Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych na cukrzycę w przedklinicznym okresie chorób układu sercowo-naczyniowego
Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD, ang. cardio-vascular diseases) są niezmiennie najczęstszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych, a ostatnio również – w krajach rozwijających się. Wyniki działań profilaktycznych i skutki leczenia CVD są nadal niezadowalające, pomimo istotnego postępu w kontroli tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze czy zaburzenia lipidowe oraz skutecznego ograniczania palenia tytoniu. Powodem tego jest m.in. wzrost ilości zachorowań na cukrzycę i równoległy wzrost występowania otyłości. Zjawisko to osiąga obecnie rozmiary epidemii i określane jest niekiedy wspólnym mianem diabesity.
Powszechnie cukrzycę postrzega się jako chorobę dotyczącą głównie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a za najbardziej typowe dla niej uznaje się powikłania mikroangiopatyczne wynikające bezpośrednio z hiperglikemii. Podstawową przyczyną zgonów chorych na cukrzycę są jednak powikłania makroangiopatyczne. Rozpoznanie cukrzycy wiąże się z 2–4 krotnym wzrostem ryzyka pojawienia się CVD. Prawdopodobieństwo wystąpienia zgonu na skutek nieprawidłowości kardiologicznych było uznawane za tożsame u chorych na cukrzycę bez choroby niedokrwiennej serca, jak i u chorych po przebytym zawale serca, u których cukrzyca nie występowała [1]. Na tej podstawie cukrzyca była uznawana jako „ekwiwalent” choroby niedokrwiennej serca [2]. Taki pogląd był w pełni uzasadniony w do niedawna panującym okresie tzw. „glukocentryzmu”, w którym głównym celem leczenia cukrzycy było wyrównanie glikemii. Aktualne zalecenia nakazujące dążenie do normoglikemii, normotensji i normolipemii oraz stosowanie kwasu acetylosalicylowego spowodowały, że rokowanie chorych na cukrzycę jest jednak lepsze niż chorych po zawale mięśnia serca [3].
Rezultaty ostatnio przeprowadzonych dużych badań klinicznych – ACCORD, ADVANCE i VADT (kolejno: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; Action in Diabetes and Vascular Disease; Veterans Affairs Diabetes Trial) – wykazały, że korzyści kliniczne wynikające z intensywnej kontroli glikemii u chorych z rozpoznaną CVD lub osób wysokiego ryzyka CVD są raczej znikome [4]. W badaniu ACCORD stwierdzono nawet wzrost śmiertelności w ramieniu poświęconym kontroli glikemii, co spowodowało wcześniejsze jego zakończenie [5]. Obserwacje te skłoniły amerykańskie towarzystwa kardiologiczne (American Heart Association, American College of Cardiology) i diabetologiczne (American Diabetes Association) do wprowadzenia zalecenia, by w grupie chorych ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego w pierwszej kolejności kontrolować nieglikemiczne czynniki ryzyka [4]. Wyjaśnieniem tych dość zaskakujących wyników badań może być wzrost częstości epizodów hipoglikemii u chorych intensywnie leczonych oraz prawdopodobnie mniejsze znacznie kontroli glikemii u pacjentów z rozwiniętą miażdżycą. Należy tu jednak mieć na uwadze fakt, że udział kontroli glikemi w redukcji powikłań mikroangiopatycznych oraz we wczesnych okresach przedklinicznych miażdżycy jest bezsprzeczny.
Właściwe leczenie w okresach przedklinicznych jest kluczowe i zostało szczególnie uwzględnione we wspólnych wytycznych europejskich diabetologów i kardiologów z 2007 roku. Jednym z podstawowych zaleceń jest wczesne zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) [6].
Rola inhibitorów ACE w leczeniu chorych na cukrzycę jest powszechnie znana od czasu ogłoszenia wyników badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) [15]. Była to pierwsza duża próba kliniczna, w której oceniono wpływ inhibitorów ACE na leczenie chorych z prawidłową funkcją skurczową lewej komory. Do badania włączono chorych z rozpoznaną CVD (chorobą niedokrwienną serca, miażdżycą tętnic kończyn dolnych lub chorobą naczyń mózgowych) lub jej „ekwiwalentem”, czyli rozpoznaną cukrzycą z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka CVD. W grupie badanej przez 4 lata stosowano ramipril w dawce 10 mg, w wyniku czego zaobserwowano redukcję: złożonego punktu końcowego (zawał mięśnia sercowego, udar, zgon z powodu sercowo-naczyniowego) o 22%, zmniejszenie śmiertelności ogólnej – o 16%, zawału mięśnia sercowego – o 20%, każdego udaru – o 32%, udaru zakończonego zgonem – o 61%, zatrzymania krążenia – o 37%, rewaskularyzacji wieńcowej – o 15% oraz nagłego zgonu sercowego, zgonu spowodowanego arytmią i wyreanimowanego zatrzymania krążenia łącznie o 21% [11]. Ponadto w badaniu HOPE wykazano, że inhibitory ACE nieznacznie (o 3/1 mmHg) obniżają ciśnienie krwi u pacjentów z grupy badanej. Oznacza to, że efekt kliniczny stosowania ramiprilu jest w tej grupie chorych w zasadzie niezależny od redukcji ciśnienia tętniczego [15].
