Zgodnie z aktualnie obowiązującą definicją Międzynarodowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) termin „cukrzyca” określa grupę chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych.

Cukrzyca pozostaje jednym z najpoważniejszych problemów medycznych i społecznych we współczesnym świecie. Na przestrzeni lat widać szybki wzrost zachorowań na cukrzycę, który jest niewspółmierny do wzrostu światowej populacji. W 2000 roku liczba chorych wynosiła 151 mln, aktualnie jest to 285 mln. Z szacunkowych danych wynika, że w roku 2030 wzrośnie ona do 330 mln, a według niektórych źródeł nawet do 440 mln. Pomiędzy rokiem 2010 a 2030 odsetek chorych zwiększy się z 6,6% do 7,7%. Nasili się również, obserwowany już w krajach rozwijających się, trend obniżania wieku zachorowania na cukrzycę typu 2. Ponadto ulegnie zwiększeniu liczba zachorowań na cukrzycę typu 1 wśród dzieci poniżej 15. roku życia, z rocznym wzrostem ilości nowych przypadków wynoszącym 3%. Fakt ten jest niepokojący tym bardziej, że będzie najszybszy w krajach o względnie niskiej częstości zachorowań na cukrzycę typu 1, między innymi w krajach Europy Środkowej i Wschodniej.

Szacuje się, że na cukrzycę w Polsce choruje około 2,7 mln osób w wieku 20–79 lat, co stanowi 9,3% dorosłej populacji. Współczynnik ten jest dość wysoki, także w porównaniu z innymi krajami europejskimi. Nie wypadamy też najlepiej pod względem wydatków przeznaczanych na leczenie w przeliczeniu na 1 osobę chorą na cukrzycę. Pomijając Czarnogórę (14 USD), Polska ze stawką 594 USD wyprzedza takie państwa, jak: Rumunia (295 USD) i Bułgaria (301 USD), ale zdecydowanie pozostaje w tyle za liderami – Norwegią, Luksemburgiem (ok. 7 tys. USD) i Francją (ok. 4 tys. USD).

Istnieje bardzo ścisły związek pomiędzy zapadalnością na choroby sercowo-naczyniowe a występowaniem cukrzycy. Jak dowodzą badania, można zaobserwować liniową zależność pomiędzy hiperglikemią a wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Każde zwiększenie odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) pociąga za sobą określony wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego. Istnieje również gradacja ryzyka w zależności od płci. Jest ono 3–5 razy większe u kobiet oraz 2–3 razy większe u mężczyzn w porównaniu z osobami bez rozpoznanej dotychczas cukrzycy. Cukrzyca zajmuje 4.–5. miejsce wśród przyczyn zgonów w krajach uprzemysłowionych. Choroby sercowo-naczyniowe są odpowiedzialne za około 70% zgonów wśród osób chorych na cukrzycę. Szczegółowa analiza zgonów na podstawie danych WHO wykazała, że w około 40% przypadków przyczyną była choroba wieńcowa, a w dalszej kolejności inne choroby serca oraz choroby naczyniowe krążenia mózgowego.

Skuteczne zapobieganie oraz leczenie cukrzycy, a w konsekwencji redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego, wymaga interdyscyplinarnej współpracy kardiologów i diabetologów. Wydaje się, że ustalenie wspólnych standardów postępowania jeszcze skuteczniej pozwoli diagnozować i leczyć chorych na cukrzycę, zapobiegać poważnym zdarzeniom niepożądanym oraz zwiększyć długość i jakość życia. Zadanie takie podjęły Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology, ESC) oraz Europejskie Towarzystwo Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes, EASD).

