Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym jako cel terapeutyczny u chorych na cukrzycę typu 2 – rola inhibitorów konwertazy angiotensyny
Choroby układu sercowo-naczyniowego są najczęstszą przyczyną zgonów w Polsce i krajach rozwiniętych. Stanowią także istotny problem socjalno-ekonomiczny oraz społeczny – przyczyniają się do skrócenia długości życia oraz obniżenia jego jakości. Etiologia chorób krążenia o podłożu miażdżycowym jest złożona, przy ich powstawaniu znaczącą rolę odgrywają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Na podstawie licznych badań naukowych wyróżniono ponad 200 prognostycznych czynników ryzyka na czele z klasycznymi, do których zalicza się wiek, płeć męską, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, otyłość, cukrzycę. Zidentyfikowano także szereg markerów biochemicznych związanych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej i lipidowej, procesem zapalnym i układem hemostatycznym. Ta sieć wzajemnie powiązanych ze sobą czynników klinicznych i biochemicznych istotnie zwiększa ryzyko rozwoju miażdżycy, cukrzycy typu 2 oraz ma istotny związek z powikłaniami sercowo-naczyniowymi [1,2].
Wśród czynników ryzyka szczególne miejsce zajmuje cukrzyca. Jej rozpoznanie 2–4-krotnie zwiększa ryzyko pojawienia się choroby sercowo-naczyniowej, która stanowi najczęstszą przyczynę zgonów u chorych na cukrzycę.
Badania w latach dziewięćdziesiątych XX wieku wykazały, że prawdopodobieństwo wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę oraz chorych z chorobą wieńcową po przebytym zawale serca, u których cukrzyca nie występowała, było porównywalne. Cukrzycę uznano więc za równoważnik choroby niedokrwiennej serca [3]. Z tego powodu oraz z racji częstego współwystępowania innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, chory w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 staje się pacjentem kardiologicznym [4]. Takie podejście wspierają wstępne wyniki badania ARETAEUS 1 w populacji polskiej, gdzie u 1714 chorych na cukrzycę typu 2 zdiagnozowaną w ciągu minionych 2 lat nadciśnienie tętnicze występowało u przeszło 75% badanych, zaburzenia lipidowe u przeszło 70%, a 27% miało rozpoznaną objawową chorobę niedokrwienną serca lub przebyło ostry zespół wieńcowy [4]. Znaczenia nabiera również rozpatrywanie licznych czynników oraz interwencji leczniczych nie w kategorii ryzyka sercowo-naczyniowego, a kardiometabolicznego, co poza oceną zagrożenia chorobami sercowo-naczyniowymi, uwzględnia również prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy typu 2.
Cukrzyca jako choroba ogólnoustrojowa
Cukrzyca stanowi heterogenny zbiór schorzeń metabolicznych o różnorodnych patomechanizmach. Charakteryzują się one przewlekłą hiperglikemią z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek związanych z defektem wydzielania i/lub działania insuliny. Cukrzyca jest chorobą wielonarządową, na co wskazuje spektrum jej przewlekłych powikłań:
- powikłania mikroangiopatyczne (nefropatia cukrzycowa, retinopatia cukrzycowa)
- zaćma
- neuropatia cukrzycowa
- powikłania makroangiopatyczne (związane głównie z przyspieszeniem rozwoju miażdżycy)
- stopa cukrzycowa
- powikłania kostne
- stawowe
- skórne.
Warto zwrócić uwagę, że w genezie incydentów sercowo-naczyniowych znaczącą rolę odgrywają: przyspieszona progresja miażdżycy, towarzyszące cukrzycy zaburzenia hemostazy oraz nasilone cechy zapalenia ogólnoustrojowego. W przebiegu cukrzycy w zakresie płytek krwi obserwuje się zaburzoną gospodarkę wapnia, ich zmieniony układ przestrzenny, upośledzoną funkcję wydzielniczą oraz zwiększoną ekspresję glikoproteiny Ib oraz IIb/IIIa, które zwiększają interakcje płytek z czynnikiem von Willebranda oraz płytek i fibryny. Śródbłonek cechuje zmniejszone wytwarzanie tlenku azotu i prostacykliny, zwiększona produkcja fibrynogenu, trombiny, czynnika von Willebranda. W osoczu stwierdza się również podwyższone stężenie czynników krzepnięcia (jak czynnik VII, trombina), czynnika tkankowego, tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), obniżoną koncentrację endogennych antykoagulantów – trombomodulina czy białko C oraz zwiększony poziom markerów zapalnych – czynnik martwicy nowotworu (TNF-), interleukina-6 i białka ostrej fazy (CRP – białko C-reaktywne, fibrynogen). Efektem tych zmian jest zwiększona gotowość płytek krwi do aktywacji i agregacji, co połączone z prozakrzepowymi zmianami układu krzepnięcia oraz z większą podatnością płytek miażdżycowych na pękanie, zwiększa ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych [1].
