Menopauza i hormonalna terapia zastępcza w cukrzycy
Wstęp
Występowanie objawów klinicznych, hormonalnych i metabolicznych spowodowanych dysfunkcją jajników, jest naturalną konsekwencją zmian fizjologicznych pojawiających się w organizmie kobiety w okresie menopauzy. Proces ten, określany także jako klimakterium, obejmuje okres premenopauzalny poprzedzający menopauzę, jak i postmenopauzalny, trwający kilka lat po ostatnim regularnym krwawieniu miesiączkowym. Wystąpienie objawów menopauzy poprzedza spadek wydzielania estrogenów przez jajniki i wzrost wydzielania hormonów przysadki mózgowej FSH i LH. Dodatkowo dochodzi do spadku wydzielania hormonu wzrostu, co wpływa na obniżenie wrażliwości na insulinę. Następstwem tych zmian hormonalnych są zmiany metaboliczne i kliniczne manifestujące się ze strony wielu układów, w tym ośrodkowego układu nerwowego, sercowo-naczyniowego, kostnego, moczowo-płciowego czy skóry. Nadpobudliwość, obniżenie nastroju, depresja, zawroty i bóle głowy, uderzenia gorąca i nocne pocenie się, mogą dotyczyć ponad połowy pacjentek w okresie menopauzy. Wśród czynników wpływających na wystąpienie przedwczesnych objawów menopauzy wymienia się między innymi stres, palenie papierosów, chorobę alkoholową, otyłość, choroby wyniszczające, przedwczesną chirurgiczną kastrację jajników, niektóre endokrynopatie, w tym cukrzycę. Średni wiek wystąpienia menopauzy u kobiet z cukrzycą typu 1 i 2 jest zdecydowanie niższy (odpowiednio 41,6 lat i 45,7 lat) niż u kobiet zdrowych (49 lat). Stale niejasne są przyczyny tych różnic. Za podstawę uważa się przyczyny autoimmunologiczne z produkcją przeciwciał przeciwko komórkom jajnikowym w cukrzycy typu 1 lub zbyt późno rozpoznaną i niewłaściwie leczoną cukrzycę typu 2 [1].
Hormonalna terapia zastępcza
Wdrożenie u kobiet hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) powoduje zmniejszenie lub zlikwidowanie dolegliwości wynikających z klimakterium. Polega ona na uzupełnieniu niedoboru endogennych estrogenów i progesteronu spowodowanego utratą funkcji jajników. Pierwsze preparaty HTZ stały się dostępne już ponad 50 lat temu. Z biegiem lat zmienił się rodzaj stosowanych preparatów, dawki i drogi ich podawania. Najczęściej stosowana jest droga doustna. Kobietom w okresie menopauzy zleca się głównie estrogeny w monoterapii bądź w kombinacji z drugim składnikiem HTZ – gestagenami. Alternatywnym preparatem wykazującym właściwości estrogenne, progestagenne i androgenne jest tibolon – gonadomimetyk. Drugą, często stosowaną drogą podania HTZ jest droga przezskórna. Istnieją również inne możliwości podawania HTZ – kremy, wkładki domaciczne, implanty podskórne, pierścienie dopochwowe i iniekcje domięśniowe. Różnorodność preparatów i dróg ich podawania stwarza większą szansę na indywidualne dobranie modelu HTZ w zależności od stwierdzonych czynników ryzyka różnych chorób współtowarzyszących.
Pierwotny schemat stosowania hormonów polegał na cyklicznym podawaniu estrogenów przez 3 tygodnie w miesiącu. Wiedza o zagrożeniu wystąpienia raka endometrium u kobiet z zachowaną macicą spowodowała dodanie do tej miesięcznej terapii wstawki progestagenów przez 10-14 dni. Tak powstał najbardziej znany schemat leczenia HTZ – sekwencyjny. Monoterapia estrogenowa, gestagenna, jak i estrogenowo-progestagenna stosowana jest również w sposób ciągły, bez krwawień z macicy. Hormonalna terapia zastępcza jest jedną z wyjątkowych form leczenia. Zrozumienie przez pacjentkę zasad takiej kuracji, współpraca z lekarzem, stosowanie się do zaleceń dotyczących kontroli i badań dodatkowych są niezbędne do uzyskania właściwych efektów i zapewnienia bezpieczeństwa.
