubienie i sztywność mięśnia [5]. Współistnienie cukrzycy i miażdżycy nasila uszkodzenia ultrastruktury komórek mięśnia sercowego.
Diagnostyka kardiomiopatii cukrzycowej
W diagnostyce kardiomiopatii cukrzycowej znalazły zastosowanie zarówno nieinwazyjne hemodynamiczne badania układu krążenia, jak i badanie elektrokardiograficzne, echokardiografia dopplerowska (rejestracja dopplerowska napływu mitralnego i płucnego, dopplerowskie obrazowanie tkanki), badania radioizotopowe (MIBG, HED), pozytonowa tomografia emisyjna (PET), tomografia komputerowa z wykorzystaniem emisji pojedynczego fotonu (SPECT) oraz inwazyjne hemodynamiczne badania układu krążenia – wentrykulografia i koronarografia [16].
Najważniejsze z nich to echokardiografia oraz wysiłkowa scyntygrafia mięśnia sercowego. Upośledzenie rozkurczowej czynności lewej komory uważa się za bardzo wczesny objaw uszkodzenia czynności serca u chorych na cukrzycę, jeszcze bez klinicznych objawów choroby serca [17]. Następnie stwierdza się wydłużenie podokresu przedwyrzutowego i skrócenie podokresu wyrzutu lewej komory. Doprowadza to do wzrostu ciśnienia późnorozkurczowego w lewej komorze i zwiększonego udziału przedsionka w napełnianiu lewej komory oraz zmniejszenia wskaźnika opróżniania lewego przedsionka. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej i dalsze upośledzenie rezerwy wieńcowej wpływa na wzrost masy i grubości ścian lewej komory [18]. Funkcja skurczowa lewej komory w spoczynku przez dłuższy czas jest prawidłowa, a często nieprawidłowa w czasie wysiłku. Upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory uważane jest za późny objaw w przebiegu kardiomiopatii cukrzycowej, stwierdzany w badaniach hemodynamicznych [19].
Zmiany patologiczne małych naczyń wieńcowych, odgrywające istotną rolę w etiologii kardiomiopatii cukrzycowej, nie uwidaczniają się niestety w badaniu koronarograficznym.
Typową zmianą dla wieloletniej cukrzycy jest neuropatia wegetatywna sercowo‑naczyniowa. Ze względu na skąpe i niespecyficzne objawy kliniczne, rozpoznawane są głównie przypadki o dużym zaawansowaniu zmian, co znacznie pogarsza rokowanie. Wczesne wykrywanie tych zaburzeń jest niezwykle istotne, gdyż ich istnienie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nagłego zgonu, zaburzeń rytmu serca czy bezdechów sennych [20]. Patogeneza tego zaburzenia nie jest do końca wyjaśniona. Uważa się, że przyczyną neuropatii mogą być zmiany w mikrokrążeniu powodujące niedokrwienie nerwów i/lub zaburzenia metaboliczne, wywołane odkładaniem się sorbitolu we włóknach nerwowych i nieprawidłową glikacją białek neurostrukturalnych [21].
Obraz kliniczny neuropatii wegetatywnej sercowo‑naczyniowej jest mało charakterystyczny. W pierwszej kolejności uszkodzenie dotyczy układu cholinergicznego. Przewaga układu adrenergicznego powoduje przyspieszenie czynności serca w spoczynku. Następnie dochodzi do uszkodzenia nerwów adrenergicznych. Czynność serca ulega zwolnieniu, natomiast pogłębia się jednak brak reaktywności serca na bodźce fizjologiczne i farmakologiczne [6].
Hipotonia ortostatyczna jest wyrazem uszkodzenia układu współczulnego i braku odruchowego skurczu naczyń trzewnych i kończyn. Uszkodzenie nerwów czuciowych układu autonomicznego jest przyczyną stosunkowo częstego bezbolesnego przebiegu zawału mięśnia sercowego u chorych na cukrzycę.
W rozpoznaniu neuropatii wegetatywnej naczyniowo‑sercowej w przebiegu cukrzycy, istotną rolę odgrywają testy czynnościowe. Najczęściej stosowane to zestaw badań Ewinga i nieco uproszczony O’Briena [22], w tym ocena częstości skurczów serca w zapisie EKG, kontrola ciśnienia tętniczego krwi w czasie próby Valsalvy, test głębokich oddechów, test pionizacji, test wysiłku statycznego. Do badania neuropatii stosuje się również komputerową ocenę układu sercowo‑naczyniowego, analizę spektralna zmienności akcji serca (czyli zmienności odstępu R‑R rytmu zatokowego) oraz ocenę długości skorygowanego odstępu Q‑T w badaniu elektrokardiograficznym serca.