Charakter objawów klinicznych cukrzycy typu 2 powoduje, że w dość dużym odsetku przypadków wykrywana jest ona z opóźnieniem. Chorzy nie zdają sobie sprawy z ryzyka, jakie niesie choroba i pomocy lekarskiej zaczynają szukać dopiero po kilkuletnim okresie utajonego przebiegu tego schorzenia. Dzieje się to najczęściej w momencie, kiedy zaczynają pojawiać się objawy wynikające z powikłań mikro- i makroangiopatycznych w tętnicach nerkowych, wieńcowych, mózgowych oraz obwodowych. Czasami jest już za późno, żeby uchronić pacjenta przed niekorzystnym rokowaniem, gdyż jak dowodzą badania, nie tylko objawowa cukrzyca obciążona jest zwiększonym ryzykiem zgonu. Badanie DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria In Europe) wykazało, że cukrzyca rozpoznana na podstawie wartości glikemii 2 godziny po doustnym teście obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test, OGTT) jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym wzrostu śmiertelności ogólnej, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności wynikającej z choroby wieńcowej. Dowiedziono również, że znamiennie wyższa śmiertelność występuje u osób, u których stwierdza się nieprawidłową tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance, IGT), a grupa ta jest obciążana największym bezwzględnym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. W przeciwieństwie do wcześniejszych obserwacji wydaje się, że izolowana, nieprawidłowa glikemia na czczo (impaired fasting glucose, IFG) nie stwarza większego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Jest to dobry moment, żeby tę grupę chorych objąć szczególnym nadzorem i wdrożyć zalecenia mogące uchronić ją przed rozwojem cukrzycy w obserwacji odległej. Rozpoczęcie właściwej diagnostyki diabetologicznej pozwoli stwierdzać potencjalnie niebezpieczne stany wiążące się z ryzykiem groźnych powikłań. W niektórych grupach chorych, oprócz oznaczania glikemii na czczo, celowe może być wykonanie doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT), gdyż tylko takie postępowanie pozwala w pełni diagnozować pacjentów chorych na cukrzycę. Na podstawie wspomnianego badania DECODE stwierdzono, że istnieje dość duża grupa pacjentów (31%) z prawidłową glikemią na czczo, u których udaje się stwierdzić wartości glikemii po OGTT uprawniające do rozpoznania cukrzycy. Konfiguracja taka jest szczególnie wyraźna u chorych z chorobami sercowo-naczyniowymi, u których nieprawidłowe wartości glikemii po OGTT łącznie z prawidłowymi wartościami glikemii na czczo są często stwierdzanymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.

 

W ujęciu kardiologicznym, różny przebieg kliniczny choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę wymaga indywidualnego podejścia i nieco innych schematów diagnostycznych niż te stosowane w odniesieniu do populacji ogólnej. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2010 roku dość jasno precyzują sytuacje wymagające bardziej wnikliwej oceny kardiologicznej i przedstawiają algorytm diagnostyczny pomagający podjąć właściwe decyzje kliniczne (tab. 1, ryc. 1).

W identyfikacji osób z chorobami układu krążenia, jak również chorych na cukrzycę i ze stanami przedcukrzycowymi (IFG i/lub IGT) ważne może okazać się stwierdzenie zaburzeń metabolicznych (zaburzeń gospodarki lipidowej, oporności na insulinę), które często wyprzedzają wystąpienie właściwej choroby.

W profilaktyce i w leczeniu cukrzycy oraz chorób układu krążenia istotną rolę odgrywają zalecenia terapii behawioralnej. Duży nacisk należy położyć na właściwą edukację chorego odnośnie zachowań prozdrowotnych i modyfikacji stylu życia. Właściwie zbilansowana dieta pozwala utrzymać dobrą kontrolę metaboliczną i umożliwia osiągnięcie właściwej masy ciała. Integralną częścią postępowania jest również regularny wysiłek fizyczny, który przynosi korzyści na wielu płaszczyznach. Istnieją jasne dowody, że właściwa aktywność fizyczna pozwala redukować śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz z przyczyn ogólnych. W niektórych badaniach wysoka aktywność fizyczna w grupie chorych na cukrzycę wiązała się z 33%, a umiarkowana – z 17% redukcją śmiertelności na skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych. Szacuje się, że u chorych na cukrzycę, wysiłek fizyczny pozwala osiągnąć redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego porównywalną do tej, jaką przynosi leczenie farmakologiczne. Stopień i zakres obciążenia należy ustalać indywidualnie, kierując się względami osobniczymi (wiek, masa ciała, stopień niepełnosprawności, a także forma leczenia i rodzaj cukrzycy). Przykładowo, zgodnie z wytycznymi PTD z 2010 roku, najodpowiedniejszą formą aktywności dla chorych na cukrzycę typu 2 w podeszłym wieku i/lub z nadwagą jest szybki spacer (3–5 razy na tydzień, łącznie około 150 min).

Duży nacisk należy położyć na edukację chorego mającą na celu zaprzestanie palenia tytoniu. Odpowiednia motywacja i wsparcie, a dość często także leczenie farmakologiczne, są istotnymi elementami zrywania z nikotynizmem.

