Zastosowanie glimepirydu w leczeniu cukrzycy typu 2
Wiele obserwacji klinicznych glimepirydu, stosowanego w leczeniu cukrzycy typu 2, wskazuje, że substancja ta obniża skutecznie stężenie HbA1c i zmniejsza wskaźnik masy ciała, przy niewielkim ryzyku hipoglikemii i stosunkowo niskim odsetku działań niepożądanych. Glimepiryd może być więc stosowany jako lek pierwszego rzutu u chorych na cukrzycę typu 2.
Cukrzyca jest chorobą heterogenną, której etiopatogeneza nie została do końca wyjaśniona. Przyczyną cukrzycy typu 1 jest autoimmunologiczna destrukcja komórek β wysp trzustkowych produkujących insulinę.
W cukrzycy typu 2 podstawowe zaburzenia wynikają z interakcji czynników genetycznych i środowiskowych. Do czynników środowiskowych należą: zmniejszona aktywność fizyczna, otyłość i podeszły wiek. Ten typ cukrzycy często współistnieje z innymi zaburzeniami metabolicznymi, określanymi jako zespół metaboliczny. W jego skład wchodzą: otyłość centralna, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i przyspieszona miażdżyca.
Homeostaza glukozy zależy od równowagi między jej produkcją a zużywaniem przez tkanki obwodowe ustroju. Na zużycie glukozy wpływają: wydzielanie (sekrecja) insuliny, wątrobowa produkcja glukozy i wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę. W patogenezie cukrzycy typu 2 zaburzone są co najmniej dwa podstawowe mechanizmy, a mianowicie wydzielanie insuliny i wrażliwość tkanek na insulinę. Mechanizm działania glimepirydu dotyczy właśnie tych dwóch zjawisk patogenetycznych.
Negatywne skutki cukrzycy, niezależnie od jej patogenezy, są przede wszystkim wynikiem hiperglikemii i dotyczą układu naczyniowego. Zmiany w mikrokrążeniu powodują takie powikłania, jak nefro- i neuropatia, czy retinopatia cukrzycowa. Ten zespół zaburzeń określany jest mianem mikroangiopatii cukrzycowej. Zmiany w naczyniach dużego i średniego kalibru polegają na przyspieszonym rozwoju miażdżycy, czyli makroangiopatii cukrzycowej. Choroba niedokrwienna serca jest przyczyną skrócenia tzw. „oczekiwanego okresu życia” u 80% chorych na cukrzycę. Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca jest u tych chorych 2 do 5 razy większe niż w populacji ogólnej. Udary mózgu występują 4 razy częściej, a choroba niedokrwienna kończyn dolnych aż 20-krotnie częściej.
Rozwój powikłań naczyniowych w znacznej mierze zależy nie tylko od stopnia wyrównania cukrzycy, ale także od skuteczności leczenia nadciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych. Przy ustalaniu terapii dla chorych z cukrzycą typu 2 zawsze trzeba uwzględnić te zaburzenia.
Obecnie na całym świecie liczba chorych na cukrzycę rośnie w alarmującym tempie, zwłaszcza dotyczy to pacjentów z cukrzycą typu 2 i najczęściej towarzyszącą otyłością.
Cukrzyca typu 2 rozwija się podstępnie. U połowy pacjentów w momencie rozpoznania cukrzycy występują już zaawansowane powikłania naczyniowe i podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Bardzo trudnym i złożonym zadaniem jest zapewnienie tak dużej grupie chorych odpowiedniej opieki diabetologicznej i ogólnozdrowotnej.
W leczeniu cukrzycy konieczne jest wdrożenie właściwego postępowania niefarmakologicznego, zmierzającego do poprawy wrażliwości tkanek na insulinę. Niezwykle istotne jest zmniejszenie masy ciała chorych [1] poprzez leczenie dietą i stosowanie odpowiednio dobranego wysiłku fizycznego.
W leczeniu farmakologicznym cukrzycy typu 2 stosuje się przede wszystkim wiele grup leków doustnych, o różnym mechanizmie działania. Wśród nich ciągle najważniejsze miejsce zajmują pochodne sulfonylomocznika.
Hipoglikemizujące działanie sulfonylomoczników odkryli lekarze francuscy już w połowie XX wieku, dzięki obserwacjom hipoglikemii u pacjentów leczonych sulfonamidami z powodu zakażeń. Na podstawie długoletniego doświadczenia i postępu wiedzy na temat sufonylomoczników, zrezygnowano z preparatów starszych. Obecnie w leczeniu stosuje sie preparaty drugiej, a nawet trzeciej generacji, do której zaliczany jest glimepiryd. Podstawowy mechanizm działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomocznika wiąże się z ich zdolnością stymulacji wydzielania insuliny przez komórki β trzustki przez zlokalizowane na tych komórkach białka receptorowe [2, 3].
