Długo działające analogi GLP-1 – aktualny stan badań
Podczas tegorocznej Sesji Naukowej Amerykańskiego
Towarzystwa Diabetologicznego (American
Diabetes Association, ADA) jedno z sympozjów zatytułowane „Updates on GLP-1 Agonists” poświęcono
najnowszym doniesieniom dotyczącym długo działających analogów GLP-1
Obecnie jedną z największych
nadziei w terapii przyczynowej cukrzycy typu 2 jest wykorzystanie
działania hormonów inkretynowych. Są to hormony przewodu pokarmowego
wywierające korzystny wpływ na sekrecję insuliny. Głównym mediatorem efektu
inkretynowego jest glukagonopodobny peptyd-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1). Mechanizm działania GLP-1 i analogów
GLP-1 jest związany z:
- nasileniem glukozozależnej sekrecji insuliny
- zahamowaniem produkcji glukozy przez wątrobę poprzez zmniejszenie poposiłkowej sekrecji glukagonu
- spowolnieniem opróżniania żołądkowego
- wpływem na ośrodkowy układ nerwowy (nasilenie uczucia sytości i redukcja apetytu).
Według zaproponowanego podziału analogów GLP-1,
w zależności od czasu działania, wyróżnia się analogi pierwszej generacji
podawane kilka razy dziennie (eksenatyd), drugiej generacji stosowane raz na
dobę (liraglutyd, liksisenatyd) oraz trzeciej generacji, które można podawać
1 raz na tydzień (taspoglutyd i albiglutyd).
Spośród analogów GLP-1 aktualnie w Europie i USA zarejestrowane są dwa preparaty – eksenatyd i liraglutyd. W fazie rejestracji jest eksenatyd LAR – o przedłużonym działaniu (exenatide long acting release, LAR) podawany 1 raz na tydzień. W trakcie badań II i III fazy są natomiast analogi długo działające, które mogą być podawane 1 raz w tygodniu: taspoglutyd, albiglutyd, semaglutyd, LY2189265, CJC-1131 i CJC-1134-PC oraz liksisenatyd o czasie półtrwania zbliżonym do eksenatydu.
Pierwszy wprowadzony do terapii analog GLP-1 – eksenatyd wykazuje skuteczność w obniżaniu HbA1c o ok. 1%. Efekt ten trwa przez kolejne 3 lata (u 46% pacjentów poziom HbA1c utrzymuje się poniżej 7%). Obserwuje się przy tym stopniowy spadek masy ciała o ok. 5,3 kg utrzymujący się przez 156 tygodni.
Na podstawie dostępnych opublikowanych danych porównano długo działające analogi GLP-1 i eksenatyd pod względem wpływu na poziom HbA1c, glikemie na czczo, glikemie poposiłkowe, masę ciała, występowanie objawów ubocznych i powikłań.
Liraglutyd – pierwszy długo działający analog GLP-1 został uzyskany poprzez modyfikację struktury cząsteczki GLP-1 i przyłączenie fragmentu 16-węglowego kwasu tłuszczowego. Skutkuje to zwiększoną odpornością na działanie enzymu rozkładającego DDP-IV i uzyskaniem około 13-godzinnego czasu półtrwania. Liraglutyd nie jest metabolizowany w wątrobie ani wydalany przez nerki, co umożliwia stosowanie leku u ludzi z niewydolnością tych narządów. Liraglutyd w dawce 1,8 mg, w badaniu porównawczym (LEAD-6) wykazywał wyższą skuteczność w obniżaniu poziomu HbA1c w porównaniu z eksenatydem, przy podobnym spadku masy ciała. Oceniając 7-punktowy profil glikemii w trakcie terapii liraglutydem vs. eksenatydem zaobserwowano istotnie niższe glikemie na czczo i po posiłkach po 26 tygodniach terapii każdym z badanych analogów GLP-1. Liraglutyd wykazywał jednak istotnie większy wpływ na zmniejszenie glikemii na czczo, podczas gdy w grupie leczonej eksenatydem odnotowano niższy poposiłkowy wzrost glikemii. Częstość objawów ubocznych w trakcie leczenia liraglutydem i eksenatydem była zbliżona. Jednak w grupie otrzymującej liraglutyd istotnie rzadziej występowały wymioty i rzadziej przerywano badanie z powodu nietolerancji terapii. Częstość hipoglikemii, zwłaszcza po kolacji, była niższa w grupie otrzymującej liraglutyd. Epizody głębokiej hipoglikemii wystąpiły tylko u 2 pacjentów w grupie leczonej eksenatydem otrzymujących także pochodną SU.
