Powrót
Insulinoterapia
Prof. dr hab. med. Ida Kinalska
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik: prof. dr hab. med. Maria Górska
W przedstawionej pracy omówiono wskazania do insulinoterapii, stosowane preparaty insulin oraz sposoby ich podawania. Opisano również szybko i długo działające analogi insuliny, algorytmy insulinoterapii, problemy i powikłania.
 
Odkrycie insuliny w 1921 r. było jednym z największych dokonań w historii medycyny XX wieku. Odkrycie to zostało uwieńczone licznymi nagrodami Nobla (w latach 1923, 1958 i 1977). Już 11 stycznia 1922 r. po raz pierwszy podano choremu na cukrzycę ekstrakt insuliny zwierzęcej, przygotowany przez Bantinga i Besta. Pierwszym pacjentem był 14‑letni chłopiec Leonard Thompson. Po podaniu 15 ml wyciągu trzustkowego poziom cukru we krwi obniżył się o około 25% [1]. Stopniowo w ciągu kolejnych lat uzyskiwano coraz lepiej oczyszczone preparaty insulin, a także modyfikowano je, dodając substancje wydłużające czas działania (protaminę, cynk) [1,2].
Lata 1970–1980 to okres znacznego postępu w technikach oczyszczania preparatów insuliny metodą chromatografii jonowymiennej i wysokociśnieniowej chromatografii gazowej. Wtedy uzyskano insuliny monokomponentne (MC), wolne od zanieczyszczeń (tzn. substancji białkowych pochodzących z trzustek wołowych i wieprzowych oraz proinsuliny). Następny krok dokonał się w latach 1979–84 – to rozwój produkcji insulin ludzkich, dzięki opracowaniu sposobu wymiany jednego aminokwasu w cząsteczce insuliny wieprzowej. Z kolei zsekwencjonowanie genu insuliny i opanowanie umiejętności jego syntezy w warunkach laboratoryjnych, dały początek biotechnologicznej metodzie uzyskiwania insuliny ludzkiej bez udziału komórek β wysp trzustki. Polega ona na wprowadzeniu genu insuliny do plazmidów komórek pałeczki okrężnicy (Escherichia coli) lub drożdży piekarskich (Saccharomyces cerevisiae) i produkcji łańcuchów A i B insuliny w komórkach tych organizmów. Dzięki tej technice trzustka zwierzęca straciła znaczenie jako surowiec do produkcji insuliny [2,3]. Insulina ludzka stała się powszechnie dostępna.
Znacznym postępem w insulinoterapii było wytworzenie metodą rekombinacji DNA zmodyfikowanych cząsteczek insuliny (analogów), które znacznie szybciej wchłaniają się z tkanki podskórnej, z powodu szybkiej przemiany w formę monomeryczną (lispro, aspart) [4]. Szybciej osiągają najwyższe stężenie w surowicy krwi i mają krótszy czas działania. Dzięki tym właściwościom uzyskuje się lepszą kontrolę glikemii poposiłkowej, przy niższym ryzyku hipoglikemii. Zmniejszone jest też ryzyko wzrostu masy ciała [5].
Analogi insulin mają duże okno terapeutyczne. Mogą być podawane bezpośrednio przed posiłkiem, w trakcie lub po jego spożyciu. Analogi stosuje się coraz szerzej w terapii ciągłymi podskórnymi wlewami za pomocą osobistych pomp insulinowych [6].
Analogi insuliny ludzkiej mają zastosowanie w cukrzycy ze skłonnością do hiperglikemii poposiłkowej, z otyłością lub nadwagą oraz w cukrzycy o chwiejnym przebiegu. U młodych chorych na cukrzycę, prowadzących aktywny, nieregularny tryb życia, poprawiają znacznie jego komfort. Prócz analogów szybko działających mamy obecnie analogi długo działające, do których należą insuliny: glargina i detemir. Szczególną, wyróżniającą cechą glarginy jest jej działanie bezszczytowe. Dostępne są też szeroko mieszanki analogowe poprawiające komfort życia chorego [7].
Do podstawowych celów leczenia cukrzycy należy z jednej strony uwolnienie chorego od dolegliwości i zapewnienie mu dobrej jakości życia, a z drugiej skuteczne zapobieganie ostrym i przewlekłym powikłaniom cukrzycy. Realizacja tych celów jest już obecnie częściowo możliwa, jeśli w rezultacie leczenia hipoglikemizującego osiągnie się stan „prawie normoglikemii”. Badanie DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) wykazało, że utrzymanie glikemii na poziomie zbliżonym do normoglikemii zmniejsza ryzyko rozwoju nefropatii o 54%, neuropatii o 60%, a retinopatii o 76%, opóźnia ich rozwój i poprawia stan pacjentów z cukrzycą typu 1 i już istniejącą mikroangiopatią [8]. Natomiast badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło dokładnych informacji o zależności pomiędzy wyrównaniem metabolicznym cukrzycy typu 2 a ryzykiem rozwoju powikłań [9]. Podobne, korzystne wyniki uzyskano w badaniu japońskim Kumamoto u chorych na cukrzycę typu 2 [10]. Badania te potwierdziły wcześniejsze spostrzeżenia, że dobra kontrola glikemii wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju powikłań cukrzycowych.
 

Wskazania do insulinoterapii


Wskazaniami do insulinoterapii są wszystkie postacie cukrzycy typu 1, cukrzycy typu 2 oraz innych typów, kiedy konieczne jest uzyskanie pełnej normoglikemii.
