Cukrzycowa choroba nerek jest jednym z najpoważniejszych powikłań cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2, rozwijającym się u około jednej trzeciej chorych [1]. Stanowi obecnie najczęstszą przyczynę rozwoju schyłkowej niewydolności nerek [1]. Pomimo postępu w zakresie działań nefroprotekcyjnych, farmakoterapii oraz technik leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) utrzymuje się na bardzo wysokim poziomie, a najczęstszą przyczyną zgonu w tej grupie pacjentów są choroby układu sercowo-naczyniowego [2].

Białkomocz jest wczesnym i czułym markerem uszkodzenia nerek w cukrzycy. Oznacza zwiększone wydalanie z moczem albumin, jak i innych białek, w bardziej zaawansowanym uszkodzeniu nerek. Wydalanie niewielkich ilości albumin w moczu u chorych na cukrzycę wykazano ponad 40 lat temu, gdy udoskonalono metody diagnostyczne. W ciągu dnia jest ono wyższe niż w nocy i może być nasilone przez hiperglikemię, dietę wysokosodową i bogatobiałkową, intensywny wysiłek fizyczny i inne czynniki [3]. Obecność albumin w moczu stwierdzono również u niechorujących na cukrzycę i bez dodatkowych czynników ryzyka [3].

Fizjologiczne wydalanie albumin w moczu powinno wynosić mniej niż 30 mg na dobę (20 μg/min). Dla takiego stanu zostało przyjęte określenie normoalbuminurii [4].

W celu zróżnicowania ilościowego wydalanych albumin wprowadzono określenie mikroalbuminurii, definiowane jako wydalanie albumin w moczu w ilości 30–300 mg na dobę (20–200 μg/min). Dla wydalania albumin w moczu w ilości przekraczającej 300 mg na dobę (200 μg/min) przyjęto termin makroalbuminurii [4]. Z uwagi na trudności z uzyskaniem wiarygodnej dobowej zbiórki moczu powszechnie stosuje się ocenę wielkości albuminurii obliczając stosunek stężenia albuminy do kreatyniny w przygodnej zbiórce moczu (urinary albumin to creatinine ratio, UACR), uznając wartości odcięcia dla mikroalbuminurii: 30–300 mg/g, a dla makroalbuminurii powyżej 300 mg/g [5]. Obecnie pojęcie mikroalbuminuria jest często krytykowane, gdyż mogłoby sugerować wydalanie z moczem albumin o zmienionej strukturze, zamiast odnosić się do określenia ilościowego wydalanych albumin [3]. Mimo krytyki termin ten nadal jest często stosowany w aktualnym piśmiennictwie [3]. Białkomocz jest istotnym, niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych zarówno u pacjentów chorujących, jak i niechorujących na cukrzycę. Istnieją przesłanki, że albuminuria już na poziomie powyżej 2 mg na dobę wiąże się z większą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych [6]. W związku z tym pojawiły się w ostatnim czasie sugestie, że wyznaczona granica normoalbuminurii jest zbyt wysoka. Proponuje się, aby mikroalbuminurię u pacjentów z podwyższonym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych rozpatrywać już przy niższych wartościach wydalania albumin z moczem [7].

W opublikowanych w 2007 roku wytycznych KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) uwzględniono znaczenie albuminurii jako jedno z kryteriów rozpoznania cukrzycowej choroby nerek [8]. Sprecyzowano, że u chorych na cukrzycę PChN powinna być przypisywana cukrzycy, jeśli:

Podkreślając rolę białkomoczu w diagnostyce przewlekłej choroby nerek należy uznać, że mikroalbuminuria utrzymująca się u pacjenta przez co najmniej 3 miesiące jest wskaźnikiem uszkodzenia nerek umożliwiającym rozpoznanie PChN, niezależnie od wielkości filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate, GFR) [5]. Zwrócono również uwagę na rolę albuminurii jako czynnika prognostycznego dla rozwoju przewlekłej choroby nerek. W badaniu PREVEND obejmującym grupę 6894 osób z populacji ogólnej wykazano w okresie ponad 4-letniej obserwacji, że grupa chorych o obniżonej wielkość GFR (poniżej 60 ml/min/1,73 m²) cechowała się wyższymi wyjściowymi wartościami albuminurii. Wskazuje to na istotną zależność między wielkością GFR a występowaniem albuminurii [9]. Messent i wsp. wykazali podobną zależność u chorych na cukrzycę typu 1 dowodząc, że mikroalbuminuria jest wczesnym predyktorem progresywnego upośledzenia czynności nerek [10]. Powyższe dane wskazują, że wykrycie mikroalbuminurii lub makroalbuminurii ma duże znaczenie diagnostyczne w rozpoznaniu cukrzycowej choroby nerek oraz stanowi potencjalny czynnik ryzyka rozwoju progresywnego uszkodzenia nerek, wymagający zastosowania możliwie najwcześniej odpowiedniego leczenia.