Oprócz powyższych zaleceń dotyczących modyfikacji stylu życia, u chorych na cukrzycę odpowiednio wcześnie należy włączyć farmakologiczne leczenie hipoglikemizujące. W niektórych sytuacjach, szczególnie u osób obciążonych wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, leczenie takie (metformina, akarboza) można zastosować już w ramach profilaktyki, co pozwala zmniejszyć lub odsunąć w czasie moment wystąpienia choroby oraz zredukować potencjalne powikłania kardiologiczne (aktualnie w Polsce żaden preparat nie ma jeszcze takiej rejestracji). Wykazano, że leczenie oparte na wczesnej intensyfikacji terapii pozwalającej osiągnąć określone cele terapeutyczne zmniejsza chorobowość i śmiertelność (tab. 2). Znaczącym postępem w leczeniu cukrzycy typu 2 było wprowadzenie terapii wielolekowej. Podobnie jak w leczeniu nadciśnienia tętniczego skojarzenie różnych grup leków stosowanych w umiarkowanych dawkach skuteczniej pozwala osiągać założone cele przy równoczesnej redukcji liczby działań niepożądanych. W razie braku skuteczności można rozważać wczesne włączenie insulinoterapii.

Czynnikami wyraźnie pogarszającymi rokowanie i zwiększającymi ryzyko powikłań chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę jest współwystępowanie zaburzeń gospodarki lipidowej oraz nadciśnienia tętniczego.

Często już w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 stwierdza się istotne zaburzenia gospodarki lipidowej, a nierzadko są one obecne w stanach przedcukrzycowych. Typowe odchylenia występujące w lipidogramie to wysokie stężenia triglicerydów i obniżone stężenie cholesterolu frakcji HDL. Często wartości stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu frakcji LDL nie odbiegają znacząco od wartości u osób bez cukrzycy, ale nieco inny charakter lipoprotein LDL (małe, gęste cząsteczki) sprawia, że charakteryzują się one wzmożoną aterogennością. W leczeniu zaburzeń lipidowych należy przyjąć dwie strategie postępowania. U osób z rozpoznaną cukrzycą i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową obowiązują bardziej rygorystyczne zalecenia profilaktyki wtórnej, w ramach których należy dążyć do obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego (poniżej 175 mg/dl), cholesterolu frakcji LDL (poniżej 70 mg/dl), cholesterolu frakcji HDL (powyżej 40 mg/dl u mężczyzn i powyżej 50 mg/dl u kobiet) oraz stężenia triglicerydów (poniżej 150 mg/dl). U osób bez rozpoznanej choroby sercowo- naczyniowej, z racji wysokiego ryzyka wystąpienia jej w przyszłości, obowiązują zalecenia profilaktyki pierwotnej dopuszczające nieco wyższe stężenie cholesterolu frakcji LDL, które powinno wynosić poniżej 100 mg/dl, przy zachowaniu pozostałych wartości.

Lekami pierwszego rzutu stosowanymi w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej są statyny. W ramach profilaktyki wtórnej zaleca się je u wszystkich chorych niezależnie od wyjściowych wartości lipidogramu. U osób bez rozpoznania choroby układu krążenia, decyzję o włączeniu leczenia farmakologicznego (profilaktyka pierwotna) podejmuje się indywidualnie. Oprócz wartości lipidogramu należy brać pod uwagę współwystępowanie czynników ryzyka, które mogą przyśpieszać występowanie chorób układu krążenia (np. czas trwania cukrzycy, wiek, obecność powikłań mikroangiopatycznych, wywiad rodzinny, itd.). Statyny stosuje się w dawkach pozwalających osiągnąć stężenia docelowe lipidogramu. W razie potrzeby dawkę można zwiększać do dawek maksymalnych, dobrze tolerowanych przez pacjenta. W niektórych sytuacjach można rozważać skojarzone leczenie hipolipemizujące (fibraty, kwas nikotynowy, ezetimib). Jest ono niewątpliwie pomocne w osiąganiu wartości docelowych, ale równocześnie należy liczyć się ze zwiększeniem liczby działań niepożądanych.

