Zespół metaboliczny – niezależne czy powiązane ze sobą czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego
Zespół metaboliczny – nieuchronna konsekwencja zmian cywilizacyjnych?
Wynikiem postępu cywilizacyjnego ostatniego półwiecza jest naddostępność pożywienia i związana z tym nadmierna konsumpcja produktów wysokokalorycznych przy jednoczesnym ograniczeniu wydatku energetycznego. Efektem zaburzenia równowagi energetycznej ustroju jest narastanie częstości występowania chorób cywilizacyjnych takich jak: otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i inne formy zaburzeń tolerancji węglowodanowej (stany przedcukrzycowe) oraz dyslipidemie. Stanowią one trzon zestawienia, które obecnie określa się jako zespół metaboliczny. Na zespół ten jednak składa się także szereg zaburzeń hormonalnych, np. zaburzenia osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (PPN), i odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, np. podwyższenie stężenia markerów stanu zapalnego, które kolejno dodawano do składu zespołu (tabela 1). Ostatnio w zespole znalazły się również takie jednostki chorobowe jak osteoporoza czy zespół bezdechu sennego. Najczęściej opisywane zaburzenia hormonalne i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych to następstwa podstawowych jednostek chorobowych ujętych w zespole. Niezależnie czy są one ze sobą powiązane patogenetycznie czy stanowią sumę niepowiązanych składników, wszystkie ostatecznie przyczyniają się do nasilania procesu miażdżycowego. Na uwagę zasługuje historia zmian obowiązującej nazwy zespołu, która ewoluowała od podanego przez Kaplana „śmiertelnego kwartetu”, przez sformułowany przez Reavena „zespół X”, następnie używany w latach 90. termin „zespół polimetaboliczny”, do obecnie przyjętej nazwy „zespołu metabolicznego”, stosowanej na równi z określeniem „zespołu insulinooporności”.
Składowe zespołu metabolicznego – niezależne czy powiązane ze sobą patogenetycznie elementy?
Odpowiedź na pytanie czy u podłoża składowych zespołu metabolicznego leży jeden „pramechanizm”, którym mogłaby być insulinooporność lub hiperinsulinemia, pozostaje nierozstrzygnięta. U 60% osób współwystępują obydwa odchylenia, a więc insulinooporność i hiperinsulinemia. Przemawiałoby to za wspólnym podłożem zaburzeń, które stwierdzamy u osób z zespołem metabolicznym. Nie ustalono jednak, które jest pierwotnym zaburzeniem, a które wtórnym. W ocenach epidemiologicznych, obserwuje się także osoby z izolowaną hiperinsulinemią i z izolowaną insulinoopornością. Obydwie grupy różnią się fenotypowo (tabela 2).
Obraz jaki demonstrują obydwie grupy chorych, wskazuje na odmienną patogenezę zespołu metabolicznego w zakresie pierwotnego mechanizmu doprowadzającego do jego powstania. Wspólną cechą dla obydwu grup jest hipertriglicerydemia. Być może u źródła powstania zespołu metabolicznego leży zaburzenie regulacji lipolizy i metabolizmu kwasów tłuszczowych. Sugeruje się, że na patogenezę tego zespołu może składać się kilka niezależnych mechanizmów. Poszczególne składowe zaliczane do zespołu korelują ze sobą w różnym stopniu. Na przykład, silniejszy jest związek pomiędzy otyłością i ciśnieniem tętniczym aniżeli otyłością i insulinoopornością. Insulinooporność zaś silniej koreluje z glikemią aniżeli insulinemią (zarówno na czczo, jak i po obciążeniu). Siła tych związków będzie zmienna w czasie u poszczególnych pacjentów oraz zależna od badanej populacji. Wystąpienie konkretnego zestawu składowych zespołu metabolicznego też jest indywidualnie zmienne. Taka różnorodność fenotypowa w populacji wynika z różnej ekspresji zespołu genów odpowiedzialnych za ujawnienie się poszczególnych czynników patogenetycznych pod wpływem czynników środowiskowych.