Towarzystwa naukowe różnych specjalności zalecają, aby w leczeniu objawów menopauzy stosować najmniejsze dawki preparatów hormonalnych i możliwie najkrócej. HTZ należy stosować jako standard w leczeniu uderzeń gorąca o średnim i uporczywym nasileniu, lecz dopiero po zalecanej początkowo zmianie stylu życia. Estrogeny w formie dopochwowej stosować tylko wtedy, gdy objawy niedoboru ograniczają się wyłącznie do pochwy [2].
Hormonalna terapia zastępcza a cukrzyca
Nie tak odległe badania ogólne wykazały, że prawie 1/3 kobiet nie wie nic na temat hormonalnej terapii zastępczej. Znikomą wiedzę ma około połowa kobiet, natomiast jedynie kilkanaście procent kobiet w okresie menopauzalnym stosuje HTZ. w badaniach dotyczących kobiet chorych na cukrzycę stwierdzono, że jedynie 59% kobiet w wieku 45-64 lat słyszało o HTZ [3]. w populacji kobiet powyżej 65 roku życia wskaźniki te były jeszcze niższe. Wiedza ogólna na temat ryzyka i korzyści płynących z HTZ była u diabetyczek również ograniczona. Źródłem informacji o HTZ częściej były media niż profesjonaliści sprawujący opiekę zdrowotną. Wiedzę na ten temat miały częściej młodsze pacjentki chorujące na cukrzycę.
Jak wiadomo HTZ u kobiet minimalizuje objawy klimakterium. w krótko- i długoterminowym leczeniu stosowanie właściwych preparatów hormonalnych redukuje objawy osteoporozy i dolegliwości pochodzące z układu krążenia [2].
Nie wiadomo dokładnie, czy HTZ jest równie efektywna w przypadku kobiet chorych na cukrzycę. Nie przeprowadzono dotąd odpowiednich długoterminowych badań klinicznych. Nie można jednoznacznie potwierdzić, czy stosowanie HTZ u kobiet chorych na cukrzycę mogłoby dawać jakiekolwiek korzyści związane z minimalizacją ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej i osteoporozy. Wątpliwości stosowania długotrwałej HTZ w cukrzycy powstają ponadto z powodu zagrożenia rakiem błony śluzowej endometrium oraz powstania lub nasilenia nadciśnienia. Dodatkowo obawy te dotyczą także ewentualnego wpływu stosowania HTZ na mechanizm przemiany glukozy i metabolizm lipidów [3].
Obawa pogorszenia tolerancji węglowodanów u pacjentek chorych na cukrzycę i przyjmujących HTZ nakłada na lekarza obowiązek przeprowadzania wielu badań okresowych i długich obserwacji oraz monitorowania leczenia. Zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu krążenia i nadciśnienia, osteoporozy, która jest bardziej powszechna u kobiet z cukrzycą typu 1, oraz nasilone objawy dyslipidemii jeszcze bardziej pogłębiają profil ryzyka. Dlatego też u kobiet chorych na cukrzycę, przed podjęciem decyzji dotyczącej najodpowiedniejszej kombinacji hormonalnej, trzeba rozważyć wszystkie fakty.
Wpływ HTZ na metabolizm lipidów
Cukrzyca kojarzona jest z odbiegającym od normy profilem lipidów. Najbardziej niekorzystnym faktem jest podwyższony poziom triglicerydów (TG) wywołany nadmiarem cholesterolu lipoproteinowego o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Spowodowane jest to ograniczonym klirensem nerkowym przez enzym, lipazę lipoproteinową, wrażliwą na insulinę oraz (w przypadku cukrzycy typu 2) przez zwiększoną produkcję VLDL.