Wskazania do leczenia insuliną:
  • cukrzyca typu 1,
  • cukrzyca typu LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults),
  • cukrzyca typu 2, gdy leki doustne są nieskuteczne lub przeciwwskazane (może to być leczenie czasowe lub stałe),
  • opanowanie glukotoksyczności,
  • zawał serca, angioplastyka wieńcowa,
  • ostre stany zapalne i naglące, steroidoterapia, ciąża u chorej na cukrzycę typu 2,
  • cukrzyca o znanej etiologii (cukrzyca wtórna),
  • cukrzyca ciężarnych, gdy dieta nie jest skuteczna.
Mimo coraz lepszych preparatów insulin i udoskonalonych algorytmów insulinoterapii naśladujących fizjologiczne wydzielanie tego hormonu, a także nowych, coraz doskonalszych technik podawania leku i metod kontroli wyrównania cukrzycy, insulinoterapia nadal pozostaje sztuką. Insulina jest lekiem ratującym życie, ale niewłaściwie zastosowana (bez szkolenia i bez kontroli) może też stać się przyczyną nawet śmiertelnych powikłań. Insulinoterapia wymaga bowiem wiedzy nie tylko lekarza leczącego – warunkiem powodzenia insulinoterapii jest też dokładne wyszkolenie samego pacjenta. Edukacja terapeutyczna decyduje o wynikach leczenia. Nie bez znaczenia jest doświadczenie i zaangażowanie w proces leczenia całego zespołu terapeutycznego, do którego, prócz lekarza diabetologa, należą pielęgniarka i dietetyk, a którego centralną postacią jest sam pacjent.
Obecnie w leczeniu cukrzycy nie tylko dążymy do normoglikemii. Leczymy chorego kompleksowo, systemowo. Dbamy o dobry stan układu krążenia, dążąc do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi poniżej 130/80 mmHg. Koniecznie dbamy również o wyrównywanie poziomu lipidów do takich wartości, jakie zalecane są u osób po zawale, gdyż cukrzycę uznano za równoważnik choroby wieńcowej.
W cukrzycy typu 1, najczęściej w następstwie przewlekłego autoimmunologicznego procesu niszczenia komórek β wysp trzustkowych, dochodzi do bezwzględnego niedoboru insuliny. W cukrzycy typu 2 natomiast, oprócz zaburzeń wydzielania insuliny, występuje również upośledzenie wrażliwości tkankowej na działanie insuliny (insulinooporność) [11]. W cukrzycy typu 2 nie obserwuje się pulsów insuliny o małej amplitudzie, natomiast oscylacje stymulowane przez wahania glikemii występują rzadziej. Po spożyciu posiłku nie występuje pierwsza szybka faza wydzielania insuliny, a faza druga jest opóźniona [11,12]. W cukrzycy obu typów zaburzenia wydzielania insuliny są przyczyną hiperglikemii na czczo oraz przedłużonych poposiłkowych wzrostów glikemii. Konsekwencją podwyższonego poposiłkowego stężenia glukozy (postprandial glucose – PPG) jest niezadowalające wyrównanie glikemii, co sprzyja rozwojowi przewlekłych powikłań cukrzycy. Stwierdzono, że nasilenie procesu glikacji białek zależy nie tylko od poziomu glikemii na czczo, ale również poposiłkowej (20–40% hemoglobiny glikowanej powstaje w wyniku podwyższonego stężenia glukozy po posiłku) [11,13].
U osoby zdrowej komórki wydzielają ok. 1,2 j. insuliny na 1 WW (wymiennik węglowodanowy), tj. na 12 g glukozy. U dorosłej osoby bez otyłości dobowe wydzielanie endogennej insuliny potrzebnej do fizjologicznej regulacji metabolizmu nie przekracza 30–40 j.
W Europie spośród ponad 30 milionów chorych na cukrzycę większość (tzn. około 90%) choruje na cukrzycę typu 2, pozostałe 10% to chorzy na cukrzycę typu 1. Leczenie insuliną jest konieczne u około 20% wszystkich chorych na cukrzycę. Z tej grupy połowa (czyli 10% wszystkich chorych) to osoby z cukrzycą typu 1, reszta to pacjenci z cukrzycą typu 2, u których leczenie samą dietą, wysiłkiem fizycznym i doustnymi preparatami hipoglikemizującymi nie jest już skuteczne [2,3].
 

Zasady i cele prowadzenia insulinoterapii


Niezależnie od rodzaju cukrzycy, insulinoterapia spełnia dwa podstawowe zadania. Jest naturalną substytucją bezwzględnego niedoboru tego hormonu u osób z cukrzycą typu 1 i z cukrzycą w następstwie pankreatektomii. Uzupełnia też niedobór insuliny endogennej oraz przyczynia się do przezwyciężenia insulinooporności u osób z cukrzycą typu 2. Stosując insulinę należy przestrzegać następujących wskazań:
  • W cukrzycy występującej u osób starszych na tle immunologicznym (tzw. cukrzyca typu LADA – Latent Autoimmune Diabetes in Adult) leczenie należy rozpoczynać od insuliny.
  • U chorych na cukrzycę typu 2 należy wdrożyć leczenie insuliną na określony czas w sytuacjach nagłych (stany ostre, ciężkie infekcje czy kilkunastotygodniowy okres po zawale mięśnia sercowego).
  • W cukrzycy typu 2 należy brać pod uwagę stopniowe wyczerpywanie się komórek β i konieczność (u około jednej trzeciej chorych po 5 latach) dołączenia insuliny lub całkowitego zastąpienia doustnych leków hipoglikemizujących.