Rozpoznanie zespołu metabolicznego
Lekarz w codziennej praktyce musi kierować się przejrzystymi wytycznymi dotyczącymi zasad leczenia konkretnych jednostek czy zespołów chorobowych. W przypadku zespołu metabolicznego brakuje jednolitych wytycznych, ponieważ obraz ten zmienia się bardzo dynamicznie – w krótkim czasie pojawiły się co najmniej cztery definicje zespołu metabolicznego podane przez cztery niezależne zespoły naukowe. Kontrowersje wynikają zarówno z usystematyzowania, które elementy powinny stanowić podstawę definiowania zespołu, jak i z wątpliwości czy obserwowane u danego chorego składowe to już zespół powiązanych ze sobą patogenetycznie elementów, czy jeszcze konstelacja niezależnie występujących chorób, zaburzeń metabolicznych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych. Kolejne modyfikacje umożliwiają za pomocą coraz prostszych metod coraz szerszą identyfikację i objęcie opieką osób zagrożonych wystąpieniem incydentów sercowo-naczyniowych. W tabeli 3 przedstawiono stanowiska trzech gremiów naukowych, dla uproszczenia analizy pomijając definicję Europejskiej Grupy do Badania Insulinooporności (EGIR).
W 1999 roku Światowa Organizacja Zdrowia przyjęła definicję, w której za podstawę występowania zespołu metabolicznego uznano występowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej (cukrzyca, IGT, IFG) i insulinooporności (określanej jako wychwyt glukozy poniżej najniższego kwartylu w populacji) oraz dwóch z pięciu pozostałych składowych, tj. podwyższonych wartości BMI i/lub WHR, podwyższonego ciśnienia tętniczego, podwyższonego stężenia triglicerydów, obniżonego stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz mikroalbuminurii. Uwzględnienie kryterium insulinooporności stwarza istotne trudności, gdyż w codziennej praktyce klinicznej nie stosuje się nawet najprostszych metod oceny insulinooporności.
W kolejnej próbie usystematyzowania składowych zespołu metabolicznego, dokonanej w 2002 roku przez Europejską Grupę do Badania Insulinooporności (EGIR), jako podstawę rozpoznania zespołu metabolicznego przyjęto hiperinsulinemię na czczo (w zakresie górnych 25% przedziału dla populacji) oraz co najmniej dwa następujące odchylenia: podwyższona glikemia na czczo, podwyższone ciśnienie tętnicze, obwód talii większy niż przyjęte normy, podwyższone stężenie triglicerydów lub obniżone cholesterolu frakcji HDL. Definicja ta odnosi się do pacjentów bez cukrzycy. Pomimo, że ocena insulinemii na czczo jako markera insulinooporności jest znacznym uproszczeniem, bo zależy od wielu czynników, to z punktu widzenia przydatności jej oznaczenia oraz coraz szerszej dostępności takich badań poza laboratoriami klinicznymi, parametr ten powinien znaleźć się w panelu oznaczeń również dla osób bez cukrzycy. Pamiętać należy, że stale utrzymującej się hiperinsulinemii, nawet jeżeli dostępnymi metodami nie wykryto cukrzycy, towarzyszy zwiększone ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej mięśnia sercowego. Po raz pierwszy w tej definicji przyjęto niższe dopuszczalne wartości dla obwodu talii (80 cm dla kobiet i 94 cm dla mężczyzn).
Propozycja Narodowego Panelu Edukacji Cholesterolowej Stanów Zjednoczonych (NCEP-ATP III) z 2001 roku jako pierwsza uwzględnia parametry rutynowo oznaczane w codziennej praktyce klinicznej. Zakłada ona obecność trzech lub więcej odchyleń wymienianych w definicji EGIR. Ponieważ opracowanie powstało w Ameryce wartości obwodu talii nadal pozostają wyższe niż w zaleceniach europejskich. Dopuszczalne normy dla poziomów ciśnienia tętniczego obniżono do 130/85 mmHg.