W cukrzycy typu 2 w przypadku lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) poziomy cholesterolu są redukowane proporcjonalnie do wzrostu TG i poziomów VLDL, ale są one relatywnie prawidłowe w porównaniu do cukrzycy typu 1.
Pomenopauzalne egzogenne estrogeny powodują wzrost cholesterolu frakcji HDL. Jednak w terapii złożonej z estrogenami poziom triglicerydów rośnie i być może jest to szkodliwe dla kobiet z cukrzycą, u których poziom triglicerydów już był podwyższony. Można temu zapobiec stosując przezskórną terapię zastępczą (TDS, ang. transdermal system) lub plastry zawierające estradiol. Ich skuteczność jest porównywalna do innych terapii. U pacjentek po menopauzie niechorujących na cukrzycę, a leczonych TDS, wykazano niższe poziomy triglicerydów w porównaniu do diabetyczek, które w okresie menopauzy nie stosowały powyższej terapii [4]. Nie ma precyzyjnych informacji co do wpływu przezskórnej terapii estrogenami na patologicznie wysokie poziomy triglicerydów w tej grupie pacjentek.
Wpływ estrogenów na przemianę lipidów może być zmieniony w pożądanym kierunku poprzez dodanie progestagenów. Szczególnie dotyczy to pacjentek z niskim poziomem HDL, a stosowanie u nich progestagenów o działaniu androgennym, np. norgesterolu, podwyższa stężenie cholesterolu frakcji HDL. Z drugiej strony progestageny niewykazujące cech androgennych, jak np. medroksyprogesteron, nie blokują estrogenów w stymulacji HDL. w połączeniu z estrogenami ma to mniej korzystny wpływ na stężenia lipidów we krwi [2].
Zastosowanie HTZ (składającej się z 1 mg estradiolu i 0,5 mg noretisteronu) w grupie pacjentek z cukrzycą typu 2 w wieku do 70 lat przyniosło zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 10%, LDL o 13% (bez zmian w stężeniach HDL i triglicerydów), zmniejszenie stężenia peptydu C o 19%. Poziom hemoglobiny glikowaniej HbA1c nie uległ istotnym zmianom [1].
Wpływ HTZ na metabolizm węglowodanów
U kobiet od lat chorych na cukrzycę występuje niepokój związany z wpływem HTZ na metabolizm węglowodanów. W analizie populacji pacjentek nie chorujących na cukrzycę, a leczonych zarówno samymi estrogenami, jak i preparatami złożonymi z progestagenami, obserwowana była redukcja poziomów glukozy w granicach od 2 do 4 mmol/l. w tej grupie badanych obserwowany był także spadek poziomu insuliny od 1 do 1,5 mU/l [5] W innym obszernym badaniu u kobiet zdrowych stosujących HTZ nie było istotnego wzrostu ryzyka ujawnienia się cukrzycy w 12-letniej obserwacji stosowania terapii [6]. Jednak zarówno w doustnej, jak i przezskórnej terapii hormonalnej, dokładne badania metabolizmu glukozy w teście GTT (ang. glucose tolerance test) u kobiet nie chorujących na cukrzycę wykazały pogorszenie tolerancji glukozy i wzrost stężenia insuliny [7]. Nieznana jest dotychczas efektywność HTZ w stosunku do metabolicznej kontroli w cukrzycy, ale dostępna wiedza sugeruje, że jeżeli są jakieś zmiany, to bardzo znikome. Pogorszenie kontroli metabolicznej u kobiet z cukrzycą stosujących HTZ może być związane z nadwagą. Bardziej prawdopodobne jest, że HTZ wpływa na redukcję nadwagi pacjentki. Jednak w badaniach podwójna próba placebo nie potwierdziła tego zjawiska [3].