W praktyce klinicznej funkcjonują dwa typy insulinoterapii: insulinoterapia czynnościowa (intensywna), prowadzona przy pomocy wielokrotnych wstrzyknięć insuliny lub przy użyciu pompy osobistej do ciągłej podskórnej infuzji insuliny, oraz insulinoterapia konwencjonalna (najczęściej w formie dwóch wstrzyknięć mieszaniny preparatów o szybkim i przedłużonym działaniu) [2,3,14,15]. Decydując się na wybór sposobu insulinoterapii, należy uwzględnić potrzeby metaboliczne wynikające z cech patofizjologicznych cukrzycy, cele leczenia, styl życia chorego oraz możliwości techniczne [14,15].
Celem leczenia cukrzycy jest wyrównanie gospodarki węglowodanowej. Kryteria wyrównania cukrzycy, według wytycznych PTD z 2006 roku, przedstawiają się następująco: HbA1c od 6,1 do 6,5%, glikemia na czczo 70–90 mg%, po posiłku 70–135 mg%.
 

Stosowanie różnych rodzajów insulin


Dostępne obecnie w Polsce preparaty insulin można ze względu na czas ich działania podzielić na trzy grupy. Pierwszą stanowią insuliny krótko działające, zwane też rozpuszczalnymi (soluble) lub zwykłymi (regular), które są przezroczystymi roztworami i jedynymi preparatami insuliny nadającymi się do podawania drogą dożylną [2,3].
Okazało się, że insuliny konwencjonalne, ze względu na wolniejsze i opóźnione wchłanianie, nie zapobiegają hiperglikemii poposiłkowej [16,17]. Zaczynają działać po około 30 minutach, szczyt działania następuje po 1–3 godzinach, a całkowity czas działania wynosi około 6–8 godzin. Z tego powodu krótko działające insuliny konwencjonalne powinny być podawane około 30 minut przed posiłkiem, ze względu na wolniejszy i późniejszy maksymalny wzrost ich stężenia we krwi. Związane jest to z czasem potrzebnym na dysocjację heksameru cząsteczki insuliny w tkance podskórnej do dimerów i monomerów, przed absorpcją do układu krążenia [18]. Najczęściej niezbędne są dodatkowe przekąski między posiłkami głównymi, w celu ochrony przed objawami przedłużonej hiperinsulinemii.
Tak więc, nawet stosowanie intensywnej insulinoterapii w cukrzycy niesie ze sobą niebezpieczeństwo znacznych dobowych wahań glikemii. Dlatego też szerokie zastosowanie znalazły analogi insulin zarówno krótko, jak i długo działające [16,17,18]. Heksameryzacja insulin ogranicza w znacznym stopniu wchłanianie z tkanki podskórnej. Reszty aminokwasowe odpowiedzialne za dimeryzację cząsteczki insuliny znajdują się w pozycjach B 8, 9, 12, 16, 21, 23–29 i B 12, 16, 23–25 [19]. Natomiast analogi insuliny w postaci monomeru (AspB9, GluB27, AspB10, AspB28) po podaniu podskórnym w znacznie krótszym czasie osiągają maksymalne stężenie we krwi zarówno u chorych na cukrzycę, jak i osób zdrowych [20].
Technika inżynierii genetycznej pozwoliła na syntezę szybko absorbowanego z tkanki podskórnej monomerowego analogu insuliny ludzkiej lispro o zmienionej sekwencji aminokwasów w pozycji 28 i 29 łańcucha B cząsteczki insuliny [21]. Do grupy tej należy analog insuliny – insulina Lys(B28)Pro(B29), która powstała w wyniku zamiany pozycji dwóch aminokwasów w łańcuchu B insuliny oraz insulina aspart (AspB28, wcześniej X14), w której prolina jest zastąpiona przez kwas asparaginowy w 28 pozycji łańcucha B [18,20]. Charakteryzują się one znacznie szybszym początkiem działania (0–15 minut po wstrzyknięciu), maksymalne stężenie uzyskują w ciągu godziny, a czas ich działania wynosi tylko 4 godziny. Zaletą insuliny lispro jest też mniejsza zmienność wchłaniania, rzadsze powodowanie hipoglikemii i lepsza ocena przez pacjentów [4,22].
Przeprowadzone w Polsce u dużej liczby chorych na cukrzycę typu 1 i 2 wieloośrodkowe badanie z zastosowaniem insuliny lispro, miało na celu ocenę bezpieczeństwa i jakości stosowania tego leku. Zbadano więc wpływ czteromiesięcznej terapii insuliną lispro na samopoczucie pacjentów, parametry wyrównania cukrzycy, częstość występowania objawów ubocznych stosowanego leku oraz epizodów hipoglikemii. Ocenę jakości życia przeprowadzono w oparciu o odpowiedzi udzielane przez pacjentów na pytania w „Kwestionariuszu jakości życia” na początku i końcu badania. U ponad połowy pacjentów biorących udział w próbie klinicznej wystąpiły epizody hipoglikemii, u około 30% ze stężeniem cukru we krwi poniżej 2,2 mmol/l. Stanowi to 0,234±1,636 przypadków ciężkiej hipoglikemii na jedną osobę w ciągu 30 dni. Z klinicznego punktu widzenia tylko 8 przypadków uznano rzeczywiście za poważne.
We wcześniejszych badaniach wykazano, że odsetek występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących analog insuliny lispro był mniejszy, niż u leczonych insuliną konwencjonalną [5,23,24]. Przeprowadzone badania potwierdziły, iż terapia analogiem lispro wpływa na zmniejszenie masy ciała pacjentów i ma korzystne działanie na wartości ciśnienia tętniczego krwi [5]. Obserwacje te pozwalają wnioskować pośrednio o zmniejszonej hiperinsulinemii w czasie stosowania insuliny lispro, mimo że dobowe zapotrzebowanie na krótko działający analog nieznacznie wzrosło.