Eksenatyd LAR przygotowany jest w postaci wolno uwalniających się do krążenia mikrosfer, co powoduje wydłużenie półokresu eliminacji do 10 dni i pozwala na podawanie leku 1 raz w tygodniu. Eksenatyd LAR wykazał wyższą skuteczność w obniżaniu HbA1c (ok. 1,7%) od formy podawanej 2 razy na dobę, przy zbliżonej redukcji masy ciała (ok. 3,5 kg), w trakcie 30 tygodni badania (DURATION-1). Zaobserwowano jednak, że po eksenatydzie podawanym 2 razy na dobę wzrosty glikemii poposiłkowej, zwłaszcza po posiłkach poprzedzonych zażyciem leku, są niewielkie, podczas gdy przy stosowaniu eksenatydu w formie długo działającej istotnie niższe są glikemie na czczo, ale towarzyszą temu istotne wzrosty glikemii poposiłkowej. W porównaniu z formą podawaną 2 razy na dobę, eksenatyd LAR powoduje istotnie mniej objawów ubocznych: nudności i wymiotów oraz infekcji górnych dróg oddechowych, znacznie częściej występują jednak skórne podrażnienia lokalne w miejscu wstrzyknięcia.
Taspoglutyd posiada 93% homologię z ludzkim GLP-1. Modyfikacja cząsteczki polega na substytucji metyloalaniny w pozycji 8 i 35. Zastosowano również cynk do spowolnienia absorpcji. Czas półtrwania wynosi 7 dni, co umożliwia podawanie leku 1 raz w tygodniu. Taspoglutyd wykazuje większą skuteczność w obniżaniu HbA1c (∆HbA1c = -1,3%) w porównaniu z analogiem GLP-1 pierwszej generacji, przy podobnym wpływie na masę ciała i większej częstości objawów ubocznych (nudności, wymioty, skórne reakcje miejscowe). Wprowadzenie taspoglutydu do praktyki klinicznej zostało jednak opóźnione przez firmę Roche ze względu na konieczność wyjaśnienia wątpliwości związanych z bezpieczeństwem leku.
Albiglutyd został zsyntetyzowany jako połączenie dwóch cząsteczek GLP-1 z cząsteczką ludzkiej albuminy. W obrębie cząsteczki GLP-1 alaninę w pozycji 8 zastąpiono glicyną. Okres półtrwania leku wynosi około 5 dni. Albiglutyd w dawce 30 mg obniża HbA1c o ok. 0,9% w trakcie 16 tygodni badania, przy czym w porównaniu z eksenatydem obserwowany jest mniejszy spadek masy ciała (1,6 kg vs. 2,5 kg). Zaobserwowano istotnie mniej nudności, wymiotów oraz biegunek – objawy te występowały rzadko i ustępowały do 8 tygodnia od początku terapii albiglutydem.
Długo działające analogi GLP-1 wykazują większą skuteczność w obniżaniu HbA1c, powodują mniej objawów ubocznych (liraglutyd), wymagają jednak dalszych badań dotyczących bezpieczeństwa ich stosowania (taspoglutyd, albiglutyd). Wydaje się, że mniejsza skuteczność w porównaniu z analogami podawanymi przed posiłkami w zahamowaniu wzrostów glikemii poposiłkowej, może być właściwością klasy długo działających analogów GLP-1. Badania wykonane na modelach zwierzęcych sugerują, że przewlekłe podawanie długo działających analogów GLP-1 (toniczny efekt na receptory GLP-1) zmniejsza ich wpływ na zahamowanie opróżniania żołądkowego.