Wpływ HTZ na parametry metabolizmu węglowodanów zależy od rodzaju i dawki hormonów. Zastosowanie 17-β-estradiolu w dawce 2 mg u pacjentek z cukrzycą typu 2, leczonych dietą lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, nie spowodowało pogorszenia kontroli glikemii. Ponadto uzyskano obniżenie glikemii na czczo, insulinemii na czczo i stężenia HbA1c. W innym badaniu stosowanie 17-β-estradiolu w dawce 1 mg przez 3 i 6 miesięcy nie wywarło żadnego wpływu na metabolizm glukozy.
Obecnie istnieje tendencja do minimalizowania dawki. Przy mniejszych dawkach obserwuje się mniej działań niepożądanych i lepszą tolerancję terapii. Udowodniono, że mniejsze dawki, np. 1 mg estradiolu, 0,300 mg zestryfikowanych estrogenów końskich, w leczeniu doustnym oraz 25 µg 17-β-estradiolu podawanego przezskórnie, poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, eliminuje objawy wypadowe menopauzy, poprawia stan błon śluzowych pochwy i zapobiega osteoporozie [1].
Choroba niedokrwienna serca
Choroba niedokrwienna serca jest najczęstszą przyczyną śmierci. Ryzyko tego schorzenia u kobiet chorujących na cukrzycę jest 5 razy wyższe niż u pacjentek bez cukrzycy [8]. Stosowanie HTZ jest obecnie najlepszym potencjalnym sposobem obniżania ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Działanie estrogenów na ścianę naczyń krwionośnych obejmuje zwiększenie syntezy tlenku azotu i syntezy prostacyklin, a następstwem jest rozszerzenie naczyń. Estrogeny powodują także wzrost komórek endotelium, hamując przy tym proliferację komórek mięśni gładkich. Wykazano, że u kobiet bez cukrzycy, które stosują HTZ, redukcja zachorowań i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosi od 20% do 50%. Efekt kardioprotekcyjny HTZ u kobiet z cukrzycą może nie być tak znaczący, jak w populacji bez cukrzycy. Sugeruje to wysoki odsetek choroby niedokrwiennej serca w populacji przedmenopauzalnej z cukrzycą. Możliwe, że to obecność cukrzycy, a nie brak estrogenu, jest ważniejszym czynnikiem ryzyka [3].
Osteoporoza
Osteoporoza to utrata masy kostnej. Związane z tym ryzyko urazu kości jest bezpośrednio powiązane z ich niską gęstością. Gęstość kości maleje wraz ze starzeniem się organizmu. Po menopauzie proces ten przyspiesza. Resorpcja kości jest szybsza niż osteogeneza. Przed osiągnięciem 70 lat co druga kobieta przechodzi przynajmniej jeden uraz kości. Wiele pozostałych kobiet cierpi na przewlekłe silne bóle. Wykazano, że HTZ rozpoczęta we wczesnym okresie przedmenopauzalnym i trwająca przez co najmniej 5 lat mogłaby zmniejszyć przynajmniej o połowę wszystkie zjawiska powiązane z urazami osteoporotycznymi [9].
Wciąż nie wyjaśniono, czy występuje odmiana osteopatii cukrzycowej, czy też osteopatia powstaje w warunkach istniejącej cukrzycy. Badania epidemiologiczne wykazują po części sprzeczne rezultaty. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że długotrwała cukrzyca typu 1 wywołuje osteoporozę, prawdopodobnie związaną z osłabieniem funkcji osteoblastów. Dodatkowo, powikłania cukrzycowe w postaci retinopatii, neuropatii i angiopatii mogą wpłynąć na występowanie urazów, bez względu na gęstość masy kostnej [10]. Choć u kobiet przed menopauzą chorych na cukrzycę typu 1 nie dowiedziono wpływu cukrzycy na występowanie osteopenii, to jednak występuje u nich zwiększony obrót kostny. Stąd u tych kobiet po menopauzie istnieje ryzyko rozwoju osteoporozy. Saneshige [11] wykazał, że u tych kobiet gęstość mineralna kręgosłupa jest niższa niż u innych przebadanych kobiet w tym wieku. Stwierdził on także niższą gęstość kości u kobiet z cukrzycą typu 1 niż u tych z cukrzycą typu 2. Gęstość kości nie korelowała jednak z czasem trwania cukrzycy lub wystąpieniem komplikacji w cukrzycy, ale korelowała za to z poziomem glikemii.