W wielu badaniach klinicznych postuluje się rolę albuminurii jako niezależnego wskaźnika ryzyka sercowo-naczyniowego. Rossing i wsp. w prospektywnym 10-letnim badaniu u 939 chorych na cukrzycę wykazali, że albuminuria wpływa istotnie na częstotliwość występowania powikłań sercowo-naczyniowych, a makroalbuminuria okazuje się bardzo istotnym czynnikiem prognostycznym ryzyka zgonu [11]. W przeprowadzonej przez Formana i Brennera metaanalizie stwierdzono, że albuminuria nawet nieznacznego stopnia (powyżej 2 mg na dobę), zarówno u osób chorujących, jak i niechorujących na cukrzycę, jest związana z występowaniem podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego oraz wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych [6]. W badaniu HOPE, obejmującym pacjentów powyżej 55. roku życia ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą i co najmniej jednym odmiennym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego wykazano, że albuminuria o wartościach UACR powyżej 1,62 mg/mmol wiąże się z prawie dwukrotnie większym ryzykiem sercowo-naczyniowym [12].

W wielu badaniach wskazuje się również na związek białkomoczu z innymi tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego. Niskansen i wsp. wykazali istotną zależność między albuminurią i aterogenną dyslipidemią u chorych na cukrzycę typu 2 [13]. W badaniu Gall’a i wsp. obejmującym 557 chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono zwiększoną częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka rozwoju chorób układu krążenia, takich jak nadciśnienie tętnicze, otyłość, wysoki poziom hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) czy obecność zaburzeń gospodarki lipidowej u pacjentów z albuminurią [14].

Mimo że albuminuria jest uznanym wskaźnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, dokładny mechanizm tej zależności nie został poznany. Istnieje szereg hipotez próbujących wyjaśnić związek między albuminurią a zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, niezależnie od innych czynników ryzyka. Stuveling i wsp. przedstawiają koncepcję, że stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein, CRP) w surowicy świadczące o przewlekłym procesie zapalnym oraz mikroalbuminuria, odzwierciedlają ten związek jako istotne czynniki rozwoju miażdżycy [15]. Ponadto podwyższone stężenie CRP w surowicy nasila zależność między albuminurią a wartościami ciśnienia tętniczego, niezależnie od obecności innych czynników ryzyka [15]. Wyniki nowszego badania sugerują, że wykładnikiem związku między albuminurią a ryzykiem sercowo-naczyniowym może być również podwyższone stężenie w surowicy naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF) [16]. W świetle ostatnich badań twierdzi się, że przewlekły proces zapalny o niewielkim nasileniu i dysfunkcja śródbłonka mogą doprowadzić do rozwoju albuminurii i miażdżycy [17]. Zarówno w przypadku albuminurii, jak i dysfunkcji śródbłonka można zauważyć zaburzenia w homeostazie, fibrynolizie, adhezji leukocytów, stężeniu czynnika von Willebranda, tkankowego aktywatora plazminogenu, tlenku azotu, rozpuszczalnej ludzkiej molekuły adhezyjnej (soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1) czy selektywny E [17]. Przewlekły stan zapalny oceniany przy użyciu markerów takich jak: CRP, interleukina 6 (interleukin 6, IL-6) i czynnik martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α, TNF-α), jest skojarzony ze współwystępowaniem mikroalbuminurii oraz podwyższonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Może to wskazywać na przewlekły stan zapalny jako najistotniejszy czynnik prowadzący jednocześnie do albuminurii, jak i powikłań sercowo-naczyniowych [17].