Z przeprowadzonych w 20 ośrodkach w Polsce badań wynika również, że stosowanie insuliny lispro jest bezpieczne i nie naraża chorych na cukrzycę stosujących ten lek na zwiększone ryzyko wystąpienia dolegliwości związanych z działaniem ubocznym analogu czy też zwiększenia liczby epizodów hipoglikemii [5]. Terapia analogiem insuliny lispro spotkała się z dużą akceptacją i zadowoleniem pacjentów. Potwierdza to fakt, że 665 osób z 761 biorących udział w próbie klinicznej (84,7%) wyraziło chęć kontynuacji leczenia. Podobne wyniki uzyskano w czasie poprzedniej próby klinicznej przeprowadzonej w Polsce w znacznie mniejszej grupie pacjentów. Za największą zaletę analogu chorzy na cukrzycę uważali możliwość wykonywania iniekcji insuliny tuż przed posiłkiem, z czego skorzystało 97,0% ankietowanych. Z tego powodu pacjenci mieli większą swobodę w wyborze czasu spożywania posiłków głównych, jak i dodatkowych [22].
W badaniach porównawczych analogu lispro i aspart wykazano różnice polegające na szybszym osiąganiu szczytu działania i krótszym czasie działania insuliny lispro. Z tego powodu każdy z analogów będzie miał nieco inne wskazania do leczenia, zwłaszcza uwzględniając różną dynamikę wchłaniania pokarmów, różny skład posiłków, a przede wszystkim odmienne potrzeby i nawyki pacjentów [25].
Pojawia się coraz więcej wyników badań różnych szybko działających analogów insuliny, np. glulisine [26]. Uwagi wymaga szeroko dyskutowany wśród lekarzy praktyków problem stosowania analogów u kobiet ciężarnych. Ukazały się prace potwierdzające, że można bezpiecznie stosować analogi lispro i aspart u kobiet ciężarnych z cukrzycą [27,28].
Druga grupa to insuliny o pośrednim czasie działania. Należy tu insulina semilente, działająca ok. 12–14 godzin, a także preparaty insulin działających ok. 22–24 godzin, jak insulina izofanowa oraz lente (zawiesiny insuliny cynkowej) [2].
Trzecia grupa to insuliny długo działające – cynkowe. Działają one ponad 24 godziny, zwykle około 28–30 godzin. Zaczynają działać dopiero po 2–4 godzinach od wstrzyknięcia.
Odrębną grupę stanowią gotowe mieszanki insulinowe. Są to mieszanki insuliny krótko działającej oraz insuliny
o pośrednim czasie działania w stałych proporcjach. Dostępne są też mieszanki zawierające insulinę lispro oraz jej protaminową zawiesinę (NPL). Po podaniu podskórnym zaczynają działać po 0–15 minutach, szczyt działania następuje po 40–60 minutach i działanie to trwa około 15 godzin. Podobny profil działania ma mieszanka analogu aspart z zawiesiną protaminową insuliny aspart.
W 2000 roku opublikowano dane kliniczne dotyczące zastosowania glarginy. Istotnym, obok bolusów posiłkowych insuliny, elementem intensywnej insulinoterapii jest konieczność zapewnienia tzw. poziomu podstawowego. W klasycznej insulinoterapii uzyskuje się to poprzez iniekcję w godzinach wieczornych insuliny o działaniu przedłużonym (np. NPH) lub długo działającej. Ważnym elementem postępu w poszukiwaniu insuliny o równomiernym ciągłym 24‑godzinnym działaniu jest wyprodukowanie długo działających analogów insuliny, czyli tzw. insulin bezszczytowych. Pierwszy sposób osiągnięcia tego celu to modyfikacje łańcuchów insuliny poprzez ich wydłużenie. Przykładem takiego rozwiązania jest analog Hoe 901 o nazwie glargina. Dzięki zamianie glicyny na kwas asparaginowy w pozycji 21 łańcucha A i dodaniu dwóch cząsteczek argininy w pozycjach B31 i B32 uzyskano przesunięcie punktu izoelektrycznego z pH 5,4 insuliny natywnej do wartości 6,7. Po iniekcji podskórnej glargina tworzy heksamery trwalsze i bardziej zwarte niż insulina ludzka, dzięki czemu jej wchłanianie jest powolne i równomierne. Insulina glargina została wyprodukowana w komórkach Escherichia coli poprzez modyfikację naturalnej ludzkiej insuliny przy pomocy technologii rekombinowanego DNA [29].
Kolejnym analogiem długo działającym jest detemir, w którym przedłużenie działania uzyskano dzięki przyłączeniu reszty kwasu tłuszczowego i poprawieniu w ten sposób łączenia insuliny z białkami osocza [30].
Wykazano lepszą skuteczność glarginy, pierwszej, przezroczystej (nie „mętnej”) insuliny długo działającej w utrzymaniu stałego poziomu glikemii, zwłaszcza glikemii na czczo, przy zastosowaniu mniejszych dawek w porównaniu z insuliną NPH [31].
Farmakodynamiczne właściwości glarginy zostały rzetelnie sprawdzone u chorych na cukrzycę oraz u zdrowych ochotników. Przeprowadzono kilkanaście badań kontrolowanych, oceniających glarginę w różnych schematach leczenia pod kątem skuteczności obniżania glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2, częstości hipoglikemii i oceny jakości życia pacjentów.