Kompleksowa terapia cukrzycy
Cukrzyca jako ekwiwalent objawowej choroby układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym wymaga kompleksowej terapii zorientowanej na minimalizację ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Terapia cukrzycy jest wielokierunkowa. Obejmuje edukację na temat istoty choroby i zasad leczenia, szereg interwencji niefarmakologicznych (odpowiednia dieta, wysiłek fizyczny), leczenie hipoglikemizujące, zwalczanie czynników ryzyka (palenie tytoniu, otyłość, korekcja zaburzeń gospodarki lipidowej) oraz leczenie powikłań choroby [5].
W ostatnich latach podejście do leczenia cukrzycy ulega zmianie. Odchodzi się od intensywnej kontroli glikemii na rzecz zwalczania pozostałych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, co jest zgodne z postulatami amerykańskich towarzystw kardiologicznych i diabetologicznych (American Heart Association, American College of Cardiology, American Diabetes Association). Powodem tego stanu rzeczy stały się wyniki badań klinicznych, takich jak ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) czy VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), w których intensywna kontrola glikemii u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie przyniosła korzyści, a wręcz była szkodliwa (w badaniu ACCORD spowodowała wzrost śmiertelności) [6]. W „nowym” podejściu do leczenia cukrzycy szczególne znaczenie ma leczenie nadciśnienia tętniczego, a w farmakoterapii – inhibitory konwertazy angiotensyny, których efekty działania wykraczają poza hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (tabela 1) [7].
Plejotropowe efekty inhibitorów konwertazy angiotensyny
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) należy do kluczowych systemów utrzymujących równowagę organizmu. Jego aktywność zaznaczona jest nie tylko w krążącej krwi (osoczowy RAAS), ale również w licznych narządach, jak: mięsień sercowy, ściana naczyń krwionośnych, nerki, tkanka tłuszczowa, gruczoły wydzielania wewnętrznego czy też ośrodkowy układ nerwowy (tkankowy RAAS). Układ ten bierze udział nie tylko w kontroli ciśnienia tętniczego i regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej, ale również w złożonych procesach wzrostu i różnicowania komórek, w procesach immunologicznych i zapalnych oraz krzepnięciu krwi. RAAS jest istotnym elementem czynnościowej i strukturalnej odpowiedzi tkanek i narządów na zmieniające się warunki wewnątrzustrojowe, jak ma to miejsce np. w przypadku przebudowy naczyń tętniczych i przerostu lewej komory serca w nadciśnieniu tętniczym [8,9]. Odgrywa on ważną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek.
Efektem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) jest zmniejszenie stężenia angiotensyny II, z wtórnym obniżeniem poziomów aldosteronu, wazopresyny i amin katecholowych. Inhibitory ACE zwiększają natomiast stężenie bradykininy (poprzez zahamowanie jej biodegradacji), prostacykliny, tlenku azotu, co może częściowo tłumaczyć ich działanie wazodylatacyjne, antyproliferacyjne i antytrombotyczne. Jednak mechanizm działania inhibitorów ACE, jak dowodzą wyniki badań ostatnich lat, jest znacznie bardziej złożony. Zaobserwowano, że inhibitory ACE wywierają działanie przeciwmiażdżycowe poprzez hamowanie migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich tętnic, zapobieganie gromadzeniu się oraz aktywacji komórek zapalnych w obrębie blaszek miażdżycowych, poprawę funkcji śródbłonka i działanie antyoksydacyjne. Zmniejszone wytwarzanie wolnych rodników hamuje również aktywność makrofagów oraz wytwarzanie białek adhezyjnych, niezbędnych we wczesnych etapach aterogenezy. Wykazano, że inhibitory ACE stymulują fibrynolizę, hamując syntezę i wydzielanie najważniejszego inhibitora fibrynolizy i zarazem czynnika rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego – inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1). Powodują również wzrost wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę i poprawę tolerancji glukozy. Badania eksperymentalne wskazują także na przeciwnowotworowe właściwości tej grupy leków. Zaobserwowano bowiem wpływ inhibitorów ACE na czynność niektórych genów zaangażowanych w onkogenezę, hamowanie proliferacji, inwazję komórek nowotworowych oraz tworzenie naczyń w obrębie guzów nowotworowych [10].