Objawy kliniczne kardiomiopatii cukrzycowej
W naturalnym przebiegu choroby występuje długi okres bezobjawowy i/lub subkliniczny [2]. Kardiomiopatię cukrzycową w początkowej fazie choroby trudno jest rozpoznać. Stopniowo narastająca duszność wysiłkowa, może być trudna do zróżnicowania z chorobą niedokrwienną serca. We wczesnym okresie niewydolności serca w przebiegu kardiomiopatii cukrzycowej dominują objawy niewydolności lewej komory. Po pewnym czasie stopniowo dołączają również objawy niewydolności prawej komory. Obraz zaawansowanej klinicznie kardiomiopatii cukrzycowej to typowa zastoinowa niewydolność krążenia. W badaniu podmiotowym pacjenci skarżą się na uczucie osłabienia, duszność, początkowo wysiłkową, a następnie spoczynkową, „bicie” i kołatanie serca. W badaniu przedmiotowym obserwuje się obrzęki obwodowe, powiększenie wątroby, przepełnienie żył szyjnych, powiększenie sylwetki serca i zastój w krążeniu płucnym. Obecność neuropatii sercowo‑naczyniowej, a także zła kontrola metaboliczna cukrzycy zdecydowanie pogarszają przebieg kliniczny kardiomiopatii.
Leczenie
Największe znaczenie ma bardzo dobre i długotrwałe wyrównanie metaboliczne cukrzycy [23]. U chorych na cukrzycę typu 1 optymalne wyrównanie glikemii uzyskuje się stosując, oprócz diety, insulinę, natomiast u pacjentów z cukrzycą typu 2 – doustne leki hipoglikemizujące, insulinę lub terapię skojarzoną.
W leczeniu niewydolności krążenia w przebiegu kardiomiopatii cukrzycowej glikozydy naparstnicy nie mają istotnego znaczenia, gdyż nie zmniejszają istotnie śmiertelności osób chorych na cukrzycę. W niektórych przypadkach obserwowano nadwrażliwość na glikozydy.
Leczeniem z wyboru przewlekłej niewydolności krążenia u chorych na cukrzycę są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE). Zahamowanie aktywności tego enzymu zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Inhibitory konwertazy angiotensyny zwiększają napięcie układu przywspółczulnego, co jest bardzo istotne w przypadku obecności neuropatii autonomicznej sercowo‑naczyniowej. Przeprowadzone badania wykazały, że zastosowanie w terapii tych leków zmieniło przebieg naturalny niewydolności krążenia u chorych na cukrzycę i wpłynęło w istotny sposób na wydłużenie i komfort życia.
Istotne znaczenie mają leki zmniejszające przerost mięśnia lewej komory serca. Najkorzystniejszy wpływ mają inhibitory ACE, następnie antagoniści kanału wapniowego, α‑ i β‑adrenolityki oraz leki moczopędne [24]. Wykazano, że inhibitory ACE oraz antagoniści kanału wapniowego wpływają na zmniejszenie grubości ściany tylnej i przegrody międzykomorowej, natomiast diuretyki, w tym również indapamid, redukują głównie wymiar wewnętrzny lewej komory. Badania ostatnich lat wykazały, że sód jest ważnym czynnikiem determinującym masę lewej komory, niezależnie od nadciśnienia tętniczego. Dlatego też w leczeniu istotne znaczenie odgrywa ograniczenie spożywania soli kuchennej. Można stosować trimetazydynę ze względu na korzystne działanie na miocyty. Również aminoguanidyna, jak i inne inhibitory tworzenia AGEs, mogą odgrywać terapeutyczną rolę w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej. Prowadzone badania kliniczne wyjaśnią również, czy w leczeniu tego schorzenia znajdą zastosowanie inhibitory kinazy białkowej C. Wiele badań poświęcono ocenie wpływu leków antyoksydacyjnych w leczeniu powikłań cukrzycy, w tym również kardiomiopatii [12].