Nadciśnienie tętnicze jest istotnym schorzeniem występującym u chorych na cukrzycę typu 2. Częściej niż w populacji ogólnej jest również stwierdzane u pacjentów chorych na cukrzycę typu 1. W obu przypadkach podwyższone wartości ciśnienia tętniczego współistniejące z cukrzycą prowadzą w sposób skumulowany do szybszego rozwoju miażdżycy, chorób układu krążenia, a w obserwacji odległej do powikłań z nich wynikających. Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe tłumaczy się większą wrażliwością naczyń na uszkadzający wpływ nadciśnienia. W przypadku współistnienia nadciśnienia oraz cukrzycy szybciej dochodzi do występowania powikłań mikroangiopatycznych, w tym nefropatii cukrzycowej, która z kolei jeszcze bardziej pogarsza kontrolę ciśnienia.

Z powyższych powodów oraz na podstawie badań klinicznych cele leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów chorych na cukrzycę są bardziej rygorystyczne, co oprócz modyfikacji stylu życia, niejednokrotnie wymaga wczesnego włączenia leczenia farmakologicznego. W dążeniu do poprawy rokowania wytyczne PTD z 2010 roku zalecają uzyskanie wartości ciśnienia tętniczego niższych niż 130/80 mmHg, a w przypadku stwierdzenia dobowej utraty białka z moczem powyżej 1 g – niższych niż 125/75 mmHg. W dążeniu do założonych celów terapeutycznych leczenie należy rozpoczynać od najmniejszych dostępnych dawek, które w miarę potrzeby należy zwiększać do dawek średnich. W przypadku braku skuteczności monoterapii dołącza się kolejno leki z innych klas, również dążąc do dawek średnich. Postępowanie takie pozwala uniknąć działań niepożądanych wynikających z użycia dawek maksymalnych, przy równoczesnym wykorzystaniu korzyści płynących z uzupełniającego się wpływu leków różnych grup terapeutycznych.

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy uważa się, że bardziej niż rodzaj zastosowanego leczenia, liczy się uzyskanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego. Na podstawie wyników badań, w których udowodniono skuteczność poszczególnych preparatów, wytyczne zalecają użycie leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), antagonistów receptora typu 1 angiotensyny (AT1), diuretyków lub antagonistów wapnia. Jaki wpływ mają rodzaje preparatów i połączenia lekowe na leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę? Zarówno wytyczne PTD, jak i wytyczne EASD/ESC dużą rolę przypisują lekom blokującym układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), a w szczególności inhibitorom ACE. Wytyczne PTD zalecają zastosowanie inhibitorów ACE u chorych powyżej 55. roku życia, u których występują inne czynniki ryzyka chorób sercowo- naczyniowych, a postępowanie takie należy wdrożyć niezależnie od wartości ciśnienia tętniczego. Bardziej niż o redukcję ciśnienia tętniczego, chodzi tutaj o zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Szczególnie istotną rolę odgrywa blokada układu RAA u chorych z mikroalbuminurią. W pierwszej kolejności zaleca się zastosowanie inhibitorów ACE, a w przypadku braku ich tolerancji antagonistów receptora AT1. Ze względu na tendencję do rozwoju hipotonii oraz hiperkaliemii nie zaleca się, co zawarte było jeszcze w wytycznych PTD z 2009 roku, skojarzonego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora AT1. Oprócz kontroli ciśnienia tętniczego, korzystny efekt leków blokujących układ RAA może wynikać z ich działania naczynioprotekcyjnego (poprawa funkcji śródbłonka) oraz roli w zapobieganiu niekorzystnemu przebudowaniu serca i naczyń. Przeciwdziałanie powikłaniom mikroangiopatycznym, w tym nefropatii cukrzycowej, której manifestacją kliniczną jest mikroalbuminuria, w istotny sposób hamuje progresję chorób układu krążenia. Dowodów na korzyści wynikające nie tylko z redukcji nadciśnienia tętniczego dostarczyło badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Wykazano, że w podgrupie chorych na cukrzycę, z rozpoznaną chorobą układu krążenia oraz prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego, leczenie ramiprilem w dawce 10 mg na dobę istotnie redukowało liczbę poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Inhibitory ACE bez wątpienia są lekami o udowodnionej skuteczności w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i towarzyszącą dysfunkcją mięśnia lewej komory oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego. Wytyczne oceniające stosowanie inhibitorów ACE w ramach prewencji wtórnej w grupie chorych ze stabilną chorobą niedokrwienną serca bez dysfunkcji lewej komory nie przedstawiają jednoznacznych dowodów przemawiających za lub przeciw takiej strategii postępowania, a wyniki badań są niejednoznaczne. W badaniu EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease) wykazano korzystny efekt działania perindoprilu na redukcję poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Takiego wpływu nie stwierdzono jednak w badaniu PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition), w którym stosowano trandolapril. Prawdopodobnie rodzaj zastosowanego inhibitora ACE odgrywał w tych badaniach kluczową rolę.