Inhibitory ACE w leczeniu chorych na cukrzycę
Leki przeciwnadciśnieniowe należy stosować u wszystkich chorych z cukrzycą i wartościami ciśnienia tętniczego 140/90 mmHg. Powinno się rozważyć stosowanie tych leków także u chorych, u których ciśnienie krwi mieści się w przedziale wartości wysokich prawidłowych, ale występuje mikroalbuminuria. Istnieją natomiast kontrowersje na temat wartości docelowych ciśnienia krwi u tych chorych. Wartość <130/80 mmHg występująca od lat w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC) i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension, ESH), wymieniana przez ekspertów oraz lekarzy praktyków została zakwestionowana w dokumencie grupy roboczej ESH z 2009 roku z powodu braku danych z badań klinicznych udowadniających słuszność takiej strategii [11,12]. Dopóki wieloośrodkowe badania z randomizacją nie udzielą odpowiedzi na pytanie o docelowe wartości ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę, nie wydaje się rozsądne rezygnowanie z wytężonych starań o normalizację wartości ciśnienia. Praktyka pokazuje, że osiągnięcie dobrej kontroli ciśnienia krwi u chorych obciążonych wieloma czynnikami ryzyka jest niezmiernie trudne. Potwierdzają to badania kliniczne, w których udaje się to uzyskać u mniej niż 30% uczestników. W przypadku leczenia nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę, ESC i ESH zalecają rozważać wszystkie grupy leków przeciwnadciśnieniowych. Dane kliniczne wskazują jednak na przewagę inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensynowego. Diuretyki tiazydowe oraz β-adrenolityki mogą nasilać oporność na insulinę i spowodować konieczność zwiększania dawek oraz liczby leków przeciwcukrzycowych. Leki blokujące układ RAAS oraz antagoniści wapnia w dużo mniejszym stopniu wpływają na metabolizm węglowodanów. W badaniu DREAM (Diabetes Reduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone Medications) u chorych z podwyższonym poziomem glukozy we krwi leczenie z zastosowaniem ramiprilu zwiększało odsetek chorych, u których obserwowano normalizację wartości glikemii. Obserwowano także trend w kierunku zmniejszenia liczby nowych przypadków cukrzycy w trakcie terapii ramiprilem [13]. Jeszcze bardziej przekonujących argumentów dostarczyły wyniki programu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [14]. W badaniu tym, w grupie chorych wysokiego ryzyka (wiek ponad 55 lat, cukrzyca lub zdiagnozowana choroba układu sercowo-naczyniowego i co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego) bez niewydolności serca, przez 4 lata stosowano ramipril w dawce 10 mg. Zaobserwowano istotne zmniejszenie o 34% ryzyka zachorowania na cukrzycę w porównaniu z placebo. Co ważniejsze, u uczestników badania HOPE ramipril zmniejszał istotnie ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 16%, zawału serca o 20%, udaru o 32%, rewaskularyzacji wieńcowej o 15%. Efekt kliniczny stosowania inhibitorów ACE u tych pacjentów wystąpił przy bardzo niewielkiej redukcji ciśnienia tętniczego (rzędu 3/1 mmHg), co podkreśla udział szeregu dodatkowych mechanizmów wykraczających poza efekt hipotensyjny [14]. Dodatkowo w podgrupie 732 chorych włączonych do programu HOPE (SECURE – The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E) zaobserwowano istotne spowolnienie progresji zmian miażdżycowych w grupie leczonej ramiprilem mierzone za pomocą średniego maksymalnego zwiększenia grubości kompleksu intima-media (intima-media thickness, IMT) tętnic szyjnych [15].