Odkrycie tych receptorów i mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika pozwoliło na rozszerzenie wskazań do leczenia tymi lekami, ale stało się także przyczyną pewnych kontrowersji. Okazało się bowiem, że receptory dla pochodnych sulfonylomocznika w komórkach b wysp trzustki znajdują się w sąsiedztwie ATP-zależnych kanałów potasowych. Połączenie leku z receptorem wydłuża okres zamknięcia kanału potasowego, przez co dochodzi do polaryzacji błony komórkowej, otwarcia kanału wapniowego i napływu jonów wapnia do komórki. Następstwem tego zjawiska jest uwolnienie insuliny z komórek β. Właściwe działanie pochodnych sulfonylomocznika jest więc możliwe dzięki strukturze kanału potasowego. Działanie sulfonylomoczników jest podobne do tego, jakie wywiera glukoza na sekrecję insuliny, jednak związki te zamykają kanał potasowy całkowicie i na dłużej [4]. Sprawę komplikuje fakt, że podobne kanały potasowe znajdują się w mięśniu sercowym (gdzie zresztą zostały wykryte) oraz w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych [3, 4]. Zamknięcie kanałów potasowych w mięśniu sercowym prowadzi do zaburzenia tzw. zjawiska hartowania mięśnia sercowego przez niedokrwienie (preconditioning). Kanały potasowe zbudowane są z ośmiu części. Część zewnętrzną tworzą cztery jednostki regulatorowe (SUR), odpowiedzialne m.in. za łączenie się z różnymi pochodnymi sulfonylomocznika, natomiast część wewnętrzną – cztery inne podjednostki (Kir6x), tworzące światło kanału. W wielu badaniach udowodniono, że nie wszystkie pochodne sulfonylomocznika mają jednakowe powinowactwo do receptora. Istnieje poza tym specyficzność narządowa kanałów potasowych. Obecnie wiadomo, że za zjawisko hartowania mięśnia sercowego odpowiedzialne są kanały potasowe, znajdujące się na mitochondriach. Jednak w badaniach in vitro można ocenić jedynie kanały zlokalizowane na błonie komórkowej. Zatem w ocenie wpływu pochodnych sulfonylomocznika na serce istotne znaczenie kliniczne mogą mieć jedynie bezpośrednie badania u ludzi, bowiem rezultaty badań eksperymentalnych mogą być mylące [15].
Różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice pochodnych sulfonylomocznika stały się podstawą podziału tych leków na generacje. Za jedynego przedstawiciela trzeciej generacji uważa się glimepiryd [5], którego główne działanie polega na uwalnianiu insuliny z komórek β wysp trzustki w trybie na żądanie. Korzystną cechą jest to, że lek nie stymuluje nadmiernie receptorów insulinowych, przez co nie prowokuje nadmiernego wydzielania insuliny. W wielu badaniach zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych, udowodniono, że glimepiryd nie wpływa niekorzystnie na układ krążenia i dlatego jest najodpowiedniejszym lekiem przeciwcukrzycowym dla chorych na cukrzycę obciążonych ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego.
Glimepiryd łączy się z podjednostką receptora trzustkowego 2–3 razy szybciej niż inne pochodne sulfonylomocznika i 8–10 razy szybciej ulega redysocjacji. Brak stymulacji hiperinsulinemii oraz zmniejszenie insulinooporności dzięki stosowaniu glimepirydu powodują wystąpienie tzw. efektu oszczędzania insuliny, co oznacza, że przy najniższym wydzielaniu i poziomie insuliny, lek ten najsilniej obniża glikemię (najniższy koszt insulinowy).
Glimepiryd zapewnia fizjologiczną sekrecję insuliny, zależną od wartości glikemii. W praktyce oznacza to niskie zagrożenie hipoglikemią, nawet przy długotrwałej terapii [6].
Efekt oszczędzania insuliny wywiera korzystny wpływ na masę ciała. Osiągnięcie dobrej kontroli glikemii przy niższej insulinemii, powoduje mniejsze działanie anaboliczne insuliny i zmniejsza łaknienie, co warunkuje utrzymanie odpowiedniej masy ciała w czasie leczenia. Kuracja glimepirydem obniża poziom HbA1c przy jednoczesnym zmniejszeniu masy ciała, szczególnie u osób z wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI).
Glimepiryd działa także na inne narządy niż trzustka. Jest jednym z nielicznych sulfonylomoczników, poprawiających wrażliwość tkanek na insulinę. Mechanizm tego działania polega na korzystnym wpływie glimepirydu na mediatory insulinooporności: TNF-α (obniża jego stężenie) i adiponektynę (podwyższa jej stężenie).
Adiponektyna to białko, wytwarzane wyłącznie przez adipocyty. W otyłości i cukrzycy typu 2 stwierdza się jednak paradoksalne obniżenie jej poziomu. Stężenie adiponektyny pozostaje w korelacji z aktywnością receptora insuliny i z insulinowrażliwością. Glimepiryd podwyższa stężenie adiponektyny, obniża natomiast czynników TNF-α (czynnik martwicy guza) i NF-κB (czynnik jądrowy κB), przez co istotnie poprawia insulinowrażliwość.
