„Porażki” wielkich badań w diabetologii sukcesem medycyny prewencyjnej
„Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub/i działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia w cukrzycy prowadzi do uszkodzenia oraz zaburzeń czynności i niewydolności różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych”. Definicja cukrzycy przyjęta przez grupę konsultacyjną Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) w 1999 roku podkreśla podstawowe problemy współczesnej diabetologii, zwłaszcza związek przewlekłych powikłań cukrzycy z normalizacją glikemii [1]. Definicja ta określa jednoznacznie cele i kryteria leczenia cukrzycy, które mają za zadanie chronić pacjentów przed uszkodzeniem narządów.
Cukrzyca jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych na świecie, a zachorowalność na nią stale rośnie. W populacji światowej cukrzycę rozpoznaje się co 5 sekund, a co 10 sekund ktoś umiera z powodu jej powikłań. Szacuje się, że w 2025 roku liczba chorych na cukrzycę typu 2 zwiększy się z 135 do 380 milionów osób. Przyrost ten będzie dotyczył zwłaszcza krajów rozwijających się. Światowa Organizacja Zdrowia określiła cukrzycę mianem epidemii XXI wieku.
W Polsce badania epidemiologiczne przeprowadzono w latach 1998–2000 (tabela 1) [2]. Najnowsze dane dotyczące występowania cukrzycy w Polsce w 2010 roku prezentuje „Atlas cukrzycowy IDF” (International Diabetes Federation) (tabela 2).
Powyższe dane wyraźnie potwierdzają, że cukrzyca ma charakter epidemii. Dlatego też szczególnie istotna jest wczesna diagnostyka czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolizmu węglowodanów, wczesne wykrywanie cukrzycy typu 2 oraz stanów poprzedzających jej wystąpienie, czyli nieprawidłowej glikemii na czczo i upośledzonej tolerancji glukozy. Wczesne zastosowanie optymalnej terapii w celu wyrównania metabolicznego może umożliwić cofnięcie się zaburzeń przemiany węglowodanów do stanu prawidłowej tolerancji glukozy, a przez to zapobiec lub opóźnić wystąpienie przewlekłych powikłań cukrzycy [3]. Cukrzyca typu 2 stanowi 85–90% wszystkich rozpoznań cukrzycy. Uważa się, że w ok. 50% przypadków wykrywa się ją zbyt późno. Cukrzyca początkowo przebiega bezobjawowo lub skąpoobjawowo, dlatego bywa rozpoznawana nawet po 5-12 latach jej trwania [3]. Z tego powodu w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 u ok. połowy pacjentów występują już przewlekłe powikłania – mikroangiopatia i/lub makroangiopatia [4]. Konieczne jest wtedy zastosowanie opieki kompleksowej, która generuje olbrzymie koszty. Fakty te przemawiają za koniecznością prowadzenia profilaktyki pierwotnej oraz opracowania jednolitego schematu postępowania diagnostycznego, zmierzającego do wczesnego rozpoznania cukrzycy, jeszcze przed pojawieniem się powikłań.
Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2:
Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2:
- nadwaga i otyłość BMI>25
- cukrzyca występująca w rodzinie
- mała aktywność fizyczna
- przebyta cukrzyca ciężarnych (kobiety)
- nadciśnienie tętnicze ≥140/90 mmHg
- choroba wieńcowa, przebyty zawał lub udar mózgu
- nieprawidłowe stężenie cholesterolu (stężenie cholesterolu frakcji HDL <40 mg/dl, stężenie TG >250 mg/dl)
- zespół policystycznych jajników (kobiety).
Czynniki środowiskowe są jedną z najważniejszych przyczyn wzrastającej częstości zachorowania na cukrzycę typu 2 oraz jej późnych powikłań i to one stanowią główny kierunek badań i prób zapobiegania tej chorobie. W ostatnich latach opublikowano wyniki wielu badań dotyczących prewencji cukrzycy typu 2 (tabela 3).