Postęp badań genetycznych i epidemiologicznych wzbogacił naszą wiedzę na temat zróżnicowania w populacji wielu parametrów, w tym antropometrycznych. Znalazło to wyraz w definicji zespołu metabolicznego zaproponowanej w 2005 roku przez Międzynarodową Federację Diabetologiczną (IDF). Za podstawowe kryterium rozpoznania zespołu przyjęto otyłość centralną wyrażoną obwodem talii od 80 cm dla kobiet i 94 cm dla mężczyzn. Wielkości te dotyczą przedstawicieli rasy kaukaskiej, podczas gdy dla reprezentantów innych ras ustalono inne normy. Pozostałe dwa spośród czterech wymaganych do rozpoznania zespołu parametrów, to elementy wymieniane w poprzednich ustaleniach (glikemia na czczo, poziomy ciśnienia tętniczego, stężenia triglicerydów i cholesterolu frakcji HDL). Różnica dotyczy progu wartości glikemii na czczo – przyjęto wartość 100 mg/dl. Za składową zespołu uznano także leczenie wymienionych zaburzeń, tj. cukrzycy, zaburzeń lipidowych czy nadciśnienia tętniczego. Równocześnie, na podstawie wspólnego stanowiska Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (AHA/NHLBI) dokonano modyfikacji definicji NECP-ATP III. Kryterium glikemii na czczo obniżono do 100 mg/dl, przyjęto też niższe zakresy obwodu talii dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego.
Epidemiologia i zagrożenia wynikające z obecności cech zespołu metabolicznego
W zależności od przyjętej definicji oraz ocenianej populacji, różny jest odsetek osób obarczonych cechami zespołu metabolicznego. Obliczenia wg definicji WHO wskazują, że w populacji polskiej, wśród mieszkańców Warszawy, wynosi on 33,8% u mężczyzn i 26,6% u kobiet. W badaniach epidemiologicznych prowadzonych w Stanach Zjednoczonych szacowano, że u 71% osób po 20 roku życia występuje przynajmniej jedna składowa zespołu metabolicznego. Oszacowano też, że według kryteriów NCEP-ATP III u 23% osób występuje zespół metaboliczny. Szacunki te dotyczą jednak tylko białych Amerykanów. Wśród Amerykanów pochodzenia latynoskiego częstość ta wynosi już 30% i narasta z wiekiem. U osób po 50 roku życia wynosi około 50%, co oznacza, że zespół metaboliczny występuje u co drugiej osoby. Zwraca też uwagę coraz częstsze występowanie cech zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży.
Korzyści przemawiające za stosowaniem kryteriów „zespołu metabolicznego”
Wiele przesłanek wskazuje na zalety stosowania kryteriów zespołu metabolicznego w codziennej praktyce. Z reguły lekarze nie posługują się kalkulatorami ryzyka przy rozpoznaniu, a zastosowanie kryteriów zespołu jest znacznie prostsze. Ponadto bierzemy zawsze pod uwagę kilka cech zespołu, czyli uwzględniamy najważniejsze elementy krytyczne w rozwoju procesu miażdżycowego. Zespół metaboliczny jest czynnikiem predykcyjnym rozwoju choroby niedokrwiennej mięśnia sercowego i cukrzycy typu 2 (ryzyko „kardiometaboliczne”). Dla cukrzycy predylekcja ta jest znacznie silniejsza.
Krytyka pojęcia „zespół metaboliczny”
Oponenci teorii zespołu metabolicznego sugerują, że konstrukcja tego zespołu, jako czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego, ma mniejszą siłę predykcyjną w stosunku do rozwoju choroby wieńcowej, aniżeli ryzyko wynikające z sumy pojedynczych składowych zespołu. Osoby obciążone mniej niż trzema składowymi zespołu są tu traktowane jako mniej zagrożone, chociaż zgodnie np. z kalkulatorami ryzyka opartymi o badanie Framingham, czy inne zestawienia, klasyfikuje się już te osoby do kategorii wysokiego ryzyka. Jeżeli uwzględnimy ryzyko populacyjne wynikające z kwalifikacji pacjentów do zespołu metabolicznego to uwzględni ono tylko 30% tego ryzyka. Wzięcie pod uwagę 9 poddających się modyfikacji czynników ryzyka w sposób niezależny uwzględnia 90% ryzyka populacyjnego. Oznacza to, że niezależne od składowych zespołu metabolicznego, szacowanie ryzyka pozwala otoczyć opieką prewencyjną lub terapeutyczną prawie wszystkich zagrożonych. W 2005 roku amerykańskie i europejskie towarzystwa diabetologiczne (ADA i EASD) opublikowały wspólne stanowisko w tej sprawie. Przeprowadzona analiza wskazuje, że pomijamy zbyt wiele informacji o stopniu ryzyka „oczekując na pojawienie się kolejnej składowej zespołu”. Do czasu uzyskania pełnych danych z badań klinicyści powinni indywidualnie szacować zagrożenie i leczyć wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, niezależnie od tego czy pacjent spełnia kryteria rozpoznania „zespołu metabolicznego”.