Jedną z głównych barier w uzyskaniu optymalnej kontroli glikemii, opóźniających w czasie zastosowanie insuliny u chorych na cukrzycę typu 2, jest lęk przed hipoglikemią. Incydenty spadku glikemii pogarszają jakość życia pacjenta, a współpraca chorego z zespołem leczącym może ulegać pogorszeniu, gdy chory obawia się nawrotu hipoglikemii [8,9]. Lepore i wsp. u 20 chorych z cukrzycą typu 1 przeprowadzili krzyżową próbę porównania glarginy i insuliny NPH. Pacjenci otrzymywali 0,3 j./kg m.c. podczas 24‑godzinnego badania metodą euglikemicznej klamry metabolicznej – określano wskaźnik infuzji glukozy (mg/kg/min), czyli ilość glukozy podawanej we wlewie dożylnym, potrzebnej do utrzymania stałego stężenia glukozy w surowicy krwi, odzwierciedlający aktywność insuliny [32]. Wskaźnik ten był niższy po zastosowaniu glarginy w porównaniu z NPH czy ultralente (p<0,05), natomiast był podobny przy zastosowaniu pompy indywidualnej z insuliną lispro (continouos subcutaneous insulin infusion – CSII). Ten unikalny bezszczytowy profil działania preparatu zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Jednocześnie udokumentowano, że glargina działa całą dobę i może ściśle naśladować złoty standard jakim jest terapia CSII [29,32]. W innym wieloośrodkowym badaniu u 534 chorych na cukrzycę typu 1 porównano liczbę incydentów hipoglikemii przy zastosowaniu glarginy lub NPH w jednej lub dwóch iniekcjach. Stwierdzono mniejszy odsetek hipoglikemii objawowych przy stosowaniu glarginy w stosunku do insuliny NPH (39,9% vs. 49,2%, p<0,0219) oraz hipoglikemii nocnych (18,2% vs. 27,1%) przy glikemii poniżej 2,0 mmol/l [33]. Oceniano częstość hipoglikemii u 695 pacjentów z cukrzycą typu 2 w zależności od pory zastosowania glarginy (rano czy wieczorem) i insuliny NPH wieczorem. I tak okazało się, że przy stosowaniu glarginy rano uzyskano lepszą kontrolę glikemii oraz mniej hipoglikemii w porównaniu do glarginy podanej na noc czy insuliny NPH, odpowiednio 17% vs. 23% vs. 38% [34].
Hamann i wsp. wykazali, że u osób z cukrzycą typu 1 glargina stosowana w połączeniu z insuliną lispro jest porównywalnie skuteczna i bezpieczna podawana przed śniadaniem, obiadem czy kolacją, przy czym częstość hipoglikemii nocnych była najniższa w grupie stosującej insulinę w godzinach porannych (59,5%) w porównaniu do zastosowania przed obiadem (71,9%) czy snem 77,5% (p<0,005) [35].
W badaniu przeprowadzonym przez Rosenstock i wsp. oprócz większego obniżenia HbA1c i  mniejszej liczby hipoglikemii nocnych, zaobserwowano także mniejszy wzrost masy ciała po zastosowaniu glarginy w porównaniu do osób leczonych insuliną NPH, odpowiednio 0,4 kg vs. 1,4 kg, p<0,0007) [36].
Riddle i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, 24-tygodniowe badanie porównujące skuteczność glarginy (367 osób) oraz insuliny NPH (389 osób) u pacjentów rozpoczynających terapię insuliną z powodu niedostatecznej kontroli glikemii, przy stosowaniu jednego lub dwóch leków doustnych (pochodnych sulfonylomocznika, metforminy lub tiazolidinedionów). Zaobserwowano, że statystycznie istotnie więcej pacjentów leczonych glarginą w skojarzeniu z lekami doustnymi osiągnęło poziom HbA1c poniżej 7% przy jednoczesnym braku nocnych hipoglikemii w porównaniu z insuliną NPH skojarzoną z lekami doustnymi (p<0,05). W grupie leczonej glarginą wykazano statystycznie istotnie mniej nocnych hipoglikemii w porównaniu do grupy leczonej insuliną NPH w skojarzeniu z lekami (p<0,002). Dodanie do terapii lekami hipoglikemizującymi glarginy spowodowało średnią redukcję HbA1c o 1,7%, a prawie 60% chorych uzyskało docelowy poziom HbA1c ≥7% [37].
Nasuwa się pytanie jak powinniśmy włączać glarginę? Jeżeli stosowano insulinę NPH jeden raz na dobę, można włączyć równoważną liczbę jednostek glarginy. Natomiast, gdy insulinę NPH podawano dwa razy na dobę, należy dawkę glarginy zmniejszyć o 6–7 jednostek na dobę. Zwykle średnia dobowa dawka insuliny klasycznej, krótko działającej pozostaje podobna w grupie leczonej insuliną NPH czy glarginą [31]. Przy glikemii na czczo poniżej 3,1 mmol/l lub w przypadku wystąpienia epizodu ciężkiej hipoglikemii redukowano dawkę insuliny o 2–4 jednostki na dobę [37].
Według ogólnych wytycznych, przy zamianie insuliny NPH stosowanej raz na dobę na glarginę, rozpoczyna się od tej samej dawki, a następnie należy dobierać dawkę według schematu. Przy zamianie insuliny NPH, stosowanej dwa razy na dobę, trzeba zredukować całkowitą dawkę dobową o 20–30%, a następnie dobierać dawkę według schematu. Wydaje się, że stosowanie glarginy jest bardziej ekonomiczne, gdyż stosujemy tę samą lub mniejszą dawkę w porównaniu do NPH, natomiast przy zastosowaniu insuliny detemir dawka powinna być zwiększona od 2,35 do 3,8 raza [30,38].