Badanie Finnish Diabetes Prevention Study, którego celem była ocena wpływu zmiany stylu życia na ryzyko wystąpienia cukrzycy, wykazało względną redukcję ryzyka cukrzycy o 58% w grupie badanej [5]. Kolejnymi badaniami były amerykańskie wieloośrodkowe badania na dużej populacji pacjentów, ogłoszone w 2002 roku, dotyczące prewencji cukrzycy typu 2 – DPP (Diabetes Prevention Program) oraz STOP-NIDDM (Study STOP Prevent Non– insulin-dependent diabetes mellitus). DPP obejmowało 27 ośrodków w Stanach Zjednoczonych. Do badania włączono 3234 osoby w wieku ≥25 lat (średni wiek 51±11 lat), z BMI ≥24 kg/m2. 69% osób miało obciążający wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 2. Wszystkie osoby miały rozpoznaną i potwierdzoną testem doustnego obciążenia glukozą upośledzoną tolerancję glukozy lub nieprawidłową glikemię na czczo. Pacjenci byli randomizowani początkowo do czterech grup: pierwsza – leczenie behawioralne, druga – leczenie metforminą, trzecia – leczenie troglitazonem, czwarta – placebo. Ze względu na wycofanie troglitazonu przerwano analizę tej grupy badanych. Zarówno zastosowanie intensywnego programu zmiany stylu życia, jak i metforminy zapobiega bądź opóźnia rozwój cukrzycy, przy czym wpływ zmiany stylu życia jest efektywniejszy niż leczenie metforminą. Aby zapobiec jednemu przypadkowi cukrzycy typu 2, należy stosować program intensywnej zmiany stylu życia u 7 osób, a leczenie metforminą u 14 osób [6].
Badanie STOP-NIDDM to badanie prowadzone w 9 krajach Ameryki, Europy i Azji [7]. Do badania zakwalifikowano kobiety i mężczyzn z rozpoznaną IGT, potwierdzoną testem doustnego obciążenia glukozą. Średni wiek w tej grupie wynosił 54,4 roku, a BMI 31 kg/m2. Z badań wykluczono, podobnie jak w DPP, pacjentów po ostrych incydentach naczyniowych oraz przyjmujących leki zaburzające metabolizm glukozy: β-adrenolityki, tiazydowe leki moczopędne, glikokortykosteroidy, kwas nikotynowy. Pacjentów podzielono na dwie grupy: pierwsza z nich otrzymywała placebo, druga leczona była akarbozą w dawkach 50–300 mg/dobę.
Punktem końcowym badania było wystąpienie cukrzycy typu 2 lub powrót prawidłowej krzywej obciążenia glukozą. Badaniem objęto łącznie 14 742 osoby, z czego wymagane kryteria spełniło 1368 osób. Dodatkowo wszystkim badanym zalecono leczenie behawioralne, tj. zmianę trybu życia, redukcję masy ciała oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Co 3 miesiące organizowano spotkania edukacyjne dla każdej z badanych grup. Badanie trwało średnio 3,3 roku. Prawie połowa pacjentów (48%) zaprzestała uczestnictwa w programie już w 1. roku jego trwania ze względu na objawy uboczne akarbozy, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego. W badaniu STOP-NIDDM u osób z upośledzoną tolerancją glukozy leczonych akarbozą stwierdzono redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 o 25% oraz prawidłową tolerancję glukozy u 35% badanych. W grupie, w której podawano placebo prawidłową tolerancję glukozy wykazano u 31% badanych. Aby zapobiec rozwojowi jednego przypadku cukrzycy typu 2 należy więc leczyć akarbozą 11 pacjentów przez 3,3 roku.
Czy można skutecznie prowadzić profilaktykę występowania cukrzycy stosując głównie postępowanie behawioralne oraz leczenie farmakologiczne? Wiele badań wskazuje, że lepszą redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy osiąga się stosując zmianę trybu życia pacjentów, poprzez intensywną edukację.
Na podstawie analizy wyników badań DPP i STOP-NIDDM, Sheen oraz Buchan stwierdzili, że leczenie farmakologiczne metforminą i akarbozą może jedynie maskować cukrzycę, natomiast nie wpływa w sposób istotny na powrót do prawidłowych wartości glikemii po odstawieniu leczenia. Potwierdzają to wyniki badań kontrolnych. Po odstawieniu leków wykazano spadek prewencyjnego działania leków o ok. 6% [8,9].