Od wielu lat podkreśla się znaczenie dobrej kontroli metabolicznej cukrzycy obejmujących ścisłą kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego i gospodarki lipidowej określanej w zapobieganiu uszkodzenia nerek i układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę [18]. Ostatnio coraz większe uznanie zyskuje leczenie ukierunkowane na redukcję białkomoczu u chorych na cukrzycową chorobą nerek (docelowo do wartości poniżej 0,3 g na dobę) [18]. Standardem postępowania mającym na celu zmniejszenie albuminurii oraz działanie nefroprotekcyjne jest wdrożenie farmakologicznej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron przy użyciu inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme, ACE) i/lub antagonistów receptora dla angiotensyny (angiotensin II receptor blockers, ARB). W badaniu HOPE obejmującym grupę chorych powyżej 55. roku życia z cukrzycową chorobą nerek, jak również bez cukrzycy, wykazano, że stosowanie inhibitora ACE powoduje istotne zmniejszenie wydalania albumin w moczu w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również mniej przypadków rozwoju mikroalbuminurii u chorych leczonych inhibitorem ACE, jednak nie była to różnica istotna statystycznie [19].

Udowodniono również rolę ARB w terapii cukrzycowej choroby nerek. W badaniu RENAAL obejmującym pacjentów z albuminurią w przebiegu cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie losartanem istotnie zmniejszyło wydalanie albumin w porównaniu z placebo [20].

W licznych badaniach klinicznych potwierdzono także addytywne, korzystne działanie inhibitora ACE i ARB. Metaanaliza 10 badań, do której włączono 315 osób chorych na cukrzycową chorobą nerek, wykazała istotniejszą redukcję białkomoczu przy łącznym podawaniu inhibitora ACE i ARB [21]. Jednakże wyniki badania ONTARGET kwestionują korzyści łącznego stosowania tych dwóch grup leków, gdyż wśród chorych otrzymujących łącznie inhibitor ACE i ARB obserwowano wyższe ryzyko występowania schorzeń sercowo-naczyniowych oraz większą śmiertelność [22]. W badaniu ONTARGET dowiedziono również, że łączne podawanie inhibitora ACE i ARB, mimo iż w istotny sposób powoduje zmniejszenie albuminurii, skutkuje szybszym pogarszaniem się czynności nerek, co wyraża się niższymi wartościami eGFR [23].

W badaniu Gaede i wsp. wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią intensywne wieloczynnikowe leczenie skierowane na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (przez stosowanie inhibitora ACE, niezależnie od wartości ciśnienia tętniczego) obniża ryzyko sercowo-naczyniowe [24]. Autorzy jednocześnie dowiedli, że redukcja albuminurii w tej grupie chorych zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań mikroangiopatycznych (w tym cukrzycowej choroby nerek) o ok. 50% w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym ukierunkowanym jedynie na kontrolę glikemii, leczenie hipotensyjne oraz regulację gospodarki lipidowej, nie uwzględniającym albuminurii jako jednego z celów terapii [24]. W badaniu HOPE obejmującym chorych z cukrzycową chorobą nerek, jak również bez cukrzycy, wykazano nefroprotekcyjne działanie inhibitora ACE oraz jego wpływ na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo- naczyniowych w porównaniu z placebo [25].

Również w badaniu LIFE obejmującym 8206 chorych z nadciśnieniem tętniczym dowiedziono, że zmniejszenie albuminurii (poprzez stosowanie inhibitora ACE lub ARB) przekłada się na zmniejszenie częstotliwości występowania powikłań sercowo-naczyniowych [26]. Nadciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę typu 1 pojawia się z reguły wraz z chwilą wystąpienia białkomoczu, stanowiąc jeden z objawów cukrzycowej choroby nerek i będąc jednocześnie ważnym czynnikiem ryzyka progresji upośledzenia funkcji nerek i wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych [18]. Ważną rolę w zmniejszeniu śmiertelności wśród chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 odgrywa prawidłowa kontrola wartości ciśnienia tętniczego (do wartości docelowej poniżej 130/80 mmHg przy białkomoczu mniejszym niż 1 g na dobę oraz poniżej 125/75 mmHg przy białkomoczu przekraczającym 1 g na dobę lub w obu przypadkach do najniższej wartości tolerowanej przez chorego) [18,27]. W leczeniu hipotensyjnym poza leczeniem farmakologicznym (gdzie lekami pierwszego wyboru są inhibitory ACE lub ARB) najważniejsze jest postępowanie niefarmakologiczne obejmujące zmianę stylu życia, redukcję masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, zaprzestanie palenia tytoniu, zmianę diety oraz zmniejszenie spożycia sodu, które jednocześnie zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [28].