Teoretycznie wydaje się, że ze względu na tendencję do otyłości, kobiety z cukrzycą typu 2 mogą być chronione przed utratą masy kostnej. Nadmiar tkanki tłuszczowej dostarcza sterydów aktywnych metabolicznie i czynników wzrostu zależnych od insuliny, które mogą stymulować osteogenezę. Jednakże, szczegółowe badania u kobiet z cukrzycą typu 2 wykazały sprzeczne rezultaty. Udowodniono, że gęstość mineralna kości jest większa w przypadku cukrzycy typu 2, a redukcja masy kości idzie w parze z czasem trwania choroby i deficytem wydzielania insuliny.
Ryzyko rozwoju raka
Rak endometrium jest schorzeniem ginekologicznym i czynniki ryzyka związane z jego rozwojem dotyczą także diabetyczek. Dlatego też u tych kobiet można obawiać się rozwoju raka błony śluzowej macicy oraz raka piersi przy długotrwałym HTZ. Terapia wyłącznie estrogenami u kobiet, które nie przechodziły histerektomii zwiększa ryzyko raka endometrialnego. Ryzyko to jest zniwelowane poprzez cykliczne stosowanie progestagenów (co najmniej 12 dni w ciągu cyklu). Z powodu zwiększonego ryzyka raka endometrium powiązanego z cukrzycą i towarzyszącą otyłością, ważne są częstsze kontrole u tych kobiet w celu wczesnego wykrycia tego nowotworu. Kobiety te powinny być regularnie badane przez ginekologów, łącznie z badaniem oceny błony śluzowej endometrium w badaniu USG. Podejrzany obraz ultrasonograficzny endometrium powinien być weryfikowany badaniem histopatologicznym.
Przyjmuje się, że nie ma wyraźnego wzrostu ryzyka raka piersi u diabetyczek. Wszelakie wahania dotyczące podjęcia długotrwałej terapii HTZ powstają przede wszystkim ze względu na obawę rozwoju raka piersi w długofalowej terapii. Wśród kobiet bez cukrzycy korzystających z HTZ nie ma zgodnych, spójnych dowodów naukowych wzrostu ryzyka przy terapii HTZ trwającej ponad 5 lat. Na przykład, Folsom i wsp. [12] wykazali zwiększone ryzyko przy kuracji HTZ trwającej powyżej 5 lat, a niższe w czasie krótszym niż 5 lat. Inaczej wygląda to u Stanford i wsp. [13], którzy nie stwierdzili wzrostu takiego ryzyka przy terapii trwającej nawet do 20 lat. Metaanaliza 28 badań sugeruje względne ryzyko, jednak dowody na wzrost występowania raka piersi i śmiertelność z nim związana pozostają niejednoznaczne [14]. Według badań Colditz i wsp. [15] występuje jednak zwiększone ryzyko raka piersi wśród kobiet korzystających z kuracji estrogenami stosowanymi osobno lub w połączeniu z progestagenem w porównaniu do kobiet, które nigdy nie przyjmowały hormonów. Ogólnym uproszczeniem wydaje się być ustalenie, iż nie ma ryzyka raka piersi u kobiet, które krótko (tj. do 5 lat) stosowały niskie dawki estrogenu [3].