Zarówno nieprawidłowa tolerancja węglowodanów, jak i nieprawidłowa glikemia na czczo określana jest według Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jako stany przedcukrzycowe, które z jednej strony zwiększają ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2, z drugiej, jako element zespołu metabolicznego, mają wpływ na powstawanie nadciśnienia tętniczego [10]. Działania prewencyjne zapobiegające wystąpieniu cukrzycy powinny również zapobiegać występowaniu chorób układu sercowo-naczyniowego. W badaniu STOP-NIDDM po zastosowaniu akarbozy uzyskano redukcję pojawienia się nadciśnienia tętniczego o 34% oraz ogólną redukcję wszystkich incydentów sercowo-naczyniowych o 49% [11]. Ze względu na duży odsetek pacjentów, którzy zrezygnowali z badania ze względu na uboczne skutki niepożądane akarbozy, badanie to było mocno krytykowane.
Natomiast w badaniu DPP nie stwierdzono istotnych zmian w redukcji incydentów sercowo-naczyniowych. Wartości ciśnienia tętniczego utrzymywały się na stałym poziomie w grupie, w której zastosowano zmianę trybu życia, natomiast w grupach z metforminą i placebo częstość nadciśnienia systematycznie się zwiększała [12].
W prewencji cukrzycy i zespołu metabolicznego okazały się skuteczne także leki, których główny mechanizm działania nie ma bezpośredniego wpływu na metabolizm węglowodanów. Jednym z pierwszych badań było badanie Captopril Prevention Project [13]. W grupie 10 413 osób z nadciśnieniem tętniczym leczonych kaptoprilem po 61 roku zaobserwowano redukcję ryzyka wystąpienia cukrzycy o 14% w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym. Również w badaniu SOLVD w grupie 4228 pacjentów z frakcją wyrzutową do 35% leczonych enalaprilem wykazano znacznie mniejsze ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 – 5,9% vs. 22,4% pacjentów w grupie kontrolnej [14].
W badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z zastosowaniem ramiprilu wzięło udział 5887 pacjentów bez zaburzeń metabolizmu węglowodanów, ale z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy. Średni czas obserwacji wynosił ok. 5 lat. Ramipril zmniejszył ryzyko występowania cukrzycy typu 2 o 34%. Badania te potwierdzają korzystne działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin converting enzyme, ACE) w prewencji rozwoju cukrzycy typu 2.
Badania kliniczne dotyczyły też stosowania innych leków zmniejszających ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. W badaniu XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subject) wzięło udział 3277 osób. Trwało ono 4 lata. Byli to głównie pacjenci otyli z BMI >35 kg/m2. W jednej grupie zastosowano postępowanie niefarmakologiczne (dieta i wysiłek fizyczny), a w drugiej farmakologiczne – orlistat. Uzyskano zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy w grupie leczonej orlistatem o 45% w porównaniu z placebo [15].
Szeroko dyskutowany jest także w piśmiennictwie światowym wpływ statyn na prewencję cukrzycy typu 2. Przykładem jest badanie WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). Wzięło w nim udział 6595 osób z nadwagą – średni BMI wynosił 26,0 kg/m2. Średni wiek badanej populacji to 55,2 roku. Wykazano w nim 30-procentową redukcję względnego ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 [16].