W trakcie dalszych obserwacji (trwających średnio 2,6 lat po zakończeniu badania) wykazano, że korzystne efekty stosowania ramiprilu utrzymywały się, szczególnie w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, udaru i hospitalizacji z powodu niewydolności serca [7]. Skuteczność leczenia ramiprilem obserwowano także w grupie chorych w wieku 70 lat i starszych. W grupie tej, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, odnotowano mniejszą ilość wystąpień punktu końcowego złożonego (19% vs. 24%, p<0,001), zgonu sercowo-naczyniowego (9% vs. 13%, p<0,01), zawału mięśnia sercowego (12% vs. 16%, p<0,01) i udaru (5% vs. 8%, p<0,05) [10].
W patogenezie rozwoju niewydolności serca oraz cukrzycy kluczową rolę odgrywa aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS, ang. renin-angiotensin-aldosterone system). Wykazano, że leczenie ramiprilem w dawce 10 mg na dobę, w porównaniu z przyjmowaniem placebo, zmniejsza ryzyko rozwoju niewydolności serca de novo o 23%. W powyższym przypadku ryzyko definiowano jako: zgon związany z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, rozpoczęcie leczenia inhibitorami ACE z powodu niewydolności serca, wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca [13]. Podobne wyniki obserwowano również w grupie osób po przebytym zawale mięśnia serca, jak i bez tej patologii [13]. Wykazano również, że leczenie ramiprilem w dawce 10 mg na dobę zmniejsza o 34%, w porównaniu z przyjmowaniem placebo, ryzyko rozwoju cukrzycy de novo [14].
Podstawowym efektem ramiprilu jest blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, a szczególnie zmniejszenie szkodliwego wpływu angiotensyny II na śródbłonek oraz utrzymanie równowagi pomiędzy angiotensyną i tlenkiem azotu (NO). Zaburzenie tej równowagi na skutek szkodliwego wpływu czynników ryzyka, prowadzi do dysfunkcji śródbłonka. Jest to najwcześniejszym etapem rozwoju miażdżycy. W konsekwencji dochodzi do podśróbłonkowej retencji utlenionych lipoprotein o małej gęstości (LDL), powstania komórek piankowatych, a następnie formowania się blaszek miażdżycowych. Jednak patologiczne działanie angiotensyny nie ogranicza się tylko do powstawania zmian miażdżycowych, ale również do ich progresji, a następnie pękania, indukcji krzepnięcia, amplifikacji kaskady zapalenia oraz remodelingu serca i naczyń [8]. Opisane zależności ilustruje schemat na rycinie 1.
Konsekwencją wpływu hiperglikemii na śródbłonek jest nadciśnienie tętnicze, szczególnie u chorych, u których występuje otyłość i rozpoznano zespół metaboliczny i przedcukrzycowe zaburzeniami glikemii – IFG i IGT. W tej grupie chorych kontrola ciśnienia tętniczego ma kluczowe znaczenie i zdecydowanie zaleca się stosowanie inhibitorów ACE jako leków hipotensyjnych. Obecnie za niewłaściwy uważa się natomiast wybór β-adrenolityków i tiazydów jako leków pierwszego rzutu w leczeniu wczesnych stadiów nadciśnienia tętniczego. Niekorzystny profil metaboliczny obu grup leków może bowiem prowadzić do rozwinięcia się klinicznie jawnej cukrzycy. Nie oznacza to jednak, że całkowicie należy unikać tych grup leków u wszystkich chorych na cukrzycę. W zaawansowanych stadiach zarówno cukrzycy, jak i CVD, szczególnie w przypadku rozwoju niewydolności serca, niekorzystny profil metaboliczny tych leków nie ma żadnego znaczenia wobec dobrze udowodnionych korzyści klinicznych i poprawy rokowania.
Kolejną zaletą stosowania inhibitorów ACE u chorych na cukrzycę jest efektywniejsze, niż w przypadku innych grup leków, hamowanie progresji przerostu mięśnia sercowego [12]. U chorych na cukrzycę jest on szczególnie niekorzystny ze względu na współistniejące zaburzenia metabolizmu mięśnia sercowego oraz nieprawidłową regulację układu wegetatywnego. Wszystkie te czynniki łącznie mogą przyspieszać rozwój niewydolności serca, szczególnie rozkurczowej oraz zwiększać ryzyko nagłego zgonu sercowego, niezależnie od postępującej miażdżycy i zdarzeń wieńcowych. Warto dodać, że wzrost aktywności układu współczulnego, powodujący zaburzenie równowagi układu autonomicznego jest jedną z konsekwencji aktywności układu RAAS.