Ryzyko zakrzepicy żył
Oporność kobiet na wdrożenie HTZ często wynika ze świadomości ewentualnego ryzyka powstawania zakrzepicy żył głębokich. Ponieważ środki antykoncepcyjne są powszechnie znane jako czynnik ryzyka żylnej choroby zatorowej, istnieją powody do podejrzeń, że estrogeny egzogenne przepisywane w ramach HTZ mogłyby nieść podobne ryzyko. Dane epidemiologiczne nie dowiodły jednoznacznie powiązania terapii zastępczej estrogenami z zakrzepicą żył trzewnych. Cykliczne stosowanie niskich dawek estrogenu połączonego z progesteronem również nie wykazało związku z zakrzepicą. Zastępczy estrogen nie okazał się być czynnikiem ryzyka dla zakrzepicy w badaniu porównawczym przypadków, którego autorami byli badacze z Wspólnego Programu Obserwacji Działania Leków [3].
Ryzyko nadciśnienia tętniczego
U kobiet w okresie okołomenopauzalnym stosowanie wysokich dawek estrogenów lub leków antykoncepcyjnych może powodować wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. W okresie pomenopauzalnym, szczególnie u kobiet obciążonych już nadciśnieniem tętniczym i otyłością, stosowanie HTZ wciąż jest dyskutowane. Niemniej jednak przy HTZ nie obserwowano istotnych zmian w ciśnieniu krwi i to niezależnie od drogi podania hormonów [16]. Inne badania pokazują nawet spadek ciśnienia krwi u pacjentek z nadciśnieniem otrzymujących doustne leki hormonalne [3].
Badania wykazały, że kontrola ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę (niezależnie od tego, jaki lek hipotensyjny lub kombinację tych leków się stosuje) zmniejsza ryzyko choroby wieńcowej [17]. Leczenie nadciśnienia u chorych na cukrzycę typu 2 za pomocą atenololu lub kaptoprylu wraz z odpowiednią dietą znamiennie zmniejsza częstość występowania ryzyka powikłań mikronaczyniowych i udaru mózgu, ryzyko zawałów serca, a także śmiertelność związaną z cukrzycą [18]. Raport dotyczący profilaktyki, wykrywania, oceny i leczenia nadciśnienia tętniczego zaleca utrzymywanie ciśnienia tętniczegou chorych na cukrzycę poniżej 130/85 mmHg [19].
Wnioski
Niezbędne jest przeprowadzenie prawidłowo kontrolowanych badań klinicznych wśród kobiet z cukrzycą otrzymujących HTZ. Powinny one obejmować wpływ HTZ na poziom glukozy we krwi, metabolizm lipidów i ciśnienie krwi, a także wpływ na układ kostny i układ sercowo-naczyniowy.
W dotychczasowych obserwacjach wykazano, iż ani ryzyko, ani korzyści ze stosowania HTZ nie różnią się istotnie u kobiet z lub bez cukrzycy. Stosowania TDS w kombinacji z octanem noretysteronu wydaje się być najkorzystniejszą formą HTZ w cukrzycy ze względu na brak istotnego wpływu na przemianę węglowodanową oraz spadek poziomu triglicerydów.
Choroba niedokrwienna serca, jak i osteoporoza wymaga dalszych badań w grupie pacjentek chorujących na cukrzycę i stosujących HTZ. Również ryzyko występowania raka endometrium i piersi u tych kobiet wciąż wymaga dalszych badań. Ponieważ nie ma ewidentnego wzrostu ryzyka zachorowań na raka piersi, w tym w grupie kobiet z obciążającym wywiadem rodzinnym, kombinacja estrogenów i progestagenów u diabetyczek wydaje się być bezpieczną terapią, aczkolwiek wskazane są regularne badania kontrolne. Należą do nich coroczna ocena stanu piersi, regularne badania ginekologiczne i ultrasonograficzne miednicy mniejszej, badania cytologiczne, nie rzadziej niż co 2-3 lata. Wybór i sposób podawania preparatów hormonalnych powinien uwzględnić sytuację kliniczną, czynniki ryzyka, oraz preferencje pacjentki. Pacjentkę należy poinformować o różnych sposobach stosowania HTZ. Należy też pamiętać, że menopauza może być zniwelowana przez zmianę stylu życia, wyrażającą się zwiększeniem aktywności fizycznej i zapobieganiem otyłości. Zatem edukacja kobiet-diabetyczek służąca poprawie jakości życia jest bardzo wskazana i istotna. Kobiety z cukrzycą powinny otrzymać wszelkie informacje na temat stosowania HTZ, z uwzględnieniem ryzyka i korzyści. Bazą aktualnych informacji dotyczących HTZ powinien być lekarz ginekolog, który rozważy wszystkie wątpliwości, w tym interdyscyplinarne konsultacje diabetologiczne przed wdrożeniem najodpowiedniejszego leczenia hormonalnego u kobiet chorych na cukrzycę.