Wiele badań klinicznych z randomizacją pozwala stworzyć wytyczne postępowania dotyczącego prewencji zarówno cukrzycy typu 2, jak i chorób układu sercowo-naczyniowego, będących głównym powikłaniem tej choroby. Pomimo przyjęcia narodowego programu przeciwdziałania cukrzycy w maju 2006 roku, choroby tej nie zaliczono do najważniejszych schorzeń w Programie Zdrowia na lata 2007–2015, pomimo że jest uznana obecnie za społeczną i niosącą największe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Głównym celem Narodowego Programu Zdrowia jest „poprawa zdrowia i związanej z nim jakości życia ludności oraz zmniejszanie nierówności zdrowia”. Cukrzyca typu 2 jest przyczyną istotnego skrócenia życia chorych oraz często w dramatyczny sposób obniża jego jakość [17]. W Narodowym Programie Zdrowia o cukrzycy wspomniano tylko pobieżnie, wzywając jedynie do poprawy nawyków żywieniowych i wcześniejszego wykrywania cukrzycy oraz opieki nad pacjentami z powikłaniami cukrzycy. Pomimo że koszty leczenia powikłań cukrzycy są bardzo wysokie, brak jest funduszy na profilaktykę, a powołany w 2006 roku Narodowy Program Leczenia i Prewencji Cukrzycy dysponuje znacznie mniejszymi kwotami niż inne podobne programy np.: kardiologiczny czy onkologiczny [18].
Tymczasem, zatrważające są wyniki trzeciej edycji ankietowego badania występowania modyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, przeprowadzonego w latach 2006–2007 w 8 krajach europejskich (EUROASPIRE). Wykazały one istotne zwiększenie otyłości (wzrost BMI 30 kg/m2 z 25 do 38%), nadal częste i porównywalne z I i II edycją badania, występowanie podwyższonego ciśnienia tętniczego oraz znamienne zwiększenie (o 10%) odsetka chorych z rozpoznaną cukrzycą, mimo odnotowanego znacznego wzrostu stosowania leków hipotensyjnych. Zaobserwowano jedynie istotną redukcję odsetka chorych ze zwiększonym stężeniem cholesterolu całkowitego przy stosowaniu leków hipolipemizujących. Pomimo to, u blisko połowy chorych stężenie cholesterolu nadal nie mieści się w granicach zalecanych w standardach profilaktyki [19].
Głównym celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zapobieganie powikłaniom naczyniowym, dlatego w świetle wielu badań klinicznych najważniejsze wydają się być zmiany w zaleceniach towarzystw diabetologicznych, dotyczące kompleksowego podejścia do leczenia cukrzycy. Badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało ścisłą korelację pomiędzy stopniem wyrównania cukrzycy a pojawieniem się i progresją przewlekłych powikłań cukrzycy oraz śmiertelnością [20]. Głównym celem badania UKPDS było porównanie skuteczności tradycyjnego i intensywnego leczenia cukrzycy typu 2 dla ustalenia optymalnego postępowania. Uzyskane wyniki przedstawiono w kilku publikacjach: UKPDS 33 i 35 dotyczących kontroli glikemii (tabela 4) [21].
U chorych na cukrzycę typu 2 istnieje bezpośrednia zależność między glikemią a ryzykiem wystąpienia powikłań mikro- i makronaczyniowych. Im mniejsza jest glikemia, tym mniejsze zagrożenie tymi powikłaniami. Nie stwierdzono progowej wartości glikemii, przy której ryzyko powikłań zaczęłoby się znacząco zmieniać. Wraz ze wzrostem glikemii ryzyko powikłań mikronaczyniowych zwiększa się szybciej niż ryzyko powikłań makronaczyniowych. Wyniki tego badania obserwacyjnego są podobne do wyników uzyskanych w badaniu klinicznym (tabela 4).
Od 2008 roku diabetolodzy próbują uporać się z interpretacją 3 dużych badań klinicznych: ACCORD [22], ADVANCE [23] i VADT [24] umieszczając je na tle – fundamentalnego dla diabetologii – badania UKPDS [25].