Krytyka „zespołu” wynika także z potrzeby wyznaczania stale zmieniających się norm dla składowych zespołu w poszczególnych społecznościach i/lub grupach etnicznych. Ilustracją braku użyteczności kryteriów zespołu metabolicznego jest niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL u większości mieszkańców Meksyku, jako skutek dominacji węglowodanów w diecie. Przyjęcie punktu odcięcia jako składowej zespołu na poziomie 50 mg% dla kobiet, powoduje zakwalifikowanie 97% kobiet do grupy ryzyka. Ponadto w przypadku kwalifikacji chorego do zespołu metabolicznego nie uwzględnia się dynamiki poszczególnych składowych. Proponuje się ustalenie stopni zespołu metabolicznego uwzględniających różne przedziały wartości dla poszczególnych składowych, odzwierciedlające poziom ryzyka.
Czy tylko otyli są zagrożeni rozwojem i konsekwencjami zespołu metabolicznego?
Warto zwrócić uwagę, że z kryteriów usunięto otyłość ocenianą wskaźnikiem BMI, obecną w klasyfikacji WHO z 1999 roku jako alternatywa dla wskaźnika WHR. W kolejnych ustaleniach jako kryterium otyłości centralnej przyjmuje się zwiększenie obwodu talii ponad przyjętą normę. Sama ocena BMI nie odzwierciedla sposobu rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, a więc nie różnicuje otyłości centralnej od gynoidalnej. Co prawda wraz ze wzrostem wskaźnika BMI rośnie ryzyko występowania cech zespołu metabolicznego, jednak szczególnie u osób z granicznymi wartościami wskaźnika BMI korelacja ta jest najsłabsza. Ponadto u osób o porównywalnym wskaźniku BMI ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego jest różne w różnych populacjach. W populacji europejskiej jest relatywnie najniższe. Wynika to z genetycznie uwarunkowanej dystrybucji tkanki tłuszczowej. Wśród Azjatów – w porównaniu z rdzennymi mieszkańcami Europy – przy tym samym BMI odsetek trzewnej tkanki tłuszczowej może być dwukrotnie wyższy. Wobec tego Azjata, którego BMI jest bliskie górnej granicy normy, może mieć podwyższoną zawartość tej tkanki, co może generować szereg zaburzeń metabolicznych. Migracje ludności, które towarzyszą rozwijającej się gospodarce powodują, że każdy lekarz musi od czasu do czasu udzielać porad przedstawicielom różnych ras. Coraz częściej rozpoznajemy dyslipidemię czy nadciśnienie tętnicze u osób o prawidłowym wskaźniku masy ciała. Po wykluczeniu wtórnych przyczyn tych zaburzeń rozpoczynamy leczenie ukierunkowane na dominujący element patogenetyczny stwierdzanych nieprawidłowości. Często rozpoznanie np. pierwotnego nadciśnienia tętniczego wynika z braku naszej wiedzy o czynnikach prowadzących do jego rozwoju. Dzięki postępowi badań genetycznych odkryto niektóre z tych czynników, co pozwala na przyczynowe leczenie nadciśnienia tętniczego (np. zespół AME). W pozostałych przypadkach uznajemy, że indukcja wzrostu ciśnienia zależy od nieznanych czynników genetycznych, które ujawniają się po wpływem czynników środowiskowych, a więc nieracjonalnego sposobu odżywiania, braku aktywności fizycznej, nadmiernego stresu. Czynniki te nawet u osoby szczupłej doprowadzają do powstania lub nasilenia już istniejącej dominującej trzewnej depozycji tkanki tłuszczowej. Mówimy wówczas o tzw. „otyłości metabolicznej u osób z prawidłową masą ciała”. Powszechnie dostępne są jedynie metody oceniające całkowitą zawartość tkanki tłuszczowej (urządzenia oceniające za pomocą bioimpedancji, DEXA). Ocena dystrybucji tkanki tłuszczowej, poza pomiarem obwodu talii czy oceną wskaźnika WHR, wymaga zastosowania drogich metod (CT, NMR). W praktyce wystarcza dobre zebranie wywiadu na temat stylu życia (sposób odżywiania, aktywność fizyczna, warunki pracy, sytuacja rodzinna), co pozwala na ustalenie prawdopodobieństwa takiego rozkładu u osoby szczupłej. Podsumowując, u osób o prawidłowym wskaźniku masy ciała obarczonych składowymi zespołu metabolicznego, zawsze poza farmakoterapią należy równolegle wprowadzać modyfikację stylu życia, dostosowaną do indywidualnych możliwości, przyzwyczajeń i stanu klinicznego pacjenta.