Spośród licznych pochodnych sulfonylomocznika, glimepiryd wywiera najsilniejsze działanie antyagregacyjne, wpływając korzystnie na zahamowanie rozwoju procesu miażdżycowego i powikłań naczyniowych o charakterze makroangiopatii.
Glimepiryd wywiera więc tzw. działania plejotropowe. Zwiększa także liczbę cząsteczek transportujących glukozę (GLUT4) w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, co pobudza syntezę glikogenu i hamuje proces wątrobowej glukoneogenezy (produkcji glukozy w wątrobie). Działa więc na dwóch drogach: obniżając poziom glukozy we krwi oraz pobudzając wydzielanie insuliny w mechanizmie na żądanie i zwiększając jej obwodowe zużycie poprzez poprawę insulinowrażliwości oraz utylizacji glukozy w tkankach obwodowych.
Dzięki doświadczeniom klinicznym ustalono, że wskazaniem do leczenia pochodnymi sulfonylomocznika jest:
1. Cukrzyca typu 2a) świeżo rozpoznana, przy braku poprawy po leczeniu niefarmakologicznym,
b) świeżo rozpoznana – po insulinoterapii – przy małym zapotrzebowaniu na insulinę,
c) niezadowalająco wyrównana za pomocą leków doustnych o innym mechanizmie działania,
d) w przypadku leczenia skojarzonego;
2. Cukrzyca monogenowa – typu MODY.
Przeciwwskazania do leczenia pochodnymi sulfonylomocznika:
- cukrzyca typu 1
- ciąża
- niewydolność nerek
- nadwrażliwość na sulfonylomoczniki.
Leczenie glimepirydem rozpoczyna się od podania leku w dawce 1 mg na dobę. W zależności od stanu metabolicznego dawkę można zwiększyć co 1–2 tygodnie do 3–4 mg na dobę. Glimepiryd ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie we krwi uzyskuje się po 2–3 godzinach. Na podkreślenie zasługuje fakt, że w czasie leczenia zostaje zachowana fizjologiczna odpowiedź na wysiłek fizyczny, bez zwiększenia ryzyka hipoglikemii.
Porównywanie poszczególnych pochodnych sulfonylomocznika jest trudne. W podjęciu decyzji, jaki lek wybrać, pomagają jednak nowe badania kliniczne, które wskazują, że oprócz skuteczności kontroli glikemii, należy brać pod uwagę wpływ na insulinooporność i na funkcję kanałów potasowych w mięśniu sercowym oraz dodatkowe pozatrzustkowe mechanizmy działania i spójność dowodów eksperymentalnych z obserwacjami klinicznymi.
Glimepiryd spełnia wszystkie wymienione kryteria. Wiele nowych informacji dostarczają badania obserwacyjne i retrospektywne, które wzbogacają wiedzę o skuteczności i bezpieczeństwie leczenia w normalnych warunkach życia chorego. W Polsce, podobnie jak w innych krajach, przeprowadzono wśród chorych na cukrzycę wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne, w warunkach codziennej praktyki lekarskiej. Do badania zakwalifikowano 2 587 chorych. Po 12 tygodniach leczenia glimepirydem potwierdzono bardzo dobrą tolerancję tego leku, jego skuteczność i znakomity profil bezpieczeństwa w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Uzyskano obniżenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku oraz obniżenie HbA1c. Wykazano jednocześnie istotne obniżenie masy ciała leczonych chorych. Odsetek stwierdzonych hipoglikemii był niewielki i dotyczył tylko łagodnych objawów. Wyniki tego badania są zgodne z danymi uzyskanymi w innych krajach i wskazują, że jest to lek, który można stosować u chorych na cukrzycę typu 2 jako lek pierwszego rzutu, także u pacjentów z nadwagą [7].
Piśmiennictwo
1. Lachin J.M., Cristophi C.A., Edelstein S.L. et al. Factors Associated with Diabetes Onset During Metformin Therapy in the DPP. Diabetes. 2007;56:1153‑1159
2. Kasperska‑Czyżykowa T., Karnafel W., Drzewoski J. i wsp. Kliniczna ocena glimepirydu w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badania wieloośrodkowego. Pol. Arch. Med. Wewn. 2000;104(2):489‑496
3. Kasperska‑ Czyżykowa T. Doustne leczenie cukrzycy. Pochodne sulfonylomocznika. Diabetologia pod red. J. Sieradzkiego. 2006;1:426‑442
4. Jasik M. Glimepiryd w aspekcie codziennej praktyki lekarskiej. Przegląd Lek. 2003;6:409‑412
5. Muller G. The Molecular Mechanizm of the Insulin‑mimetic/sensitizing Activity of the Antidiabetic Sulfonylurea Drug Amaryl. Mol. Med. 2000;6:907‑933 6. Przybylski J., Filipiak K. Wszystko o kanałach potasowych ATP‑zależnych. Postępy Diabetologii. 2001 7. Kinalska I., Wójcicki J. Wieloośrodkowa, retrospektywna ocena skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa preparatu Amaryl (glimepiryd). Diabetologia Praktyczna. 2005;6:21‑28