Do szybkiego wdrożenia farmakoterapii nadciśnienia tętniczego także u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym powinno skłonić wystąpienie mikroalbuminurii – niezależnego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego. Leki blokujące RAAS wyraźnie hamują białkomocz i należy je stosować w pierwszej kolejności. W badaniu MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes – Heart Outcomes Prevention Evaluation substudy) w grupie chorych na cukrzycę z podgrupą pacjentów dodatkowo z mikroalbuminurią ramipril zmniejszał śmiertelność sercowo-naczyniową o 37%, całkowitą o 24%, ryzyko rozwoju jawnej nefropatii (zarówno u chorych z, jak i bez mikroalbuminurii) o 24%, epizodów przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) o 26%, zawału serca o 22%, a udaru mózgu o 33% [16]. W badaniu IMPROVE (Irbesartan in the Management of Proteinuric Patients at High Risk for Vascular Events) u chorych o podobnym ryzyku sercowo-naczyniowym z albuminurią obserwowano istotne zmniejszenie białkomoczu w grupach poddanych terapii ramiprilem lub ramiprilem skojarzonym z irbesartanem [17]. Korzyści ze stosowania inhibitorów ACE odnoszą również chorzy z przewlekłą chorobą nerek niezwiązaną z cukrzycą. W badaniu REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) dowiedziono, że u chorych z nefropatią przebiegającą z białkomoczem przekraczającym 3 g na dzień, spadek współczynnika przesączania kłębuszkowego – GFR na miesiąc był znacząco niższy w grupie leczonej ramiprilem vs. placebo (0,39 ml/min vs. 0,89 ml/min, p=0,001). U chorych przyjmujących ramipril zaobserwowano spadek ryzyka dwukrotnego zwiększenia kreatyninemii i konieczności leczenia nerkozastępczego o 50% [18].
Podsumowując, inhibitory konwertazy angiotensyny wpisują się w nową strategię leczenia cukrzycy polegającą na maksymalnej redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez zwalczanie modyfikowalnych czynników ryzyka, zwłaszcza nadciśnienia tętniczego. Ich plejotropowe działanie obejmujące między innymi korzystny wpływ na czynność śródbłonka, układ krzepnięcia, uogólniony stan zapalny, stabilizację blaszek miażdżycowych pozwala zmniejszyć prawdopodobieństwo zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wystąpienia udaru mózgu, zawału serca oraz rozwoju nefropatii o różnym podłożu. Z praktycznego punktu widzenia inhibitory ACE w monoterapii lub leczeniu skojarzonym powinni otrzymywać wszyscy chorzy na cukrzycę typu 2 z nadciśnieniem tętniczym, mikroalbuminurią, przewlekłą chorobą nerek, zastoinową niewydolnością serca, niewydolnością serca po przebytym zawale serca, jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej. Dane badań klinicznych wykazały także, że niektóre inhibitory ACE ze względu na ich udowodniony wpływ na zmniejszanie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych mają jeszcze szersze zastosowanie. Ramipril wskazany jest u chorych na cukrzycę, u których obecny jest przynajmniej jeden czynnik ryzyka (nadciśnienie tętnicze, duże stężenia cholesterolu całkowitego, palenie tytoniu, rozpoznana mikroalbuminuria, kliniczne dowody występowania chorób naczyń) [7].
Piśmiennictwo
1. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28:88-136
2. Czarnecka D., Kloch-Badełek M., Wiliński J. Kwas acetylosalicylowy – czy dla każdego z zespołem metabolicznym? Zespół metaboliczny pod red. A. Mamcarza. Medical Education. Warszawa. 2008;191-204
3. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339:229-334
4. Bała M.M., Płaczkiewicz-Jankowska E., Topór-Mądry R. et al. Characteristics of patients with type 2 diabetes of short duration in Poland: Rationale, design and preliminary results of the ARETAEUS1 study. Pol Arch Med Wewn. 2009;119:533-540
5. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2009. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet Dośw Klin. 2009;9:1-45
6. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2009;53:298-304
7. Chojnowska-Jezierska J., Kozirog M. Ramipril – nowe spojrzenie. Leki współczesne, które warto znać. Wyd. Terapii. Monitor. Łódź. 2005;1-23
8. Wolf G. Novel aspects of the renin-angiotensin-aldosterone-system. Front Biosci. 2008;13:4993-5005
9. Atlas S.A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm. 2007;13:9-20
10. Okopień B. Farmakologia inhibitorów konwertazy angiotensyny. Inhibitory konwertazy angiotensyny pod red. A. Januszewicza, W. Januszewicza, W. Rużyłły. Medycyna Praktyczna. Kraków. 2005;89-106
11. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105-1187
12. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press. 2009;18:308-347
13. Bosch J., Yusuf S., Gerstein H.C. et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med. 2006;355:1551-1562
14. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153
15. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation. 2001;103:919-925
16. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-259
17. Bakris G.L., Ruilope L., Locatelli F. et al. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial. Kidney Int. 2007;72:879-885
18. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet. 1997;349:1857-1863