Jak leczyć pacjenta z zespołem metabolicznym?
Nadrzędnym celem rozważań na temat zespołu metabolicznego nie jest zaspokojenie potrzeb badawczych czy epidemiologicznych, lecz dostarczenie wiedzy pozwalającej na wczesne podjęcie prewencji i leczenia. Wybór koncepcji leczenia można uzależnić od dominującego elementu patogenetycznego, np. wpływu czynników środowiskowych, pierwotnej insulinooporności lub procesu zapalnego. Niezależnie jaki element uznamy za kluczowy dla rozwoju zespołu metabolicznego, modyfikacja stylu życia to podstawowy element terapii wszystkich pacjentów z zespołem metabolicznym. Kompleksowe zmiany stylu życia, przede wszystkim zmniejszenie zawartości tłuszczu i kalorii w diecie, regularna aktywność fizyczna i regularna edukacja, są konieczne, by trwale zmniejszyć masę ciała. Zmniejszenie masy ciała o 10% pozwala na redukcję umieralności z powodu cukrzycy o 30-40%, redukcję rozwoju cukrzycy o ponad 50%, obniżenie odsetka hemoglobiny glikozylowanej o 15%, obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienienia tętniczego o 10 mmHg, a także korzystne zmiany profilu lipidowego. W wieloletnich randomizowanych badaniach prowadzonych w różnych populacjach wykazano istotną przewagę interwencji niefarmakologicznych w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy u osób z grup ryzyka (upośledzona tolerancja glukozy i nieprawidłowa glikemia na czczo) w stosunku do terapii farmakologicznej.
Traktując insulinooporność jako pierwotne zaburzenie leżące u podłoża zespołu, proponuje się, by do modyfikacji stylu życia dołączyć leki uwrażliwiające na działanie insuliny. Leki te zostały zarejestrowane jako wskazane dla pacjentów z cukrzycą. Dyskutuje się nad ich zastosowaniem u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy i nieprawidłową glikemią na czczo. Pomimo że wykazano skuteczność akarbozy, metforminy, orlistatu i agonistów PPARγ w prewencji rozwoju cukrzycy typu 2 u osób ze stanami przedcukrzycowymi, to producenci tych leków nie zarejestrowali ich dla tego typu wskazań. Z tego też powodu jeszcze bardziej dyskusyjne jest ich zastosowanie u osób z prawidłową tolerancją glukozy.
Jeżeli źródłem powstania zespołu metabolicznego jest jakiś proces zapalny, to, poza wymienionymi wyżej elementami terapii, do leczenia należy dołączyć leki modyfikujące nasilenie tego procesu, np. statyny, inhibitory ACE czy antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.
Propozycje leczenia zespołu metabolicznego w zależności od dominującego czynnika patogenetycznego przedstawia tabela 4.
Powyższa koncepcja może stwarzać trudności w wyborze czynnika etiologicznego. W większości przypadków obecne są wszystkie czynniki i niemożliwa jest ich hierarchizacja. Biorąc pod uwagę zalecenia wynikające z ustaleń ADA i EASD należy leczyć w sposób niezależny wszystkie czynniki ryzyka obecne u pacjenta.
Piśmiennictwo
1. World Human Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. WHO, Geneva. 1999;31-33
2. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M. The metabolic syndrome: time for critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2005;48:1684-1699
3. The European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metabol. 2002;28:365-376
4. Expert Panel of Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP), expert panel on detection evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). J. Amer. Med. Ass. 2001;285:2486-2497
5. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. http://www.idf.org, 2005
6. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among adults: findings from the Third National and Nutrition Examination Survey. J. Amer. Med. Ass. 2002;287: 356-359