U chorych na cukrzycową chorobą nerek zastosowanie znajdują również leki będące antagonistami aldosteronu: spironolakton i eplerenon. Oba te leki należy bardzo ostrożnie stosować u chorych z wartościami GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² [29]. U chorych na cukrzycę typu 2 i towarzyszącą albuminurią leczonych inhibitorem ACE, dołączenie spironolaktonu (w dawce 25 mg na dobę) wpływa istotnie na zmniejszenie albuminurii i wskaźnika masy lewej komory serca [30]. Podobne korzystne działanie u chorych na cukrzycę wywiera także eplerenon, wykazując przy tym mniej działań niepożądanych niż spironolakton [29,31]. Nadzieje wiąże się również z potencjalnym nefroprotekcyjnym działaniem wprowadzonych ostatnio do leczenia inhibitorów reniny (aliskiren). Niebawem ukażą się oczekiwane wyniki długotrwałych kontrolowanych badań klinicznych z wykorzystaniem tych preparatów [32].

Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z przewlekłą chorobą nerek jest ponad 10-krotnie większe niż w populacji ogólnej, a w grupie chorych poniżej 35. roku życia prawie tysiąc razy większe [33]. Zależność ta dotyczy nie tylko pacjentów z cukrzycową chorobą nerek, ale także chorych z inną przyczyną uszkodzenia nerek. W metaanalizie obejmującej łącznie 85 badań u 552 258 chorych wykazano silną zależność pomiędzy niewydolnością nerek a ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [34]. Ponadto zauważono, że częstość występowania chorób układu krążenia wzrasta już we wczesnych stadiach PChN (przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 75 ml/min/1,73 m²) i jest zależna od stopnia upośledzenia funkcji nerek [34]. W swoim badaniu Levin i wsp. stwierdzili występowanie przerostu lewej komory u 26,7% chorych z GFR powyżej 50 ml/min/1,73 m² i aż u 45,2% pacjentów z GFR poniżej 25 ml/min/1,73 m² [35]. Zhang i wsp. w badaniu obejmującym 1046 chorych w stadiach 1–3 PChN wykazali istotną statystycznie zależność między wartościami GFR a grubością kompleksu intima-media tętnic szyjnych, świadczącą o stopniu zaawansowania zmian miażdżycowych w naczyniach [36]. Wyniki wyżej wymienionych badań wskazują na upośledzoną funkcję nerek jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Tak silna zależność pomiędzy funkcją nerek i ryzykiem sercowo-naczyniowym związana jest z występowaniem u chorych na PChN, obok klasycznych czynników ryzyka (płeć, wiek, nadciśnienie tętnicze, czynniki genetyczne), także nietradycyjnych czynników zależnych od występowania uszkodzenia funkcji nerek: przewlekłego procesu zapalnego, nasilonego stresu oksydacyjnego, dysfunkcji śródbłonka naczyń, aktywacji układu współczulnego, przeciążenia objętościowego lewej komory serca, wpływu toksyn mocznicowych, zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, niedożywienia białkowo-kalorycznego czy niedokrwistości [2]. Wydaje się, że u chorych z zaawansowaną PChN to właśnie nietradycyjne czynniki ryzyka odgrywają kluczową rolę w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego i wysokiej śmiertelności [2]. Stwierdzono również, że stosowanie leczenia nefroprotekcyjnego jest związane z niższym ryzykiem sercowo-naczyniowym [37].

Podsumowując należy podkreślić, że u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 jednym z głównych celów leczenia powinno być postępowanie wieloczynnikowe obejmujące interwencję niefarmakologiczną, dobrą kontrolę glikemii i lipidemii, prawidłową kontrolę wartości ciśnienia tętniczego i obniżenie białkomoczu. Postępowanie takie wpływa na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego oraz hamowanie progresji upośledzenia czynności nerek.