Cukrzyca, oprócz tego, że 2 do 4-krotnie zwiększa ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego, jest również najczęstszą przyczyną schyłkowej choroby nerek. Współistnienie cukrzycy i dysfunkcji nerek 9-krotnie (a w okresie dializacyjnym nawet 20-krotnie) zwiększa ryzyko zgonu na skutek zaburzeń sercowo-naczyniowych. Choroba nerek, już we wczesnych stadiach, ma wyraźny wpływ na przebieg CVD. Powszechnie wiadomo jest, że postępująca niewydolność nerek może być zahamowana w wyniku blokowania układu RAAS. Niewątpliwie hamowanie niewydolności rozwoju choroby nerek przez inhibitory ACE wynika z kontroli ciśnienia tętniczego. Jednak we wspomnianym badaniu HOPE, a dokładniej w podbadaniu MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular, and Renal Outcomes in HOPE), wykazano, że ramipril działa również nefroprotekcyjnie. Aczkolwiek ostatnie obserwacje wskazują, że w grupie leczonej ramiprilem w analizie post-hoc odnotowano większą redukcję ciśnienia tętniczego podczas 24-godzinnych pomiarów niż u osób przyjmujących placebo.
Pomimo wielokierunkowego działania kardio- i nefroprotekcyjnego inhibitorów ACE, ich stosowanie nie jest powszechne ze względu na mity krążące na temat ich rzekomych objawów niepożądanych u chorych na cukrzycę. Wśród najczęstszych obaw wymienia się azotemię oraz hyperkaliemię. U chorych z zaburzeniami układu wegetatywnego stosowanie inhibitorów ACE również bywa ograniczane z powodu obawy przez wywołaniem niestabilności hemodynamicznej. Tymczasem efekt nefro- i kardioprotekcyjny jest częściowo niezależny od ciśnienia tętniczego, więc pacjenci ze stosunkowo niskim ciśnieniem też odnoszą korzyść ze stosowania tej grupy leków. Według aktualnie obowiązujących zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ograniczenie lub odstawienie leków wpływających na RAAS należy rozważać dopiero przy wzroście stężenia kreatyniny ponad 2,5 mg% i potasu powyżej 5,5 mmol/l.
U chorych na cukrzycę zagrożonych wystąpieniem chorób układu sercowo-naczyniowego należy pamiętać o kontroli wszystkich czynników ryzyka. Wyniki badań ostatnich lat szczególną uwagę zwracają na znaczenie czynników nieglikemicznych. Wśród nich niezmiernie ważne jest leczenie nadciśnienia tętniczego z zastosowaniem inhibitorów ACE. Warto jednak pamiętać, że istnieją również efekty działania tej grupy leków niezależne od ciśnienia tętniczego. Ponadto konieczne jest równoległe leczenie zaburzeń lipidowych za pomocą statyn i stanu prozakrzepowego – z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego. Piśmiennictwo
1. Haffner S.M., Lehto S., Rönnemaa T., Pyörälä K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339:229–234
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143–3421
3. Farkouh M.E. Review: diabetes is not a coronary disease equivalent Evid Based Med. 2009;14(5):136–137
4. Skyler J., Bergenstal R. Bonow Intensive Glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: Position statement of the American Diabetes Association and the scientific statements of the American College of Cardiology foundation and the American Heart Association Circulation. 2009;119:351–357
5. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559
6. Ryden L., Standl E., Bartnik M. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28(1):88–136
7. HOPE/HOPE-TOO Study Investigators Long term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation. 2005;112:1339–1346
8. Lim H.S., MacFadyen R.J., Lip G. Diabetes mellitus, the rennin-angiotensin-aldosteron system, and the heart. Arch Intern Med. 2004;164:1737–1748
9. Messerli F.H., Bangalore S., Julius S. Risk/Benefis assesment of beta blokers and diuretics proecludes their use for the firts line therapy in hypertension. Circulation. 2008;117:2706–2715
10. Gianni M., Bosch J., Pogue J., Probstfield J., Dagenais G., Yusuf S., Lonn E. Effect of long-term ACE-inhibitor therapy in elderly vascular disease patients. Eur Heart J. 2007;28(11):1382–1388. Epub 2007 Mar 29
11. Teo K.K., Mitchell L.B., Pogue J., Bosch J., Dagenais G., Yusuf S. HOPE Investigators. Effect of ramipril in reducing sudden deaths and nonfatal cardiac arrests in high-risk individuals without heart failure or left ventricular dysfunction. Circulation. 2004;110(11):1413–1417
12. Lonn E., Shaikholeslami R., Yi Q., Bosch J., Sullivan B., Tanser P., Magi A., Yusuf S. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Trial. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12):2200–2206
13. Arnold J.M., Yusuf S., Young J., Mathew J, Johnstone D, Avezum A, Lonn E, Pogue J, Bosch J; HOPE Investigators. Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation. 2003;107(9):1284–90
14. Yusuf S., Gerstein H., Hoogwerf B., Pogue J., Bosch J., Wolffenbuttel B.H., Zinman B. HOPE Study Investigators. Ramipril and the development of diabetes. JAMA. 2001;286(15):1882–1885
15. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342(3):145–153 