W terapii cukrzycowej neuropatii sercowo‑naczyniowej podstawową rolę odgrywa dążenie do wyrównania metabolicznego cukrzycy. Badanie DCCT wykazało, że dobre wyrównanie glikemii za pomocą intensywnej insulinoterapii w cukrzycy typu 1 powoduje w połowie przypadków spowolnienie rozwoju neuropatii sercowo‑naczyniowej [23]. Do chwili obecnej największe znaczenie w leczeniu neuropatii wegetatywnej, w tym również sercowo‑naczyniowej, odgrywa leczenie objawowe.
Konieczne jest zwalczanie czynników ryzyka pogarszających przebieg kardiomiopatii: nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, hipertriglicerydemii, mikroalbuminurii. Konieczne jest też dobre wyrównanie metaboliczne cukrzycy, normalizacja zaburzeń jonowych i parametrów lipidowych oraz poprawa funkcji wegetatywnego układu nerwowego.
Piśmiennictwo
1. Spector K.S. Diabetic cardiomyopathy. Clin. Cardiol. 1998;21:885‑887
2. Hayat S.A., Patel B., Khattar R.S. and Malik R.A. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clin. Sci. 2004;107:539‑557
3. Sieradzki J. Kardiomiopatia cukrzycowa. Diabetologia Praktyczna. 2001;2:249‑254
4. Trost S., LeWinter M. Diabetic cardiomyopathy. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine. 2001;3:481‑492
5. Rodriques B., Cam M.C., McNeill J.H. Metabolic disturbances in diabetic cardiomiopathy. Mol. Cell. Biochem. 1998;180(1-2):53‑57
6. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. Wydawnictwo Naukowe PWN. 1997
7. Malhotra A., Sanghi V. Regulation of contractile proteins in diabetic heart. Cardiovasc. Res. 1997;34:99‑104
8. Van der Vusse G.J., van Bilsen M., Glatz J.F. Cardiac fatty acid uptake and transport in health and disease. Cardiovasc. Res. 2000;45(2):279‑293
9. Ye G., Donthi R.V., Epstein P.N. Cardiomyocyte dysfunction in models of type 1 and type 2 diabetes. Cardiovasc Toxicol. 2005;5:285‑292
10. Fang Z.Y., Prins J.B., Marwick T.H. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Endocrine Rev. 2004;25:543‑567
11. Boudina S., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation. 2007;115:3213‑3223
12. Dhalla N.S., Liu X., Panagia V., Takeda N. Subcellular remodeling and heart dysfunction in chronic diabetes. Cardiovasc. Res. 1998;40:239‑247
13. Shiotani H., Ueno H., Inoune H., Yokota Y., Yokoyama M. Diabetes mellitus and cardiomyopathy – assotiation with mutation in the mitochondrial tRNA(leu) (UUR) gene. Jpn. Circ. J. 1998;62:309‑310
14. Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes. 1998;47:859‑866
15. Rubler S., Dlugash J., Yuceoglu Y. Z. et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am. J. Cardiol. 1972;30:595‑602
16. Beil D.S. Diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care. 2003;26:2949‑2951
17. Lind L., Berne C., Andren B., Lithell H. Relationship between diastolic hypertension and myocardial morphology and function in elderly males with diabetes mellitus. Diabetologia. 1996;39:1603‑1609
18. Strauer B.E., Motz W., Vogt M., Schwartzkopff B. Evidence for reduced coronary flow reserve in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. A possible cause for diabetic heart disease in man. Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes. 1997;105:15‑20
19. Shimogata T., Nanto S., Hori M. et al. A case of hypertensive diabetic cardiomyopathy demonstrating left ventricular wall motion abnormality: Diabetes Care. 1996;19:887‑891
20. Weston P.J., Gill G.V. Is undetected autonomic dysfunction responsible for sudden death in Type 1 diabetes mellitus? The ‘dead in bed’ syndrom revisited. Diabet. Med. 1999;16(8):626‑631
21. Malik R.A., Tesfaye S., Thompson S.D. Transperineural capillary abnormalities in the sural nerve of patients with diabetic neuropathy. Microvasc. Res. 1994;48:236‑245
22. Sieradzki J. Przewlekłe powikłania cukrzycy. Fundacja Rozwoju Diagnostyki Laboratoryjnej. 1995
23. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and and Complications Trial. N. Engl. J. Med. 1993;329:977‑986
24. Sheinfeld G.R., Bakris G.L. Benefits of combination angiotensin- converting enzyme inhibitor and calcium antagonist therapy diabetic patients. Am. J. Hypertens. 1999;12:80S‑85S 