Nie bez znaczenia jest wpływ stosowania długo działającego analogu insuliny – glarginy – na jakość życia pacjentów. Jest to insulina bardzo dobrze oceniana, której wygodne dawkowanie można dostosować do stylu życia chorego. Najważniejszą cechą glarginy jest elastyczny sposób dawkowania raz na dobę, co może poprawić współpracę pacjenta z zespołem leczącym. Insulina ta może być stosowana o dowolnej porze dnia, ale każdego dnia o tej samej. Podobny czas działania glarginy uzyskano podając ją w powszechnie stosowane miejsca wstrzyknięć. Utrzymywanie 24‑godzinnego czasu działania pozwala na podawanie leku niezależnie od pory posiłków [29,35,39,40].
Insulina glargina, ze względu na opóźnione wchłanianie z tkanki podskórnej oraz utrzymujący się bezszczytowy poziom w ciągu 24 godzin, może idealnie zastąpić ciągłą infuzję insuliny, jaką utrzymuje się w wyniku ciągłego podskórnego wlewu przy pomocy pompy insulinowej. Insulinę glarginę stosuje się w jednej dobowej iniekcji, by uzyskać podstawowe poziomy insulinemii, konieczne do prawidłowej kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 1 i 2 oraz u dzieci powyżej 6 roku życia. Osiąga się lepszą kontrolę glikemii w porównaniu z insuliną NPH. Wszystkie badania wykazują niższy odsetek niedocukrzeń. Lek jest dobrze tolerowany i u większości pacjentów kontrola cukrzycy jest znacznie lepsza w porównaniu do insuliny NPH stosowanej raz czy dwa razy dziennie.
W warunkach fizjologicznych cała insulina wydzielana przez wyspy Langerhansa poprzez krążenie wrotne „przechodzi” przez wątrobę, wywierając swój wpływ metaboliczny na ten ważny narząd syntetyzujący czynne substancje. Poszukuje się rozwiązania problemu wyrównania niedoboru podstawowego wydzielania insuliny, czego wyrazem są badania nad tzw. insuliną swoistą dla wątroby (hepatoselektywne preparaty insulinowe), czyli analogiem, który silnie zahamuje wątrobowe wytwarzanie glukozy, bez istotnego wpływu na jej zużycie obwodowe. Uzyskano tę właściwość poprzez połączenie insuliny z resztą tyroksylową, co zapewnia hepatotropizm. Preparat ten (B1‑T4 Ins) podany podskórnie był dobrze tolerowany i szybko absorbowany, a odpowiednie ilości insuliny działającej „obwodowo” dają nadzieję na skuteczność tego preparatu w niektórych stanach insulinooporności. Kolejne prace nad hepatoselektywnymi analogami insuliny, uzyskanymi przez jej wiązanie z różnymi hormonami tarczycy, mogą dać początek badaniom nad nową grupą analogów, umożliwiających bliższe fizjologicznym proporcje łączenia insuliny z tkankami docelowymi w cukrzycy typu 1, a także szansę zmniejszenia hiperinsulinizmu przy insulinooporności w cukrzycy typu 2 [41].
Duże nadzieje wiązane są również z nowymi drogami podawania insuliny. W różnych fazach badań są metody podawania insuliny drogą wziewną (płucną) za pomocą inhalatora uruchamianego przez wdech. Można przyjąć, że 3 mg preparatu wziewnej insuliny odpowiadają 10 jednostkom insuliny stosowanej podskórnie. Uzyskiwany poziom jest podobny jak przy iniekcji szybko działającego analogu, natomiast czas działania przypomina krzywą zaniku klasycznej insuliny ludzkiej. W rocznej obserwacji stwierdzono obniżenie HbA1c o 0,8%.
Dobre efekty uzyskiwano w leczeniu skojarzonym z lekami doustnymi [42]. Obecnie trwa wiele badań klinicznych z insuliną wziewną oceniających skuteczność w obniżaniu hiperglikemii, bezpieczeństwo stosowania oraz wpływ na jakość życia pacjentów. Wykazano szybszy początek działania insuliny wziewnej w porównaniu z insuliną lispro i klasyczną podaną podskórnie, ponadto insulina wziewna działa dłużej niż analog lispro [43]. Wykazano obniżenie parametrów wyrównania cukrzycy u osób z cukrzycą typu 1 leczonych metodą intensywnej i konwencjonalnej insulinoterapii oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 [44].
 

Wdrażanie insulinoterapii


Cukrzyca typu 1 jest klasycznym wskazaniem do wprowadzenia intensywnej insulinoterapii. Intensywna insulinoterapia jest modelem leczenia za pomocą insuliny najbardziej zbliżonym do fizjologicznego wzorca wydzielania komórek β wysp Langerhansa. Podstawowa glikemia jest kontrolowana bazowym stężeniem insuliny. W odpowiedzi na wzrost glikemii związany z posiłkiem, zwiększa się wydzielanie insuliny (obserwuje się wtedy szczyty stężenia insuliny). Metodą najbardziej zbliżoną do wzorca fizjologicznego jest metoda leczenia basal-bolus.
Dobowe dawki insuliny najprościej oblicza się przyjmując zasadę 0,5–0,7 j. insuliny na kg masy ciała. Dla pacjenta o masie ciała 60 kg będzie to 30–50 j. 40–50% insuliny podajemy przed snem jako insulinę podstawową w postaci insuliny długo działającej lub jej analogu, pozostałą część podajemy jako insulinę szybko działającą w iniekcjach przed głównymi posiłkami.