Podstawowy cel tych badań był bardzo zbliżony – uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy intensywna kontrola glikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań naczyniowych cukrzycy typu 2, przede wszystkim makroangiopatycznych, głównie zawału serca. Spodziewano się, że rozwieją one powstałe 10 lat wcześniej wątpliwości dotyczące wpływu leczenia cukrzycy na występowanie zawału serca, które pojawiły się po ogłoszeniu wyników badania UKPDS. Wbrew oczekiwaniom, badania ACCORD, ADVANCE i VADT nie przyniosły spójnych wyników – a przynajmniej tak sądzono zaraz po ich ogłoszeniu. W badaniu ACCORD w grupie chorych leczonych intensywnie (redukcja HbA1c z 8,3% do 6,4% w ciągu 6 miesięcy) śmiertelność była większa niż w grupie chorych leczonych standardowo, więc z tego powodu badanie przerwano 1,5 roku przed planowanym zakończeniem [22]. W badaniu VADT intensywne leczenie cukrzycy (redukcja HbA1c z 9,4% do 6,9%) nie wpłynęło na częstość zgonów [24], a w badaniu ADVANCE (redukcja HbA1c z 7,5% do 6,5% w ciągu 3 lat) odnotowano statystycznie nieistotne zmniejszenie ryzyka powikłań makronaczyniowych, przy znamiennej redukcji ryzyka powikłań mikroangiopatycznych [23]. Szczegółowa analiza dostępnych wyników badania ACCORD wskazuje bowiem, że korzyści z intensywnego leczenia cukrzycy typu 2 odnieśli chorzy z dość dobrą (HbA1c <8%) kontrolą metaboliczną cukrzycy, bez powikłań makroangiopatycznych, u których choroba trwała stosunkowo krótko [22]. W badaniu VADT stwierdzono, że korzyści z intensywnego leczenia cukrzycy odnieśli ci chorzy, u których od rozpoznania cukrzycy minęło nie więcej niż 15 lat. U leczonych z powodu cukrzycy od 16–20 lat wprowadzenie intensywnej kontroli glikemii nie zmniejszało ani częstości incydentów sercowo-naczyniowych, ani śmiertelności. A zatem dążenie do jak najlepszego wyrównania metabolicznego cukrzycy powinno obowiązywać już od chwili rozpoznania cukrzycy, a leczenie od początku powinno być ukierunkowane na osiągnięcie wartości HbA1c <6,5%.
Czy zawsze należy dążyć do uzyskania HbA1c <6,5%? Okazuje się, że nie. Wyniki omawianych badań wskazują jednoznacznie, że chorzy w starszym wieku, z wieloletnią cukrzycą i z powikłaniami naczyniowymi mogą nie odnosić korzyści z tak intensywnego leczenia cukrzycy. W tej grupie chorych wyrównanie glikemii na poziomie HbA1c 7,0-7,5% należy uznać za w pełni zadowalające.
Kompleksowe podejście doleczenia cukrzycy typu 2 to zasługa wyników badania STENO. Interwencja polegająca nie tylko na normalizacji glikemii, ale również ciśnienia tętniczego, parametrów lipidowych oraz leczeniu antyagregacyjnym przyniosła znaczne zmniejszenie incydentów naczyniowych (rycina 2) [26,29].
Zgodnie z zaleceniami American Diabetes Association (ADA) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) farmakoterapia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę powinna opierać się na lekach zmniejszających śmiertelność i częstość incydentów sercowo-naczyniowch. Oprócz kwasu acetylosalicylowego (75–150 mg/dobę) należy stosować inhibitory ACE (niezależnie od czynności skurczowej lewej komory i obecności ciśnienia tętniczego – badania HOPE, MICRO-HOPE i EUROPA), β-adrenolityki u chorych po zawale serca i z niewydolnością krążenia (badanie GEMINI). U wszystkich chorych zaleca się wdrożenie leczenia statyną. W licznych badaniach wykazano, że stężenie cholesterolu frakcji LDL poniżej 100 mg/dl wiąże się z małym ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca, dlatego można je nazywać optymalnym (tabela 5).
W przypadku osób z cukrzycą i z małym stężeniem cholesterolu frakcji HDL oraz dużym stężeniem triglicerydów można rozważyć leczenie fibratami, gdyż – jak wynika z badania FIELD – fenofibrat dodatkowo chroni przed rozwojem przewlekłych, mikroangiopatycznych powikłań cukrzycy oraz silniej niż statyny redukuje stężenie triglicerydów [27].