Piśmiennictwo
1. Szczeklik-Kumala Z.: Patofizjologia i klinika menopauzy u kobiet z cukrzycą. Medycyna Metaboliczna 2009: t. XIII, nr 1;78-85
2. Skałba P.: Hormonalna terapia zastępcza. Wyd. 2, PZWL 2004
3. Dunne P., Harris P., Keane L., Jenkins D., Wright AD.: Hormone replacement therapy and diabetes mellitus. Clinical Endocrinology 1996;44:615-620.
4. Lemay A., Dodin S., Cedrin I., Lemay L.: Phasic serum lipid excursions occur during cyclical oral conjugated oestrogens but not during transdermal oestradiol sequentially combined with oral medroxyprogesterone acetate. Clinical Endocrinology 1995;42:341-351
5. Nabulsi A., Folsom R., White A.: Association of hormone replacement therapy with various cardiovascular risk factors in post-menopausal women. New England Journal of medicine 1993;328:1069-1075
6. Manson J.: A prospective study of postpartum oestrogen therapy and subsequent incidence of non insulin dependent diabetes mellitus. Annals of Epidemiology 1992;2:665-673
7. Godsland I., Gansar K., Walton C., Cast M., Whitehead M., Wynn V., Stevenson J.: Insulin resistance, secretion and elimination in post-menopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. Metabolism 1993;42:846-853
8. Mann R., Lis Y., Chukwujindu J., Chanter D.: A study of the association between hormone replacement therapy, smoking and the occurrence of myocardial infarction in women. Journal of Clinical Epidemiology 1994;47:307-312
9. Skałba P.: Endokrynologia ginekologiczna. Wyd. 3, PZWL 2008
10. Ziegler R.: Diabetes Mellitus and bone metabolism. Hormone Metabolism and Research 1992;26 [Suppl.]:90-94
11. Saneshige S.: Spinal bone mineral density in the female population. Japanese Journal of Geriatrics 1992;29:864-873
12. Folsom A., Minic P., Sellers T., Hong C., Zheng W., Potter J.: Hormone replacement therapy and morbidity and mortality in a prospective study of postmenopausal women. American Journal of Public Health 1995;85:1128-1131
13. Stanford J., Weiss N., Voigt L., Daling J., Habel L., Rossing M.: Combined oestrogen and progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in middle-aged women. Jama 1995;274:137-142
14. Speroff L.: The risk of breast cancer with oral contraception and hormone replacement therapy. Womens Health Issues 1992, 2, 63-72
15. Colditz G., Hankinson S., Hunter D., Willett W., Manson J., Stampfer M., Hennekens C., Rosner B, Speizer F.: The use of oestrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. New England Journal of Medicine 1995;332:1589-1593
16. Tatoń J., Czech A.: Diabetologia, Wyd 1, PZWL 2001
17. Hypertension in Diabetes Study IV. Therapeutic requirements to maintain tight blood pressure. Diabetologia 1996;39:1554-1561
18. UK Prospective Diabetes Study [UKPDS] Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing the risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDAS 39, BMJ 1998;317:713-720
19. The six report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Inter Med 1997;157:2431-2446.