Warto poruszyć jeszcze jedną bardzo ciekawą kwestię dotycząca leków blokujących układ RAA. O ile jasna jest rola leków blokujących układ RAA u większości chorych na cukrzycę oraz w grupie pacjentów z chorobami układu krążenia, o tyle brak jest jednoznacznych dowodów czy mogą one zapobiegać występowaniu cukrzycy typu 2 oraz redukować ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie pacjentów bez rozpoznanej cukrzycy. W jednym z ramion badania NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) oceniano wpływ antagonisty receptora AT1 na ryzyko rozwoju cukrzycy oraz częstość niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wykazano, że leczenie walsartanem, w porównaniu z placebo, nieznacznie redukuje ryzyko rozwoju cukrzycy, ale nie wpływa na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. W porównaniu z korzyściami, jakie przynosi modyfikacja stylu życia w zapobieganiu cukrzycy, wpływ walsartanu wydaje się być mało przydatny w praktyce klinicznej. Również badanie DREAM (Diabetes Reduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone Medications), w przeciwieństwie do badania HOPE, nie udowodniło korzystnego wpływu ramiprilu na zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 oraz redukcję ryzyka zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z nieprawidłową glikemią na czczo lub nieprawidłową tolerancją glukozy.

Przeciwdziałanie powikłaniom sercowo-naczyniowym u chorych na cukrzycę wymaga również wdrożenia skutecznego leczenia przeciwpłytkowego. Zgodnie z wytycznymi PTD z 2010 roku profilaktyka pierwotna jest wskazana u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 i typu 1 powyżej 40. roku życia, u których stwierdza się zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Zalecanym lekiem jest kwas acetylosalicylowy, a w przypadku jego nietolerancji pochodne tienopirydyny – klopidogrel lub ewentualnie tiklopidyna. W odniesieniu do klopidogrelu (lepiej zbadany niż tiklopidyna) należy brać pod uwagę zjawisko tzw. oporności na leki przeciwpłytkowe. Znany jest fakt nadmiernej aktywacji płytek krwi, a co za tym idzie słabszej odpowiedzi na klopidogrel u chorych na cukrzycę, z insulinoopornością i otyłością. Zjawisko to może mieć szczególne znaczenie u chorych w stanie ostrym lub poddawanych interwencjom wieńcowym.

Wielokrotnie udowadniano, że różne preparaty z danej grupy terapeutycznej nie zawsze wykazują podobny efekt działania. Może to tłumaczyć różnice, często istotne, pomiędzy wynikami dużych badań randomizowanych, w których pozornie użyto „bardzo podobnego” preparatu. Oznacza to tzw. brak efektu klasy. W sytuacjach wątpliwych racjonalnym wyjściem jest sięganie po te preparaty i te dawki leków, które w dużych, dobrze przygotowanych badaniach klinicznych okazały się skuteczne i przydatne. Kierowanie się zasadami EBM (Evidenced Based Medicine) w codziennej praktyce klinicznej nierzadko ułatwia podejmowanie trudnych decyzji terapeutycznych.

Szacowany istotny wzrost liczby zachorowań na cukrzycę w ciągu najbliższych dziesięcioleci jest poważnym wyzwaniem dla współczesnego systemu opieki zdrowotnej. Ze względu na ciągle rosnące koszty leczenia będzie to również istotnym obciążeniem dla finansów publicznych, z którym biedniejsze kraje nie będą w stanie sobie poradzić. Wymaga to wdrożenia skutecznych metod profilaktyki, diagnostyki oraz leczenia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Zadanie to nie należy tylko do lekarzy diabetologów, ale powinno angażować wszystkie specjalności medyczne. W dużej mierze odpowiedzialność za opiekę nad chorymi diabetologicznymi spada na lekarzy kardiologów, gdyż z racji charakteru choroby oraz mechanizmów patofizjologicznych cukrzyca może być uważana za ekwiwalent chorób układu krążenia. Należy mieć nadzieję, że szerokie wdrożenie interdyscyplinarnych standardów postępowania w skuteczny sposób pozwoli zmienić niekorzystne statystyki.