Podsumowanie
Cukrzyca zwiększa 2–5 krotnie ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. Zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym wiąże się z kompleksowym podejściem zarówno do prewencji, jak i do leczenia cukrzycy. W świetle wielu badań leczenie skojarzone z jednoczesnym monitorowaniem i osiąganiem wartości docelowych stanowi najważniejsze wyzwanie dla lekarzy i dla pacjentów. Niestety trudności związane z brakiem samodyscypliny pacjentów oraz stosowanie schematów leczenia rekomendowanych przez wytyczne nie zapewniają skutecznej prewencji powikłań naczyniowych. Stąd opracowanie nowych tablic z oczekiwaną długością życia chorych [30] może być użytecznym narzędziem do zdyscyplinowania pacjentów i lekarzy do współpracy i energicznego postępowania w osiąganiu celów w terapii cukrzycy typu 2.
Piśmiennictwo
1. WHO, Definition, Diagnosis and Classification Of Diabetes Mellitus and Its Complications. Raport of a WHO Consultation, Part 1 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus WHO Genewa 1999
2. Szybinski Z. i wsp. Polskie wieloośrodkowe badania nad epidemiologią cukrzycy 1998–2000. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej. 2001;106:751
3. Muggeo M. Accelerated complications in type 2 diabetes mellitus; the need for greater awareness and earlier detection. Diab Med. 1998;15(suppl.4):S60-2
4. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:747-52
5. Tuomilehto J., Lindstrom F., Briksson J. et al. For the Finnish Diabetes Prevention study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by change in lifestyle among subject with impaired glucose tolerance. N Engl. J. Med. 2001;344:1343-1350
6. DPP Reserch Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med. 2002;346:393-403
7. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP–NIDDM randomized trial. Lancet. 2002;359:2027-73
8. Sheen A., Andre W. et al. Preventing delaying or masking type 2 diabetes with metformin in the diabetes prevention program. Lancet. 2003;9:2701-2
9. Buchanan A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preventing delaying or masking type 2 diabetes with metformin in the diabetes prevention program. Lancet. 2003;9:2702-3
10. American Diabetes Association: Clinical practice recommendation, Diabetes Care. 2004;279(suppl.1)
11. Delorme S., Chiasson J.L. Acarbose in the Prevention of Cardiovascular disease in subject with impaired glucose tolerance and type2 diabetes mellitus. Curr. Opin.Pharmacol. 2005;5:184-189
12. The diabetes prevention program research group; Impact of intensive life-style and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care. 2005;28:888-894
13. Hansson L., Linndholm L.H., Nskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet. 1999;353:611-616
14. Vermes E., Ducharme A. et al. Studies of left ventricular dysfunction. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patient with chronic heart failure (SOLVD). Circulation 2003;107:1291-1296
15. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Siostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) Study. Diabetes Care. 2004;27:155-61
16. O’Keefe J.H. Jr., Cardin L., Harris W.H. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiological normal. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43:2142-6
17. Franco O.H. et al. Association of Diabetes Mellitus with total life expectancy and life expectancy with and without cardiovascular disease. Arch. Intern. Med. 2007;167:1145-1151
18. American Diabetes Association. Economic cost of diabetes in the US in 2007. Diabetes Care. 2008;31:596-615
19. Kotseva K., Wood D., De Backer G. et al. EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet. 2009;373:929-40
20. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendation. Diabetes Care. 2008;31(suppl.1)
21. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study British Medical Journal. 2000;321:405-412
22. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358:2545-2559
23. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358:2560-2572
24. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2009;360:129-139
25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853
26. Gaede P. et al. Effect of multifactoral intervention on mortality in type 2 diabetes. N. Engl. Med. 2008;358:580-591
27. FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:1849-61
28. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendation. Diabetes Care. 2009;31(suppl.1):S13-S61
29. Gaede P. and Pedersen O. Intensive Integrated Therapy of Type 2 Diabetes. Implications for Long-Term Prognosis. Diabetes. 2004;53(suppl.3):S39-S47
30. Leal J., Gray A.M., Clarke P.M. Development of life-expectancy tables for people with type 2 diabetes. European Heart Journal. 2009;30:834–839