We wdrażaniu insulinoterapii w cukrzycy typu 2 stosuje się wszystkie zalecane metody insulinoterapii. Cukrzyca typu 2 ma złożoną patogenezę. Prócz czynników genetycznych i środowiskowych, ogromną rolę odgrywa insulinooporność. Zaburzenie wydzielania insuliny jest jednak podstawowym czynnikiem rozwoju cukrzycy typu 2 i odpowiada za progresję tej choroby. Z badania UKPDS wynika, że w ciągu 12 lat obserwacji chorych na cukrzycę insulinooporność nie zmieniła się, natomiast funkcja komórek β ulegała systematycznemu pogorszeniu. Sugeruje się, by w leczeniu cukrzycy typu 2 opartym na patofizjologii, coraz wcześniej rozpoczynać insulinoterapię, w sposób umożliwiający jak najlepszą kontrolę glikemii. Lekcja UKPDS: lepsza kontrola cukrzycy to mniej powikłań.
Insulinoterapia w cukrzycy typu 2 może być rozpoczęta jako terapia skojarzona (insulina i leki doustne) lub jako pełna substytucja (insulina w monoterapii). Monoterapię stosuje się w cukrzycy typu LADA lub w przypadku złej tolerancji leków doustnych.
W leczeniu skojarzonym do leku doustnego dodajemy 0,2 j./kg m.c. insuliny NPH rano lub przed snem, zwiększając dawkę o 2–4 j. co 3–4 dni. Gdy osiągnie się dawkę ok. 40 j., można odstawić leki doustne i rozpocząć monoterapię. Dawkę insuliny najczęściej (mieszanki) podajemy w dwóch wstrzyknięciach: dwie trzecie przed śniadaniem i jedna trzecia przed snem.
Insulinoterapia daje, prócz wyrównania metabolicznego cukrzycy, szereg korzystnych efektów: poprawia funkcję układu immunologicznego, hamuje proces zapalny, poprawia funkcje śródbłonka naczyniowego, korzystnie wpływa na krzepnięcie krwi, poprawia parametry lipidowe, obniża stężenie WKT, działa anabolicznie, poprawia czynność mięśnia sercowego.
 

Powikłania insulinoterapii


Insulinoterapia może powodować szereg problemów i powikłań. Najpoważniejszym jest hipoglikemia. Wynika ona z niepełnej symulacji fizjologicznego wydzielania insuliny oraz z niefizjologicznej drogi podania leku. Intensywna insulinoterapia zwiększa trzykrotnie ryzyko hipoglikemii. Ryzyko jest mniejsze przy zastosowaniu analogów insulin oraz pomp indywidualnych. Często do wystąpienia hipoglikemii przyczynia się niewiedza pacjenta. Należy uwzględnić i przeanalizować dietę chorego oraz uświadomić mu, że wysiłek fizyczny może być przyczyną hipoglikemii.
Następnym poważnym problemem jest przyrost masy ciała pacjenta. Przyrost masy ciała wynika z kilku powodów: intensywna insulinoterapia powoduje zwiększenie kaloryczności posiłków, a przyrost masy ciała z kolei generuje insulinooporność i zwiększa zapotrzebowanie na lek. Skutecznym sposobem unikania tego powikłania jest zachowanie proporcji między dawkami insuliny, kalorycznością diety a wysiłkiem fizycznym.
Lipoatrofia i lipohipertrofia są wynikiem błędów edukacyjnych – dokonywania wstrzyknięć insuliny w tych samych miejscach, złego doboru igieł, niestarannego wykonywania iniekcji. Unikanie tych błędów przynosi zwykle ustąpienie powikłania.
Wreszcie może także wystąpić uczulenie na insulinę, co na szczęście nie jest zjawiskiem częstym.
Reasumując, powikłania insulinoterapii wynikają najczęściej z tzw. błędu ludzkiego: lekarza, pielęgniarki lub samego pacjenta. Łatwo je więc można wyeliminować.

Powrót
Do góry
Piśmiennictwo
1. Silink M., Fichna P. Cukrzyca wieku dziecięcego i okresu dojrzewania. Podręcznik leczenia i kontroli cukrzycy insulinozależnej (typ I). Oddział Poznański PTP 1996, 53-55: 200‑203
2. Tatoń j., Czech A. Leczenie insuliną. (w) Diabetologia. Tatoń j., Czech A. (red.) Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2001: 267‑313
3. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. PWN Warszawa 1997: 232‑253
4. Zonenberg A., Szelachowska M., Kinalska I. Zastosowanie analogów w diabetologii. Endokrynol. Pol. 1999, 50, supl. 1: 32‑37
5. Kinalska I., Szelachowska M., Zonenberg A., i wsp. Bezpieczeństwo stosowania Humalogu u pacjentów z cukrzycą typu I i II. Diabetologia Polska, 1997, 4, supl. 2: 25‑32
6. Bode B., Weinstein R., Bell D., i wsp. Comparison of insulin aspart with buffered regular insulin and insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion: a randomized study in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25: 439‑444
7. Koivistoo V.A., Touminen j.A., Ebeling P. Lispro mixture 25 reduces postprandial glucose compared to human insulin 30/70 and NPH in NIDDM patients. Diabetes. 1988, 47 (suppl. 1): A311
8. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: The Diabetes Control and Complication Trial. N. Engl. j. Med. 1993, 329: 977‑986
9. UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonyloureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. UKPDS 33. Lancet, 1998, 352: 837‑853
10. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E i wsp. Intensive insulin therapy prevents the progresiion of diabetic microvascular complications in Japenese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diab Res Clin Pract, 1995, 28: 103‑117
11. Kinalska I., Telejko B. Etiopatogeneza cukrzycy typu 2. Służba Zdrowia, 2001, 3027-3030: 34‑42
12. Pfeifer M.A., Halter j.B., Porte D.Jr. Insulin secretion in diabetes mellitus. Am. j. Med., 1981: 579‑588.
13. Szelachowska M., Zonenberg A., Kinalska I. Wpływ hiperglikemii poposiłkowej na rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy. Diabetologia Polska, 2000, 7, supl. 1: 35‑39
14. Leczenie hiperglikemii w cukrzycy typu 2: uzgodniony algorytm rozpoczęcia i dostosowania leczenia (stanowisko ADA i EASD). Diabetes Care 2006; 29: 1963‑1972
15. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2006. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2006, 7: supl. A: A13
16. Bolli G.B. The pharmacokinetic basis of insulin therapy. Diab. Res. Clin. Pract. 1989, 6: S3‑S16
17. Binder C., Lauritzen T., Faber O., i wsp. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care. 1984, 7: 188‑199
18. Kang S., Brange j., Burch A., i wsp. Subcutaneous insulin absorption explained by insulin’s physicochemical properties: evidence from absorption studies of soluble human insulin and insulin analoques in humans. Diabetes Care 1991: 14: 942‑948
19. Ciszak E., Beals j.M., Frank B.H., i wsp. Role of c-terminal b-chain residues in insulin assembly: the structure of hexameric LysB28 ProB29 human insulin. Structure 1995, 3: 615‑622
20. Kang S., Brange j., Burch A., i wsp. Absorption kinetics and action profiles of subcutaneously administered insulin analogues (AspB9 GluB27, AspB10, AspB28) in healthy subjects. Diabetes Care. 1991,14: 1057‑1065
21. Brems D.N., Alter L.A., Beckage M.J. i wsp. Altering the association properties of insulin by amino acid replacement. Protein. Eng. 1992: 5527-5533
22. Szelachowska M., Zonenberg A., Jakubczyk D., i wsp. Ocena jakości życia chorych na cukrzycę typu I i II w czasie leczenia Humalogiem. Diabetologia Polska, 1997, 4, supl. 2: 43‑48
23. Torlone E., Pampenelli S., Lalli C., i wsp. Effects of the short-acting insulin analog [Lys(B28), (Pro(B29)] on postprandial blood glucose control in IDDM. Diabetes Care. 1996, 19: 945‑952
24. Anderson j.H., Brunelle R., Vignati L. Insulin Lispro compared to regular insulin oin a crossover study involving 1,037 patients with type 1 diabetes. Diabetes. 1995, 44 (Supl. 1): 228A
25. Hedman C.A., Lindstrom T., Arnqvist H.J. Direct comparison of insulin lispro and aspart shows small differences in plasma insulin profiles after subcutaneous injection in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2001, 24: 1120‑1121
26. Garg S.K., Ellis S.L., Ulrich H. Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2005, 6: 643-51
27. Lapolla A., Dalfra M.G., Fedele D. Insulin therapy in pregnancy complicated by diabetes: are insulin analogs a new tool? Diabetes Metab Res Rev. 2005, 21: 241‑52
28. Wyatt j.W., Frias j.L., Hoyme H.E., i wsp. Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy. Diabet Med. 2005, 22: 803‑7
29. McKeage K., Goa K.L.. Insulin Glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2001, 61: 1599‑1624
30. Vague P., Selam j.L., Skeie S., i wsp. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care. 2003, 26: 590‑6
31. Rosenstock j., Park G., Zimmerman j. U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. U. S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Diabetes Care. 2000, 23: 1137‑42
32. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C., i wsp. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous Injection of Long-Acting Human Insulin Analog Glargine, NPH Insulin and Ultralente Human Insulin and Continuous Subcutaneous Infusion of Insulin Lispro. Diabetes, 2000, 49: 2142‑2148
33. Ratner R.E., Hirsch I.B., Neifing j.L., i wsp. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U. S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2000, 23: 639‑43
34. Fritsche A., Schweitzer M.A., Haring H.U. 4001 Study Group. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003, 138: 952‑959
35. Hamann A., Matthaei S., Rosak C. HOE901/4007 Study Group. A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner, or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2003, 26: 1738‑1744
36. Rosenstock j., Schwartz S.L., Clark C.M. Jr. i wsp. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care. 2001, 24: 631‑636
37. Riddle M.C., Rosenstock j., Gerich j. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003, 26: 3080‑3086
38. Hermansen K., Madsbad S., Perrild H., i wsp. Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy. Diabetes Care. 2001, 24: 296‑301
39. Bolli G.B., Owens D.R. Insulin glargine. Lancet. 2000, 356: 443‑445
40. Witthaus E., Stewart j., Bradley C. Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with Type 1 diabetes. Diabet Med. 2001, 18: 619‑625
41. Shojaee-Moradie F., Powrie j.K., Sundermann E., i wsp. Novel hepatoselective insulin analog: studies with a covalently linked thyroxyl-insulin complex in humans. Diabetes Care. 2000, 23: 1124‑1129
42. Gerich j.E. Novel insulins: expanding options in diabetes management. Am. j. Med. 2002, 113: 308‑316
43. Rave K.M., Nosek L., de la Pena A., i wsp. Dose response of inhaled dry-powder insulin and dose equivalence to subcutaneous insulin lispro. Diabetes Care. 2005; 28: 2400‑5
44. Odegard P.S., Capoccia K.L. Inhaled insulin: Exubera. Ann Pharmacother. 2005, 39: 843‑53
45. Juhl C.B., Hollingdal M., Sturis j., i wsp. Bedtime administration of NN2211, a long-acting GLP-1 derivative, substantially reduces fasting and postprandial glycemia in type 2 diabetes. Diabetes. 2002; 51: 424‑9

Powrót
Do góryDrukuj
Słowa kluczowe:

insulinoterapia insulina
diabeTECH
DiabetologiaOnline.pl
Nota prawnaPolityka prywatnościRedakcja serwisuKontakt z redakcjąMapa serwisuZgłoś uwagi